... "zdravlje čovjeka određeno je zdravljem njegovih krvnih žila."

Endotel je jednoslojni sloj specijaliziranih stanica mezenhimalnog podrijetla koje oblažu krvne žile, limfne žile i šupljine srca.

Endotelne stanice koje oblažu krvne žile imaju nevjerojatnu sposobnost promijeniti njegov broj i mjesto u skladu s lokalnim zahtjevima. Gotovo sva tkiva trebaju opskrbu krvlju, a to pak ovisi o endotelnim stanicama. Ove stanice stvaraju sustav za održavanje života sposoban za fleksibilnu prilagodbu s grananjem u svim dijelovima tijela. Bez te sposobnosti endotelnih stanica da prošire i poprave mrežu krvnih žila, rast tkiva i procesi cijeljenja ne bi bili mogući.

Endotelne stanice oblažu cijeli krvožilni sustav – od srca do najmanjih kapilara – i kontroliraju prijelaz tvari iz tkiva u krv i natrag. Štoviše, istraživanja embrija pokazala su da se same arterije i vene razvijaju iz jednostavnih malih žila izgrađenih isključivo od endotelnih stanica i bazalne membrane: vezivno tkivo i glatki mišići tamo gdje je potrebno dodaju se kasnije pod utjecajem signala iz endotelnih stanica.

U obliku poznatom ljudskoj svijesti Endotel je organ težak 1,5-1,8 kg (usporediv s težinom, na primjer, jetre) ili kontinuirani monosloj endotelnih stanica dug 7 km, ili zauzima područje nogometnog igrališta ili šest teniskih terena. Bez ovih prostornih analogija bilo bi teško zamisliti da tanka polupropusna membrana koja odvaja krvotok od dubinskih struktura krvnih žila kontinuirano proizvodi golemu količinu najvažnijih biološki aktivnih tvari, te tako predstavlja golemi parakrini organ raspoređen po cijeloj površini. cijeli teritorij ljudskog tijela.

Histologija . Endotel morfološki nalikuje jednoslojnom ravnom epitelu, au mirnom stanju izgleda kao sloj koji se sastoji od pojedinačnih stanica. Po svom obliku endotelne stanice izgledaju kao vrlo tanke pločice nepravilnog oblika i različite duljine. Uz izdužene, vretenaste stanice, često se mogu vidjeti stanice sa zaobljenim krajevima. U središnjem dijelu endotelne stanice nalazi se jezgra ovalnog oblika. Tipično, većina stanica ima jednu jezgru. Osim toga, postoje stanice koje nemaju jezgru. Raspada se u protoplazmi, baš kao što se događa u eritrocitima. Ove bezjezgrene stanice nedvojbeno predstavljaju umiruće stanice koje su završile svoj životni ciklus. U protoplazmi endotelnih stanica mogu se vidjeti sve tipične inkluzije (Golgijev aparat, hondriosomi, mala lipoidna zrnca, ponekad pigmentna zrnca itd.). U trenutku kontrakcije vrlo često se u protoplazmi stanica pojavljuju najfinije fibrile koje se formiraju u egzoplazmatskom sloju i vrlo podsjećaju na miofibrile glatkih mišićnih stanica. Povezanost endotelnih stanica jedna s drugom i stvaranje sloja od njih poslužilo je kao osnova za usporedbu vaskularnog endotela s pravim epitelom, što je, međutim, netočno. Epiteloidni raspored endotelnih stanica očuvan je samo u normalnim uvjetima; kod raznih nadražaja stanice naglo mijenjaju karakter i poprimaju izgled stanica koje se gotovo u potpunosti ne razlikuju od fibroblasta. U svom epiteloidnom stanju, tijela endotelnih stanica su sincicijski povezana kratkim procesima, koji su često vidljivi u bazalnom dijelu stanica. Na slobodnoj površini vjerojatno imaju tanki sloj egzoplazme koji tvori pokrovne ploče. Mnoga istraživanja pokazuju da se između endotelnih stanica izlučuje posebna cementna tvar koja spaja stanice. Posljednjih godina dobiveni su zanimljivi podaci koji nam omogućuju pretpostaviti da laka propusnost endotelne stijenke malih krvnih žila ovisi upravo o svojstvima ove tvari. Takve su indikacije vrlo vrijedne, ali im je potrebna dodatna potvrda. Proučavajući sudbinu i transformacije ekscitiranog endotela, možemo doći do zaključka da su u različitim žilama endotelne stanice na različitim stupnjevima diferencijacije. Dakle, endotel sinusnih kapilara hematopoetskih organa izravno je povezan s retikularnim tkivom koje ga okružuje i po svojim sposobnostima za daljnje transformacije ne razlikuje se značajno od stanica ovih potonjih - drugim riječima, opisani endotel je malo diferenciran i ima neke potencije. Endotel velikih krvnih žila sastoji se, po svoj prilici, od visoko specijaliziranih stanica koje su izgubile sposobnost bilo kakvih transformacija, pa se stoga može usporediti s fibrocitima vezivnog tkiva.

Endotel nije pasivna barijera između krvi i tkiva, već aktivni organ čija je disfunkcija bitna komponenta patogeneze gotovo svih kardiovaskularnih bolesti, uključujući aterosklerozu, hipertenziju, koronarnu bolest srca, kronično zatajenje srca, a također je uključen i kod upalnih reakcija i autoimunih procesa, dijabetesa, tromboze, sepse, rasta malignih tumora i dr.

Glavne funkcije vaskularnog endotela:
oslobađanje vazoaktivnih tvari: dušikov oksid (NO), endotelin, angiotenzin I-AI (i moguće angiotenzin II-AII, prostaciklin, tromboksan
zapreka koagulacije (zgrušavanja krvi) i sudjelovanje u fibrinolizi- tromborezistentna površina endotela (isti naboj na površini endotela i trombocita sprječava "lijepljenje" - adheziju - trombocita za stijenku krvnog suda; stvaranje prostaciklina, NO (prirodnih dezagreganata) i stvaranje t-PA (tkivni aktivator plazminogena) također sprječava koagulaciju; ekspresiju na površini endotelnih stanica trombomodulin - protein sposoban vezati trombin i heparinu slične glikozaminoglikane
imunološke funkcije- prezentacija antigena imunokompetentnim stanicama; lučenje interleukina-I (stimulator T-limfocita)
enzimska aktivnost- ekspresija na površini endotelnih stanica angiotenzin-konvertirajućeg enzima - ACE (pretvorba AI u AII)
sudjelovanje u regulaciji rasta glatkih mišićnih stanica kroz izlučivanje endotelnog faktora rasta i heparinu sličnih inhibitora rasta
zaštita glatkih mišićnih stanica od vazokonstriktorskih učinaka

Endokrina aktivnost endotela ovisi o njegovom funkcionalnom stanju, koje je uvelike određeno dolaznim informacijama koje percipira. Endotel sadrži brojne receptore za različite biološki aktivne tvari; također percipira tlak i volumen krvi koja se kreće - takozvani smični stres, koji potiče sintezu antikoagulansa i vazodilatatora. Stoga, što su veći tlak i brzina kretanja krvi (arterije), to se rjeđe stvaraju krvni ugrušci.

Potiče sekretornu aktivnost endotela:
promjena brzine protoka krvi, poput povišenog krvnog tlaka
oslobađanje neurohormona- kateholamini, vazopresin, acetilkolin, bradikinin, adenozin, histamin itd.
čimbenici koji se oslobađaju iz trombocita tijekom njihove aktivacije– serotonin, ADP, trombin

Osjetljivost endotelnih stanica na brzinu protoka krvi, izražena u oslobađanju čimbenika koji opušta glatke mišiće krvnih žila, što dovodi do povećanja lumena arterija, utvrđena je u svim proučavanim glavnim arterijama sisavaca, uključujući i čovjeka. Čimbenik relaksacije koji izlučuje endotel kao odgovor na mehanički podražaj vrlo je labilna tvar koja se u svojim svojstvima bitno ne razlikuje od medijatora dilatacijskih reakcija ovisnih o endotelu uzrokovanih farmakološkim tvarima. Potonji stav potvrđuje "kemijsku" prirodu prijenosa signala od endotelnih stanica do vaskularnih glatkih mišićnih formacija tijekom reakcije dilatacije arterija kao odgovor na povećanje protoka krvi. Dakle, arterije kontinuirano reguliraju svoj lumen prema brzini protoka krvi kroz njih, čime se osigurava stabilizacija tlaka u arterijama u fiziološkom rasponu promjena vrijednosti protoka krvi. Ovaj fenomen je od velike važnosti u uvjetima razvoja radne hiperemije organa i tkiva, kada postoji značajan porast protoka krvi; s povećanjem viskoznosti krvi, uzrokujući povećanje otpora protoku krvi u vaskularnoj mreži. U tim situacijama mehanizam endotelne vazodilatacije može kompenzirati pretjerano povećanje otpora protoku krvi, što dovodi do smanjenja opskrbe tkiva krvlju, povećanja opterećenja srca i smanjenja minutnog volumena. Pretpostavlja se da oštećenje mehanosenzitivnosti vaskularnih endotelnih stanica može biti jedan od etioloških (patogenetskih) čimbenika u razvoju obliterirajućeg endarteritisa i hipertenzije.

Endotelna disfunkcija, koji se javlja kada je izložen štetnim agensima (mehanički, infektivni, metabolički, imunološki kompleks, itd.), oštro mijenja smjer svoje endokrine aktivnosti u suprotnom: formiraju se vazokonstriktori i koagulansi.

Biološki aktivne tvari koje proizvodi endotel, djeluju uglavnom parakrino (na susjedne stanice) i autokrino-parakrino (na endotel), ali je vaskularna stijenka dinamična struktura. Njegov endotel se stalno obnavlja, zastarjeli fragmenti, zajedno s biološki aktivnim tvarima, ulaze u krv, šire se po tijelu i mogu utjecati na sustavni protok krvi. O aktivnosti endotela može se suditi prema sadržaju njegovih biološki aktivnih tvari u krvi.

Tvari koje sintetiziraju endotelne stanice mogu se podijeliti u sljedeće skupine:
čimbenici koji reguliraju tonus glatkih mišića krvnih žila:
- stezači- endotelin, angiotenzin II, tromboksan A2
- dilatatori- dušikov oksid, prostaciklin, endotelni depolarizirajući faktor
čimbenici hemostaze:
- antitrombogeni- dušikov oksid, tkivni aktivator plazminogena, prostaciklin
- protrombogeni- trombocitni faktor rasta, inhibitor aktivatora plazminogena, von Willebrandov faktor, angiotenzin IV, endotelin-1
čimbenici koji utječu na rast i proliferaciju stanica:
- stimulansi- endotelin-1, angiotenzin II
- inhibitori- prostaciklin
čimbenici koji utječu na upalu- faktor nekroze tumora, superoksidni radikali

Normalno, kao odgovor na stimulaciju, endotel reagira povećanjem sinteze tvari koje uzrokuju opuštanje glatkih mišićnih stanica vaskularne stijenke, prvenstveno dušikovog oksida.

!!! glavni vazodilatator koji sprječava toničnu kontrakciju krvnih žila neuronskog, endokrinog ili lokalnog podrijetla je NE

Mehanizam djelovanja NO . NO je glavni stimulator stvaranja cGMP. Povećanjem količine cGMP-a smanjuje se sadržaj kalcija u trombocitima i glatkim mišićima. Ioni kalcija obvezni su sudionici u svim fazama hemostaze i kontrakcije mišića. cGMP, aktivirajući cGMP-ovisnu proteinazu, stvara uvjete za otvaranje brojnih kalijevih i kalcijevih kanala. Posebno važnu ulogu imaju proteini – K-Ca kanali. Otvaranje ovih kanala za kalij dovodi do opuštanja glatkih mišića zbog oslobađanja kalija i kalcija iz mišića tijekom repolarizacije (slabljenja biostruje djelovanja). Aktivacija K-Ca kanala, čija je gustoća na membranama vrlo visoka, glavni je mehanizam djelovanja dušikovog oksida. Stoga je konačni učinak NO antiagregacijski, antikoagulacijski i vazodilatacijski. NO također sprječava rast i migraciju glatkih mišića krvnih žila, inhibira proizvodnju adhezivnih molekula i sprječava razvoj spazma u krvnim žilama. Dušikov oksid djeluje kao neurotransmiter, prevoditelj živčanih impulsa, uključen je u mehanizme pamćenja i ima baktericidni učinak. Glavni stimulator aktivnosti dušikovog oksida je smično naprezanje. Stvaranje NO također se povećava pod utjecajem acetilkolina, kinina, serotonina, kateholamina i dr. Kod intaktnog endotela mnogi vazodilatatori (histamin, bradikinin, acetilkolin i dr.) imaju vazodilatacijski učinak preko dušikovog oksida. NO osobito snažno širi moždane žile. Ako je funkcija endotela oštećena, acetilkolin uzrokuje ili oslabljen ili izopačen odgovor. Stoga je vaskularni odgovor na acetilkolin pokazatelj stanja vaskularnog endotela i koristi se kao test njegovog funkcionalnog stanja. Dušikov oksid se lako oksidira, pretvarajući se u peroksinitrat - ONOO-. Ovaj vrlo aktivni oksidativni radikal, koji potiče oksidaciju lipida niske gustoće, ima citotoksično i imunogeno djelovanje, oštećuje DNA, uzrokuje mutacije, inhibira funkcije enzima i može uništiti stanične membrane. Peroksinitrat nastaje tijekom stresa, poremećaja metabolizma lipida i teških ozljeda. Visoke doze ONOO- pojačavaju štetne učinke produkata oksidacije slobodnih radikala. Smanjenje razine dušikovog oksida događa se pod utjecajem glukokortikoida, koji potiskuju aktivnost sintaze dušikovog oksida. Angiotenzin II je glavni antagonist NO, koji potiče pretvorbu dušikovog oksida u peroksinitrat. Posljedično, stanje endotela uspostavlja odnos između dušikovog oksida (antitrombocita, antikoagulansa, vazodilatatora) i peroksinitrata, što povećava razinu oksidativnog stresa, što dovodi do teških posljedica.

Trenutno se endotelna disfunkcija shvaća kao- neravnoteža između medijatora koji inače osiguravaju optimalan tijek svih procesa ovisnih o endotelu.

Funkcionalno restrukturiranje endotela pod utjecajem patoloških čimbenika prolazi kroz nekoliko faza:
prva faza – povećana sintetička aktivnost endotelnih stanica
druga faza je kršenje uravnoteženog izlučivanja čimbenika koji reguliraju vaskularni tonus, sustav hemostaze i procese međustanične interakcije; u ovoj fazi dolazi do poremećaja funkcije prirodne barijere endotela i povećava se njegova propusnost za različite komponente plazme.
treća faza je iscrpljivanje endotela, praćeno smrću stanica i sporim procesima regeneracije endotela.

Sve dok je endotel netaknut i nije oštećen, sintetizira uglavnom antikoagulacijske faktore, koji su također vazodilatatori. Ove biološki aktivne tvari sprječavaju rast glatke muskulature - zidovi posuda se ne zadebljaju, a promjer se ne mijenja. Osim toga, endotel adsorbira brojne antikoagulantne tvari iz krvne plazme. Kombinacija antikoagulansa i vazodilatatora na endotelu u fiziološkim uvjetima temelj je za adekvatan protok krvi, posebice u mikrocirkulacijskim žilama.

Oštećenje vaskularnog endotela a izloženost subendotelnih slojeva pokreće reakcije agregacije i koagulacije koje sprječavaju gubitak krvi i izaziva vaskularni spazam, koji može biti vrlo jak i ne uklanja se denervacijom žile. Zaustavlja se stvaranje antitrombocitnih sredstava. Tijekom kratkotrajne izloženosti štetnim tvarima, endotel nastavlja obavljati zaštitnu funkciju, sprječavajući gubitak krvi. Ali s produljenim oštećenjem endotela, prema mnogim istraživačima, endotel počinje igrati ključnu ulogu u patogenezi niza sistemskih patologija (ateroskleroza, hipertenzija, moždani udari, srčani udari, plućna hipertenzija, zatajenje srca, dilatacijska kardiomiopatija, pretilost , hiperlipidemija, dijabetes melitus, hiperhomocisteinemija itd.). To se objašnjava sudjelovanjem endotela u aktivaciji renin-angiotenzinskog i simpatičkog sustava, prebacivanjem endotelne aktivnosti na sintezu oksidansa, vazokonstriktora, agregata i trombogenih čimbenika, kao i smanjenjem biološke deaktivacije endotela. djelatne tvari zbog oštećenja endotela nekih vaskularnih područja (osobito u plućima) . Tome pridonose takvi promjenjivi čimbenici rizika za kardiovaskularne bolesti kao što su pušenje, hipokinezija, opterećenje solju, razne intoksikacije, poremećaji metabolizma ugljikohidrata, lipida, proteina, infekcija itd.

Liječnici se u pravilu susreću s pacijentima kod kojih su posljedice endotelne disfunkcije već postale simptomi kardiovaskularnih bolesti. Racionalna terapija treba biti usmjerena na uklanjanje ovih simptoma (kliničke manifestacije endotelne disfunkcije mogu uključivati ​​vazospazam i trombozu). Liječenje endotelne disfunkcije usmjereno je na ponovno uspostavljanje odgovora vaskularnog dilatatora.

Lijekovi koji mogu utjecati na funkciju endotela mogu se podijeliti u četiri glavne kategorije:
zamjena prirodnih projektivnih endotelnih supstanci- stabilni PGI2 analozi, nitrovazodilatatori, r-tPA
inhibitori ili antagonisti endotelnih konstriktorskih faktora- inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE), antagonisti angiotenzin II receptora, inhibitori TxA2 sintetaze i antagonisti TxP2 receptora
citoprotektivne tvari: hvatači slobodnih radikala superoksid dismutaza i probukol, lazaroidni inhibitor stvaranja slobodnih radikala
lijekovi za snižavanje lipida

Nedavno instalirano važnu ulogu magnezija u razvoju endotelne disfunkcije. Pokazalo se da primjena pripravaka magnezija može značajno poboljšati (gotovo 3,5 puta više od placeba) dilataciju brahijalne arterije ovisnu o endotelu nakon 6 mjeseci. Istodobno je također otkrivena izravna linearna korelacija - ovisnost između stupnja vazodilatacije ovisne o endotelu i koncentracije intracelularnog magnezija. Jedan mogući mehanizam koji objašnjava korisne učinke magnezija na endotelnu funkciju mogao bi biti njegov antiaterogeni potencijal.

Catad_tema Arterijska hipertenzija - članci

Endotelna disfunkcija kao novi koncept prevencije i liječenja kardiovaskularnih bolesti

Kraj 20. stoljeća obilježen je ne samo intenzivnim razvojem temeljnih koncepata patogeneze arterijske hipertenzije (AH), već i kritičkom revizijom mnogih ideja o uzrocima, mehanizmima razvoja i liječenju ove bolesti.

Trenutačno se hipertenzija smatra složenim kompleksom neurohumoralnih, hemodinamskih i metaboličkih čimbenika, čiji se odnos tijekom vremena transformira, što određuje ne samo mogućnost prijelaza s jedne varijante tijeka hipertenzije na drugu kod istog bolesnika, već također i namjerno pojednostavljenje ideja o monoterapijskom pristupu, pa čak i primjena najmanje dva lijeka sa specifičnim mehanizmom djelovanja.

Pageova tzv. “mozaička” teorija, koja je odraz ustaljenog tradicionalnog konceptualnog pristupa proučavanju hipertenzije, koji je hipertenziju temeljio na posebnim poremećajima mehanizama regulacije krvnog tlaka, može djelomično biti argument protiv upotrebe jednog antihipertenziva. za liječenje hipertenzije. Pritom se rijetko uzima u obzir tako važna činjenica da se u svojoj stabilnoj fazi hipertenzija javlja uz normalnu ili čak smanjenu aktivnost većine sustava za regulaciju krvnog tlaka.

Trenutno se ozbiljna pozornost u pogledima na hipertenziju počela posvećivati ​​metaboličkim čimbenicima, čiji se broj, međutim, povećava s akumulacijom znanja i mogućnostima laboratorijske dijagnostike (glukoza, lipoproteini, C-reaktivni protein, tkivni aktivator plazminogena, inzulin). , homocistein i drugi).

Mogućnosti 24-satnog praćenja krvnog tlaka, čiji je vrhunac uveden u kliničku praksu 80-ih godina prošlog stoljeća, pokazale su značajan patološki doprinos narušene 24-satne varijabilnosti krvnog tlaka i značajki cirkadijalnog ritma krvnog tlaka, posebice izraženog porasta prije zore. , visoki dnevni gradijenti krvnog tlaka i odsutnost noćnog sniženja krvnog tlaka, što je u velikoj mjeri povezano s fluktuacijama vaskularnog tonusa.

No, do početka novoga stoljeća jasno se iskristalizirao smjer koji je u velikoj mjeri uključivao akumulirano iskustvo temeljnih razvoja s jedne strane, a usmjerio pozornost kliničara na novi objekt - endotel - kao ciljni organ hipertenzije. , prvi koji dolaze u dodir s biološki aktivnim tvarima i najranije se oštećuju kod hipertenzije.

S druge strane, endotel provodi mnoge veze u patogenezi hipertenzije, izravno sudjelujući u porastu krvnog tlaka.

Uloga endotela u kardiovaskularnoj patologiji

U obliku koji je poznat ljudskoj svijesti, endotel je organ težak 1,5-1,8 kg (usporediv s težinom, na primjer, jetre) ili kontinuirani monosloj endotelnih stanica dug 7 km, ili zauzima površinu od nogometno igralište, odnosno šest teniskih terena. Bez ovih prostornih analogija bilo bi teško zamisliti da tanka polupropusna membrana koja odvaja krvotok od dubinskih struktura krvnih žila kontinuirano proizvodi golemu količinu najvažnijih biološki aktivnih tvari, te tako predstavlja golemi parakrini organ raspoređen po cijeloj površini. cijeli teritorij ljudskog tijela.

Barijerna uloga vaskularnog endotela kao aktivnog organa određuje njegovu glavnu ulogu u ljudskom tijelu: održavanje homeostaze reguliranjem ravnotežnog stanja suprotnih procesa - a) vaskularni tonus (vazodilatacija/vazokonstrikcija); b) anatomska građa krvnih žila (sinteza/inhibicija faktora proliferacije); c) hemostaza (sinteza i inhibicija faktora fibrinolize i agregacije trombocita); d) lokalna upala (proizvodnja pro- i protuupalnih čimbenika).

Treba napomenuti da je svaka od četiri funkcije endotela, koja određuje trombogenost vaskularne stijenke, upalne promjene, vazoreaktivnost i stabilnost aterosklerotskog plaka, izravno ili neizravno povezana s razvojem i napredovanjem ateroskleroze, hipertenzije i njezine komplikacije. Doista, nedavne studije su pokazale da se pukotine plaka koje dovode do infarkta miokarda ne pojavljuju uvijek u području maksimalne stenoze koronarne arterije; naprotiv, često se javljaju u područjima malih suženja - manje od 50% prema angiografiji .

Stoga je proučavanje uloge endotela u patogenezi kardiovaskularnih bolesti (KVB) dovelo do spoznaje da endotel regulira ne samo periferni protok krvi, već i druge važne funkcije. Stoga je koncept endotela kao mete za prevenciju i liječenje patoloških procesa koji dovode do KVB ili dovode do njega postao objedinjujući koncept.

Razumijevanje višestruke uloge endotela na kvalitativno novoj razini opet dovodi do prilično poznate, ali dobro zaboravljene formule "zdravlje osobe određeno je zdravljem njegovih krvnih žila".

Naime, krajem 20. stoljeća, točnije 1998. godine, nakon što su F. Murad, Robert Furshgot i Luis Ignarro primili Nobelovu nagradu za medicinu, formirana je teorijska osnova za novi smjer fundamentalnih i kliničkih istraživanja. u području hipertenzije i drugih KVB - razvoj sudjelovanja endotela u patogenezi hipertenzije i drugih KVB, kao i načina učinkovite korekcije njegove disfunkcije.

Vjeruje se da intervencije lijekovima ili nelijekovima u ranim stadijima (prije bolesti ili ranim stadijima bolesti) mogu odgoditi njezin početak ili spriječiti napredovanje i komplikacije. Vodeći koncept preventivne kardiologije temelji se na procjeni i korekciji tzv. čimbenika kardiovaskularnog rizika. Objedinjujuće načelo za sve takve čimbenike je da prije ili kasnije, izravno ili neizravno, svi oni uzrokuju oštećenje vaskularne stijenke, a prije svega, njenog endotelnog sloja.

Stoga se može pretpostaviti da su ujedno i čimbenici rizika za endotelnu disfunkciju (ED) kao najraniju fazu oštećenja krvožilnog zida, posebice ateroskleroze i hipertenzije.

DE je, prije svega, neravnoteža između proizvodnje vazodilatacijskih, angioprotektivnih, antiproliferativnih čimbenika s jedne strane (NO, prostaciklin, tkivni aktivator plazminogena, C-tip natriuretski peptid, endotelni hiperpolarizacijski faktor) i vazokonstrikcijskih, protrombotičkih, proliferativnih čimbenika, s jedne strane. s druge strane (endotelin, superoksid anion, tromboksan A2, inhibitor tkivnog aktivatora plazminogena). Istodobno je nejasan mehanizam njihove konačne provedbe.

Jedno je očito - čimbenici kardiovaskularnog rizika prije ili kasnije poremete osjetljivu ravnotežu između najvažnijih funkcija endotela, što u konačnici rezultira progresijom ateroskleroze i kardiovaskularnim incidentima. Stoga je temelj jednog od novih kliničkih pravaca bila teza o potrebi korekcije endotelne disfunkcije (odnosno normalizacije endotelne funkcije) kao pokazatelja primjerenosti antihipertenzivne terapije. Evolucija ciljeva antihipertenzivne terapije bila je usmjerena ne samo na potrebu normalizacije razine krvnog tlaka, već i na normalizaciju endotelne funkcije. To zapravo znači da se snižavanje krvnog tlaka bez korekcije endotelne disfunkcije (ED) ne može smatrati uspješno riješenim kliničkim problemom.

Ovaj zaključak je temeljan i stoga što su glavni čimbenici rizika za aterosklerozu, kao što su hiperkolesterolemija, hipertenzija, dijabetes melitus, pušenje, hiperhomocisteinemija, praćeni poremećenom endotelno ovisnom vazodilatacijom - kako u koronarnom tako iu perifernom krvotoku. Iako doprinos svakog od ovih čimbenika razvoju ateroskleroze nije u potpunosti određen, to još ne mijenja prevladavajuće ideje.

U obilju biološki aktivnih tvari koje proizvodi endotel najvažniji je dušikov oksid - NO. Otkriće ključne uloge NO u kardiovaskularnoj homeostazi nagrađeno je Nobelovom nagradom 1998. godine. Danas je to najistraživanija molekula uključena u patogenezu hipertenzije i KVB općenito. Dovoljno je reći da je poremećen odnos između angiotenzina II i NO sasvim sposoban odrediti razvoj hipertenzije.

Endotel koji normalno funkcionira karakterizira kontinuirana bazalna proizvodnja NO preko endotelne NO sintetaze (eNOS) iz L-arginina. To je neophodno za održavanje normalnog bazalnog vaskularnog tonusa. Istodobno, NO ima angioprotektivna svojstva, potiskujući proliferaciju vaskularnih glatkih mišića i monocita, čime sprječava patološko restrukturiranje vaskularne stijenke (remodeliranje) i progresiju ateroskleroze.

NO ima antioksidativno djelovanje, inhibira agregaciju i adheziju trombocita, endotelno-leukocitne interakcije i migraciju monocita. Dakle, NO je univerzalni ključni angioprotektivni čimbenik.

Kod kronične KVB u pravilu dolazi do smanjenja sinteze NO. Mnogo je razloga za to. Ukratko, očito je da je smanjenje sinteze NO obično povezano s oštećenom ekspresijom ili transkripcijom eNOS-a, uključujući metaboličko podrijetlo, smanjenjem raspoloživosti rezervi L-arginina za endotelni NOS, ubrzanim metabolizmom NO (s povećanim stvaranje slobodnih radikala) ili njihova kombinacija.

Uz svu raznovrsnost učinaka NO, Dzau i Gibbons uspjeli su shematski formulirati glavne kliničke posljedice kroničnog nedostatka NO u vaskularnom endotelu, pokazujući tako, koristeći model koronarne bolesti srca, stvarne posljedice DE i skrećući pozornost na iznimnu važnost njezinog ispravljanja u što ranijoj fazi.

Iz sheme 1 proizlazi važan zaključak: NO ima ključnu angioprotektivnu ulogu čak iu ranim stadijima ateroskleroze.

shema 1. MEHANIZMI ENDOTELNE DISFUNKCIJE
ZA KARDIOVASKULARNE BOLESTI

Tako je dokazano da NO smanjuje adheziju leukocita na endotel, inhibira transendotelnu migraciju monocita, održava normalnu propusnost endotela za lipoproteine ​​i monocite, te inhibira oksidaciju LDL u subendotelu. NO može inhibirati proliferaciju i migraciju vaskularnih glatkih mišićnih stanica, kao i njihovu sintezu kolagena. Primjena inhibitora NOS nakon vaskularne balon angioplastike ili u stanjima hiperkolesterolemije dovela je do hiperplazije intime, i obrnuto, primjena L-arginina ili donora NO smanjila je ozbiljnost inducirane hiperplazije.

NO ima antitrombotička svojstva, inhibirajući adheziju trombocita, njihovu aktivaciju i agregaciju, aktivirajući tkivni aktivator plazminogena. Pojavljuju se dokazi da je NO važan čimbenik koji modulira trombotski odgovor na pucanje plaka.

I naravno, NO je moćan vazodilatator koji modulira vaskularni tonus, dovodeći do vazorelaksacije neizravno kroz povećanje razine cGMP-a, održavajući bazalni vaskularni tonus i provodeći vazodilataciju kao odgovor na različite podražaje - krvni smični stres, acetilkolin, serotonin.

Oslabljena vazodilatacija ovisna o NO i paradoksalna vazokonstrikcija epikardijalnih žila ima posebno kliničko značenje za razvoj ishemije miokarda u uvjetima mentalnog i fizičkog stresa, ili hladnog stresa. A s obzirom na to da perfuziju miokarda reguliraju otporne koronarne arterije, čiji tonus ovisi o vazodilatatorskoj sposobnosti koronarnog endotela, čak i u odsutnosti aterosklerotskih plakova, nedostatak NO u koronarnom endotelu može dovesti do ishemije miokarda.

Procjena funkcije endotela

Smanjenje sinteze NO je glavni faktor u razvoju DE. Stoga se čini da ništa nije jednostavnije od mjerenja NO kao markera endotelne funkcije. Međutim, nestabilnost i kratak životni vijek molekule oštro ograničavaju primjenu ovog pristupa. Studija stabilnih metabolita NO u plazmi ili urinu (nitrati i nitriti) ne može se rutinski koristiti u klinici zbog iznimno visokih zahtjeva za pripremu bolesnika za studiju.

Osim toga, samo proučavanje metabolita dušikovog oksida vjerojatno neće pružiti vrijedne informacije o stanju sustava koji proizvode nitrate. Stoga, ako je nemoguće istovremeno proučavati aktivnost NO sintetaza, uz pažljivo kontrolirani proces pripreme bolesnika, najrealniji način za procjenu stanja endotela in vivo jest proučavanje o endotelu ovisne vazodilatacije brahijalne arterije koristeći infuzijom acetilkolina ili serotonina ili vensko-okluzivnom pletizmografijom, ali i najnovijim tehnikama - testovima s reaktivnom hiperemijom i ultrazvukom visoke rezolucije.

Uz ove metode, nekoliko se tvari smatra potencijalnim markerima DE, čija proizvodnja može odražavati funkciju endotela: tkivni aktivator plazminogena i njegov inhibitor, trombomodulin, von Willebrandtov faktor.

Terapeutske strategije

Procjena DE kao poremećaja vazodilatacije ovisne o endotelu zbog smanjene sinteze NO, pak, zahtijeva reviziju terapijskih strategija usmjerenih na endotel kako bi se spriječilo ili smanjilo oštećenje vaskularne stijenke.

Već je pokazano da poboljšanje endotelne funkcije prethodi regresiji strukturnih aterosklerotskih promjena. Utjecaj na loše navike - prestanak pušenja - dovodi do poboljšane funkcije endotela. Masna hrana pridonosi pogoršanju endotelne funkcije kod naizgled zdravih osoba. Uzimanje antioksidansa (vitamin E, C) pomaže u ispravljanju funkcije endotela i sprječava zadebljanje intime karotidne arterije. Tjelesna aktivnost poboljšava stanje endotela čak i kod zatajenja srca.

Poboljšanje kontrole glikemije u bolesnika sa šećernom bolešću već je samo po sebi čimbenik u korekciji DE, a normalizacija lipidnog profila u bolesnika s hiperkolesterolemijom dovela je do normalizacije funkcije endotela, što je značajno smanjilo incidenciju akutnih kardiovaskularnih incidenata.

Istodobno, takav „specifičan“ učinak usmjeren na poboljšanje sinteze NO u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću ili hiperkolesterolemijom, poput nadomjesne terapije L-argininom, supstratom NOS sintetaze, dovodi i do korekcije DE. Slični podaci dobiveni su primjenom najvažnijeg kofaktora NO sintetaze - tetrahidrobiopterina - u bolesnika s hiperkolesterolemijom.

Kako bi se smanjila razgradnja NO, korištenje vitamina C kao antioksidansa također je poboljšalo funkciju endotela kod pacijenata s hiperkolesterolemijom, šećernom bolešću, pušenjem, arterijskom hipertenzijom i koronarnom arterijskom bolešću. Ovi podaci ukazuju na realnu mogućnost utjecaja na sustav sinteze NO, bez obzira na razloge koji su uzrokovali njegov nedostatak.

Trenutno se gotovo sve skupine lijekova ispituju na njihovu aktivnost u odnosu na sustav sinteze NO. Indirektan učinak na DE u koronarnoj bolesti srca već je pokazan za ACE inhibitore, koji poboljšavaju funkciju endotela neizravno posrednim povećanjem sinteze i smanjenjem razgradnje NO.

Pozitivni rezultati na endotel također su dobiveni u kliničkim ispitivanjima antagonista kalcija, međutim, mehanizam tog učinka nije jasan.

Novim smjerom u razvoju farmaceutike, po svemu sudeći, treba smatrati stvaranje posebne klase učinkovitih lijekova koji izravno reguliraju sintezu endotelnog NO i time izravno poboljšavaju endotelnu funkciju.

Zaključno želim ponovno naglasiti da poremećaji vaskularnog tonusa i kardiovaskularnog remodeliranja dovode do oštećenja ciljnih organa i komplikacija hipertenzije. Postaje očito da biološki aktivne tvari koje reguliraju vaskularni tonus istodobno moduliraju niz važnih staničnih procesa, kao što su proliferacija i rast glatkih mišića krvnih žila, rast mezanginalnih struktura i stanje izvanstaničnog matriksa, određujući time brzinu napredovanja hipertenzija i njene komplikacije. Endotelna disfunkcija, kao najranija faza vaskularnog oštećenja, povezana je prvenstveno s nedostatkom sinteze NO – najvažnijeg čimbenika-regulatora vaskularnog tonusa, ali još važnijeg čimbenika o kojem ovise strukturne promjene vaskularne stijenke.

Stoga bi korekcija DE u hipertenziji i aterosklerozi trebala biti rutinski i obvezni dio terapijskih i preventivnih programa, kao i strogi kriterij procjene njihove učinkovitosti.

Književnost

1. Yu.V. Postnov. O podrijetlu primarne hipertenzije: pristup iz perspektive bioenergetike. Kardiologija, 1998, N 12, str. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. Obavezna uloga endotnelijalnih stanica u opuštanju glatkih mišića arterija acetilkolinom. Priroda. 1980: 288: 373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Regulatorne funkcije vaskularnog endotela. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Stimulacija endotelinske mRNA i sekrecije u stanicama glatkih mišića krvnih žila štakora: nova autokrina funkcija. Regulacija stanica. 1990.; 1: 649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Biologija endotela. Clin. Kardiol, 1997.; 10 (dodatak 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Učinci ramiprila na fibrinolitičku ravnotežu plazme u bolesnika s akutnim prednjim infarktom miokarda. Naklada, 1997.; 96: 442-447.
7. Cooke J.P., Tsao P.S. Je li NO endogena antiaterogena molekula? Arterioskler. Thromb. 1994.; 14: 653-655.
8. Davies M.J., Thomas A.S. Pucanje plaka - uzrok akutnog infarkta miokarda, iznenadne ishemijske smrti i crescendo angine. Brit. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Mehanizmi koji dovode do infarkta miokarda: Uvidi iz studija vaskularne biologije. Naklada, 1994: 90: 2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Poremećaj koronarnog plaka. Naklada, 1995.; 92: 657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D et al. Angiografska progresija koronarne arterijske bolesti i razvoj infarkta miokarda. J. Amer. Coll. Cardiol. 1988; 92: 657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Već postojeća koronarna stenoza u bolesnika s prvim infarktom miokarda nije nužno teška. Europ. Heart J 1988, 9: 1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M, Applegate RG et al. Može li koronarna angiografija predvidjeti mjesto naknadnog infarkta miokarda u bolesnika s mils do umjereno teškom koronarnom bolešću? Naklada 1988: 78: 1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Odnos mjesta akutnog infarkta miokarda s najtežom stenozom koronarne arterije na prethodnoj angiografiji. amer. J. Cardiol. 1992.; 69: 729-732.
15. Furchgott RF, Vanhoutte PM. Čimbenici opuštanja i kontrakcije dobiveni iz endotela. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
16. Vane JR. Anggard EE, Batting RM. Regulatorne funkcije vaskularnog endotela. Novi engl. J. Med. 1990.; 323: 27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Vaskularni endotel: vazoaktivni medijatori. Prog. Cardiovase. Dis., 1996.; 39: 229-238.
18. Stroes ES, Koomans NA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Vaskularna funkcija podlaktice pacijenata s hiperkolesterolemijom koji ne uzimaju i uzimaju lijekove za snižavanje lipida. Lancet, 1995.; 346: 467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts GF, Cockroft JR, Ritter JM. Oštećeni endotel - ovisna vazodilatacija otpornih žila podlaktice u hiperkolesterolemiji. Lancet, 1992.; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Uloga dušikovog oksida u vazodilataciji ovisnoj o endotelu pacijenata s hiperkolesterolemijom, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Abnormalna vaskularna relaksacija ovisna o endotelu u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom. Novi engl. J. Med. 1990.; 323: 22-27.
22. Blago CB, Manoukian SV, Klem JL. et al. Odgovor epikardijalne koronarne arterije na acetilkliolin oslabljen je u hipertenzivnih pacijenata. Circ. Istraživanje 1992; 71: 776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM et al. Poremećena vazodilatacija ovisna o endotelu u bolesnika s dijabetesom melitusom ovisnim o inzulinu. Naklada, 1993.; 88: 2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS i sur. Vitamin C poboljšava vazodilataciju ovisnu o enootelu u bolesnika s dijabetesom melitusom neovisnim o inzulinu. J. Clin. Istražite. 1996: 97: 22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Dugotrajno pušenje cigareta oštećuje funkciju vazodilatatora koronarnih arterija neovisnu o endotelu. Naklada, 1995: 92: 1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Pušenje cigareta potencira endotelno odvajanje otpornih žila podlaktice u bolesnika s hiperkolesterolemijom. Uloga oksidiranog LDL-a. Cirkulacija. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A, Ornland T, Gerhard M i sur. Hiperhomocisteinemija je povezana s poremećenom funkcijom vazodilatacije ovisnom o enaothcliurnu u ljudi. Naklada, 1997: 95: 1119-1121.
28. Valence P., Coller J., Moncada S. Infekcije dušikovog oksida izvedenog iz endotela na perifejalni arteriolarni tonus u čovjeka. Lanceta. 1989; 2: 997-999.
29. Mayer V., Werner ER. U potrazi za funkcijom tetrahidrobioptkrina u biosintezi dušikovog oksida. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekcija endotelne disfunkcije u koronarnoj mikrocirkulaciji pacijenata s hiperkolesterolemijom pomoću L-arginina. Lancet, 1991.; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Hiperkolesterolemija povećava proizvodnju eiidotelnog superoksidnog aniona. J. Clin. Investirati. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Fiziološke posljedice povećanog vaskularnog oksidativnog stresa kod hiperkolesterolemije i ateroskleroze: Implikacije za oslabljenu vazomociju. amer. J. Cardiol. 1995, 75: 75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Endotel i faktori rasta u vaskularnom remodeliranju hipertenzije. Hypertension, 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
34. Gibbons GH., Dzau VJ. Koncept vaskularnog remodeliranja u nastajanju. Novi engl. J Med 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Čimbenik opuštanja izveden iz endotela iz plućne arterije i vene posjeduje farmaciološka i kemijska svojstva identična onima radikala dušikovog oksida. Cirkul. Istraživanje. 1987; 61: 866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Oslobađanje dušikovog oksida odgovorno je za biološku aktivnost relaksirajućeg faktora izvedenog iz endotela. Priroda. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL i sur. Paradoksalna vazokonstrikcija inducirana acetilkolinom u aterosklerotskim koronarnim arterijama. Novi engl. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard TE et al. Kritična uloga tkivnog angiotenzin-konvertirajućeg enzima otkrivena ciljanjem gena u miševa. J. Clin. Investirati. 1997: 99: 2375-2385.
39. Lasher TF. Angiotenzin, ACE-inhibitori i endotelna kontrola vazomotornog tonusa. Temeljna istraživanja. Cardiol. 1993; 88(SI): 15-24.
40. Vaughan DE. Endotelna funkcija, fibrinoliza i inhibicija angiotenzin-konvertirajućeg enzima. Clin. Kardiologija. 1997.; 20 (SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotenzin II regulira ekspresiju inhibitora aktivatora plazminogena-1 u kultiviranim endotelnim stanicama. J. Clin. Investirati. 1995; 95:995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR i sur. Stimulacija inhibitora aktivatora plazminogena in vivo infuzijom angiotenzina II. Cirkulacija. 1993; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotenzin II stimulira aktivnost NADH i NADH oksidaze u kultiviranim vaskularnim glatkim mišićnim stanicama. Circ. Res. 1994.; 74: 1141-1148.
44. Griendling KK, Alexander RW. Oksidativni stres i kardiovaskularni poremećaj. Cirkulacija. 1997.; 96: 3264-3265.
45. Hamson DG. Endotelna funkcija i oksidativni stres. Clin. Cardiol. 1997.; 20 (SII): II-11-II-17.
46. ​​​​Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Dušikov oksid: endogeni modulator adhezije leukocita. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD, 1991.; 88: 4651-4655.
47. Lefer AM. Dušikov oksid: Prirodni inhibitor leukocita Circulation, 1997; 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Dušikov oksid modulira ekspresiju monocitnog kemoatraktantnog proteina I u kultiviranim ljudskim endotelnim stanicama. Circ. Res. 1995; 76:980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R, Shyy JY, Cooke JP. Dušikov oksid regulira kemotaktički protein-1 monocita. Cirkulacija. 1997.; 97: 934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Inhibicija oksidacije lipoproteina niske gustoće dušikovim oksidom: potencijalna uloga u aterogenezi. FEBS Lett, 1993.; 334: 170-174.
51. Kubes P, Granger DN. Dušikov oksid modulira mikrovaskularnu propusnost. amer. J. Physiol. 1992.; 262:H611-H615.
52. Austin MA. Trigliceridi u plazmi i koronarna bolest srca. Artcrioscler. Thromb. 1991.; 11:2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC et al. Reverzibilnost dušikovog oksida inhibira migraciju kultiviranih vaskularnih glatkih mišićnih stanica. Circ. Res. 1996: 78: 225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Inhibicija rasta glatkih mišićnih stanica dušikovim oksidom i aktivacija cAMP-ovisne protein kinaze pomoću cGMP-a. amer. J. Physiol. 1994.; 267: C1405-1413.
55. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Spojevi koji stvaraju dušikov oksid inhibiraju ukupnu sintezu proteina i kolagena u kultiviranim vaskularnim glatkim stanicama. Cirkul. Res. 1995; 76: 305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H et al. L-arginin inhibira hiperplaziju intime izazvanu balonskim kateterom. Biochem. Biophys. Res. Komun. 1993; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Kronična inhibicija proizvodnje dušikovog oksida ubrzava stvaranje neointime i oštećuje funkciju endotela u hiperkolesterolemičnih kunića. Arterioskler tromb. 1994.; 14: 753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginin poboljšava vazorelaksaciju ovisnu o endotelu i smanjuje hiperplaziju intime nakon balon angioplastike. Arterioskler. Thromb. 1994: 14: 938-943.
59. De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Dušikov oksid djeluje kao inhibitor adhezije trombocita u uvjetima protoka. Naklada, 1992.; 85: 2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Inhibicija agregacije trombocita ovisna o endotelu. Brit. J. Pharmacol. 1986; 88: 411-415.
61. Stamler JS. Redoks signalizacija: nitrozilacija i srodne ciljne interakcije dušikovog oksida. Ćelija, 1994.; 74: 931-938.
62. Šah PK. Nove spoznaje o patogenezi i prevenciji akutnih koronarnih simptoma. amer. J. Cardiol. 1997: 79: 17-23.
63. Rapoport RM, Drazin MB, Murad F. Relaksacija ovisna o endotelu u aorti štakora može biti posredovana cikličkom fosforacijom proteina ovisnom o GMO Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L et al. Dušikov oksid odgovoran je za dilataciju ljudskih perifernih provodnih arterija in vivo ovisno o protoku. Naklada, 1995: 91: 1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL i sur. Paradoksalna vazokonstrikcija inducirana acetilkolinom u atliosklerotskim koronarnim arterijama. Novi engl. J.Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. Nema funkcionalne uključenosti receptora 5-hidroksitriptainina u dilataciju ovisnu o dušikovom oksidu uzrokovanu serotoninom u vaskularnom sloju ljudske podlaktice. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994.; 24: 454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF et al. Uloga poremećene vazodilatacije ovisne o endotelu u iscnemijskim manifestacijama koronarne arterijske bolesti. Naklada, 1993., 87 (S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Dokaz poremećene koronarne vazodilatacije ovisne o endotelu u bolesnika s anginom pektoris i normalnim koronarnim angiozrncima. Novi engl. J.Mod. 1993; 328:1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Mikrovaskularna distribucija koronarnog vaskularnog otpora u otkucajućoj lijevoj klijetki. amer. J. Physiol. 1986; 251: 11779-11788.
70. Zeiher AM, Krause T, Schachinger V et al. Poremećena vazodilatacija koronarnih otpornih žila ovisna o endotelu povezana je s ishemijom miokarda izazvanom vježbanjem. Cirkulacija. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. Pouzdan marker disfunkcije endotelnih stanica: postoji li? Brit. J. Haematol. 1995; 90: 244-248.
72. Benzuly KH, Padgett RC, Koul S et al. Funkcionalna poboljšanja prethode strukturnoj regresiji ateroskleroze. Naklada, 1994.; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT et al. Rana endotelna disfunkcija predviđa razvoj ottransplantacijske koronarne arterijske bolesti u prvoj godini nakon transplantacije. Naklada 1996.; 93: 457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Pušenje cigareta povezano je s dozom povezanim i potencijalno reverzibilnim oštećenjem dilatacije ovisne o endotelu kod zdravih mladih odraslih osoba. Naklada, 1993.; 88: 2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinić GD. Učinak jednog obroka s visokim udjelom masti na endotelnu hinkciju u zdravih ispitanika. amer. J. Cardiol. 1997.; 79: 350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ et al. Učinak dodatnog unosa vitamina antioksidansa na debljinu intime-medije stijenke karotidne arterije u kontroliranom kliničkom ispitivanju snižavanja kolesterola. Naklada, 1996: 94: 2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN et al. Askorbinska kiselina poništava endotelnu vazomotornu disfunkciju u bolesnika s koronarnom arterijskom disfunkcijom. Naklada 1996.; 93: 1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Tjelesni trening poboljšava funkciju endotela u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. Naklada, 1996.; 93: 210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS et al. Rana ateroskleroza usporava se poboljšanom dugotrajnom kontrolom glukoze u krvi kod pacijenata s IDDM. Šećerna bolest, 1996.; 45: 1253-1258.
80. Istraživači skandinavske studije Simvastatin Sunnval. Randomiseci ispitivanje snižavanja kolesterola u 4444 bolesnika s koronarnom bolesti srca: Skandinavska studija preživljavanja sinivastatina (4S). Lancet, 1994.; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekcija endotelne disfunkcije u koronarnoj mikrocirkulaciji pacijenata s hiperkolesterolemijom pomoću L-arginina. Lancet, 1991.; 338: 1546-1550.
82. Crager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ et al. L-arginin poboljšava vazodilataciju ovisnu o endotelu kod ljudi s hiperkolesterolom. J. Clin. Invest., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Obnavljanje vazodilatacije ovisne o endotelu nakon reperlizijske ozljede tetrahidrobiopterinom. Naklada, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA et al. Vitamin C poboljšava vazodilataciju ovisnu o endotelu u žilama podlaktice ljudi s hiperkolesterolemijom. Naklada, 1997: 95: 2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. Vitamin C poboljšava vazodilataciju ovisnu o endotelu u bolesnika s dijabetesom melitusom neovisnim o inzulinu. J. Clin. Investirati. 1996: 97: 22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Antioksidans vitamin C poboljšava endotelnu disfunkciju kod kroničnih pušača. Naklada, 1996: 94: 6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Vitamin C poboljšava endotelnu citofunkciju epikardijalnih koronarnih arterija kod hipertenzivnih bolesnika. Naklada, 1997: 96: 1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Inhibicija angiotenzin-konvertirajućeg enzima s kvinaprilom poboljšava endotelnu vazomotornu distunkciju u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću, studija TREND. Naklada, 1996: 94: 258-265.
89. Rajagopalan S, Harrison DG. Poništavanje endotelne disfunkcije ACE-inhibitorima. Novi TREND? Naklada, 1996., 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el sur. Antiaterosklerotski učinci nikardipina i nifedipina u kunića hranjenih kolesterolom. Arteriosclerosis 1985:5:250-255.
91. Berk VS, Alexander RW. Biologija vaskularne stijenke u hipertenziji. U: Renner RM, ur. Bubreg. Philadelphia: W. B. Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Angiotenzin II stimulira sintezu proteina izvanstaničnog matriksa putem indukcije iz transformirajućeg faktora rasta B u glomerularnim mezangijskim stanicama štakora. J. Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Je li arterijski tlak jedini čimbenik odgovoran za hipertenzivnu srčanu hipertropiju? amer. J. Cardiol. 1979: 44: 959-963.
94. Frohlich ED. Pregled hemoilinamičkih čimbenika povezanih s hipertrofijom lijeve klijetke. J. Mol. Ćelija. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP et al. Nebivolol vazodilatirao vaskulaturu ljudske podlaktice, dokaz za mekahanizam ovisan o L-arginin/NO. J. Pharmacol. Stručnjak Ther. 1995, rujan; 274 (3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Beta-blokatori treće generacije inhibiraju proizvodnju mRNA oslobađanja endotela I i proliferaciju glatkih koronarnih mišića i endotelnih stanica čovjeka. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, studeni: 36 (5 dodatak): S401-403.

Endotel je sloj spljoštenih stanica mezenhimalnog podrijetla, koji oblaže stijenke krvnih i limfnih žila i kapilara, osiguravajući procese izmjene između krvi i tkiva. To je kontinuirana membrana koja se sastoji od sloja endotelnih stanica povezanih međustaničnim "cementom". Endotel krvnih kapilara nekih organa prekinut je zbog prisutnosti submikroskopskih unutarstaničnih "pora" (u bubrezima, endokrinim žlijezdama, crijevima) ili širokih međustaničnih procjepa (u jetri, slezeni, koštanoj srži).

Planarni preparat unutarnje obloge mišićne arterije: 1 - endotelne stanice; 2 - stanice subendotelnog sloja; 3 - granice između endotelnih stanica (prema Shchelkunovu).

Endotel [od grč. endon - iznutra + (epi)tel] - sloj spljoštenih stanica mezenhimskog porijekla koje oblažu stijenke krvnih i limfnih žila. U embriogenezi, endotel se prvi put pojavljuje kao rezultat posebne diferencijacije mezenhimskih stanica, tvoreći zatvoreni jednoslojni sloj stanica u obliku krvnih otoka, smještenih u stijenci žumanjčane vrećice i koriona u 2-3. tjednu života. intrauterini razvoj. Većina autora smatra da je endotel proizvod posebno diferenciranih mezenhimskih stanica. Neki autori svrstavaju endotel u jedinstvenu, vrlo specifičnu vrstu epitelnog tkiva (angiodermalno). Endotelne stanice su tanke ploče, bliske jedna uz drugu i tvore kontinuirani jednoslojni sloj (slika). Duljina endotelnih stanica je od 5 μm do 175 μm, debljina u perinuklearnim područjima je od 200 Å do 1-2 μm. Vijugave granice stanica dobro su impregnirane srebrnim nitratom. Poligonalni oblik stanica je raznolik i ovisi o veličini žile i stupnju istezanja. Jezgre endotelnih stanica su ovalnog oblika, velikog promjera, smještene duž duljine žile.

Endotelne stanice često sadrže jednu jezgru, ponekad 2-3; postoje simplasti s 10 ili više jezgri. U endotelnim stanicama pronađene su pinocitozne vezikule promjera 500-1000 Å, smještene u blizini vanjske i unutarnje površine. Na površini endotela, okrenutoj prema protoku krvi, nalaze se submikroskopske resice. U citoplazmi endotela detektiran je endoplazmatski retikulum s brojnim RNA granulama na njegovim membranama i malim mitohondrijima. Međustanični prostori širine 100 Å ne sadrže međustanični cement. Uočeno je ljuskavo preklapanje dviju susjednih endotelnih stanica. U endotelu kapilara glomerula bubrega, crijevnih resica i endokrinih žlijezda pronađene su mikropore promjera 300-400 Å. Endotel krvnih kapilara okružen je bazalnom membranom, koja je odsutna u endotelu limfnih kapilara. U endotelu su otkriveni glikogen, vitamin C i alkalna fosfataza. Endotel endokarda i velikih žila je najdiferenciraniji, endotel kapilara je manje diferenciran. Endotelne stanice se dijele mitozom i amitozom. Tijekom reparativne regeneracije dolazi do obnove endotela mitotičkom diobom njegovih stanica na rubu rane i njihovim puzanjem na oštećenu površinu. Endotelna restauracija se također događa iz slabo diferenciranih mezenhimskih elemenata smještenih u subendotelnom sloju. Novo stvaranje kapilara nastaje zbog međusobnog spajanja bubrežastih izdanaka endotela. Endotel koji oblaže sinusne kapilare jetre, koštane srži, slezene i sinusa limfnih čvorova ima izraženu sposobnost nakupljanja stranih koloida iz krvi i limfe. Ovaj endotel pripada elementima retikuloendotelnog sustava (vidi). Kroz endotel se odvija metabolizam između krvi (ili limfe) i tkivne tekućine.

Ranije smo primijetili da na sastav krvi značajno utječe endotel vaskularne stijenke. Poznato je da je promjer prosječne kapilare 6-10 mikrona, duljina oko 750 mikrona. Ukupni poprečni presjek vaskularnog korita je 700 puta veći od promjera aorte. Ukupna površina kapilarne mreže je 1000 m2. Ako uzmemo u obzir da u razmjeni sudjeluju pre- i postkapilarne žile, ta se vrijednost udvostručuje. Ovdje se odvijaju deseci, a najvjerojatnije stotine biokemijskih procesa povezanih s međustaničnim metabolizmom: njegovom organizacijom, regulacijom i provedbom. Prema suvremenim shvaćanjima, endotel je aktivni endokrini organ, najveći u tijelu i difuzno rasprostranjen po svim tkivima. Endotel sintetizira spojeve važne za zgrušavanje krvi i fibrinolizu, adheziju i agregaciju trombocita. Regulira rad srca, krvožilni tonus, krvni tlak, filtracijsku funkciju bubrega i metaboličku aktivnost mozga. Kontrolira difuziju vode, iona i metaboličkih proizvoda. Endotel reagira na mehanički krvni tlak (hidrostatski tlak). Razmatrajući endokrine funkcije endotela, britanski farmakolog i dobitnik Nobelove nagrade John Vane nazvao je endotel “maestrom cirkulacije krvi”.

Endotel sintetizira i luči veliki broj biološki aktivnih spojeva, koji se oslobađaju prema trenutnim potrebama. Funkcije endotela određene su prisutnošću sljedećih čimbenika:

1. kontroliranje kontrakcije i opuštanja mišića vaskularnog zida, što određuje njegov tonus;

2. sudjelovanje u regulaciji tekućeg stanja krvi i poticanje stvaranja tromba;

3. kontroliranje rasta vaskularnih stanica, njihov popravak i zamjena;

4. sudjelovanje u imunološkom odgovoru;

5. Sudjelovanje u sintezi citomedina ili staničnih medijatora koji osiguravaju normalno funkcioniranje vaskularnog zida.

Dušikov oksid. Jedna od najvažnijih molekula koje proizvodi endotel je dušikov oksid, konačna tvar koja obavlja mnoge regulatorne funkcije. Dušikov oksid se sintetizira iz L-arginina konstitutivnim enzimom NO sintazom. Do danas su identificirane tri izoforme NO sintaza, od kojih je svaka proizvod zasebnog gena, kodiranog i identificiranog u različitim tipovima stanica. U endotelnim stanicama i kardiomiocitima postoji tzv NO sintaza 3 (ecNOs ili NOs3)

Dušikov oksid prisutan je u svim vrstama endotela. Čak i u mirovanju, endotelna stanica sintetizira određenu količinu NO, održavajući bazalni vaskularni tonus.

Uz kontrakciju mišićnih elemenata krvnih žila, smanjenje djelomične napetosti kisika u tkivu kao odgovor na povećanje koncentracije acetilkolina, histamina, norepinefrina, bradikinina, ATP-a itd., Sinteza i izlučivanje NO od strane povećava se endotel. Stvaranje dušikovog oksida u endotelu također ovisi o koncentraciji kalmodulina i Ca 2+ iona.

Funkcija NO svodi se na inhibiciju kontraktilnog aparata glatkih mišićnih elemenata. U tom slučaju aktivira se enzim gvanilat ciklaza i nastaje posrednik (glasnik) - ciklički 3 / 5 / -gvanozin monofosfat.

Utvrđeno je da inkubacija endotelnih stanica u prisutnosti jednog od proupalnih citokina, TNFa, dovodi do smanjenja vijabilnosti endotelnih stanica. Ali ako se povećava stvaranje dušikovog oksida, tada ova reakcija štiti endotelne stanice od djelovanja TNFa. Istodobno, inhibitor adenilat ciklaze 2/5/-dideoksiadenozin potpuno potiskuje citoprotektivni učinak donora NO. Stoga, jedan od načina na koji NO može djelovati je preko cGMP-ovisne inhibicije razgradnje cAMP-a.

Što NO radi?

Dušikov monoksid inhibira adheziju i agregaciju trombocita i leukocita, što je povezano sa stvaranjem prostaciklina. Istovremeno, inhibira sintezu tromboksana A 2 (TxA 2). Dušikov oksid inhibira aktivnost angiotenzina II, što uzrokuje povećanje vaskularnog tonusa.

NO regulira lokalni rast endotelnih stanica. Budući da je spoj slobodnih radikala visoke reaktivnosti, NO potiče toksični učinak makrofaga na tumorske stanice, bakterije i gljivice. Dušikov oksid sprječava oksidativno oštećenje stanica, vjerojatno zbog regulacije unutarstaničnih mehanizama sinteze glutationa.

Slabljenje generiranja NO povezano je s pojavom hipertenzije, hiperkolesterolemije, ateroskleroze, kao i spastičnih reakcija koronarnih žila. Osim toga, poremećaj proizvodnje dušikovog oksida dovodi do disfunkcije endotela u vezi sa stvaranjem biološki aktivnih spojeva.

Endotelin. Jedan od najaktivnijih peptida koje luči endotel je vazokonstriktorni faktor endotelin, čiji se učinak očituje u iznimno malim dozama (milijunti dio mg). U tijelu postoje 3 izoforme endotelina koje se međusobno izrazito malo razlikuju po svom kemijskom sastavu, svaka sadrži 21 aminokiselinski ostatak i značajno se razlikuju po mehanizmu djelovanja. Svaki endotelin je proizvod zasebnog gena.

Endotelin 1 – jedini iz ove obitelji koji se stvara ne samo u endotelu, već iu glatkim mišićnim stanicama, kao iu neuronima i astrocitima mozga i leđne moždine, mezangijalnim stanicama bubrega, endometriju, hepatocitima i epitelnim stanicama mliječna žlijezda. Glavni poticaji za stvaranje endotelina 1 su hipoksija, ishemija i akutni stres. Do 75% endotelina 1 izlučuju endotelne stanice prema glatkim mišićnim stanicama vaskularne stijenke. U tom slučaju endotelin se veže za receptore na njihovoj membrani, što u konačnici dovodi do njihove konstrikcije.

Endotelin 2 – Glavna mjesta njegovog formiranja su bubrezi i crijeva. U malim količinama nalazi se u maternici, placenti i miokardu. Njegova svojstva se praktički ne razlikuju od endotelina 1.

Endotelin 3 stalno cirkulira u krvi, ali je njegov izvor stvaranja nepoznat. Nalazi se u visokim koncentracijama u mozgu, gdje se smatra da regulira funkcije kao što su proliferacija i diferencijacija neurona i astrocita. Osim toga, nalazi se u gastrointestinalnom traktu, plućima i bubrezima.

S obzirom na funkcije endotelina, kao i njihovu regulatornu ulogu u međustaničnim interakcijama, mnogi autori smatraju da ove peptidne molekule treba klasificirati kao citokine.

Sintezu endotelina stimuliraju trombin, epinefrin, angiotenzin, interleukin-I (IL-1) i različiti čimbenici rasta. U većini slučajeva endotelin se izlučuje iz endotela prema unutra, u mišićne stanice, gdje se nalaze receptori osjetljivi na njega. Postoje tri vrste endotelinskih receptora: A, B i C. Svi se nalaze na membranama stanica raznih organa i tkiva. Endotelni receptori se klasificiraju kao glikoproteini. Većina sintetiziranog endotelina stupa u interakciju s EtA receptorima, manji dio - s receptorima tipa EtB. Djelovanje endotelina 3 posredovano je preko ETS receptora. Istodobno, oni su u stanju stimulirati sintezu dušikovog oksida. Posljedično, uz pomoć istog faktora, reguliraju se dvije suprotne vaskularne reakcije - kontrakcija i relaksacija, koje se ostvaruju različitim mehanizmima. Međutim, treba napomenuti da se u prirodnim uvjetima, kada se koncentracija endotelina polagano nakuplja, uočava vazokonstriktorni učinak zbog kontrakcije glatkih mišića krvnih žila.

Endotelin je svakako uključen u koronarnu bolest srca, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije, aterosklerotsko oštećenje krvnih žila, plućnu i srčanu hipertenziju, ishemijsko oštećenje mozga, dijabetes i druge patološke procese.

Trombogena i tromborezistentna svojstva endotela. Endotel ima iznimno važnu ulogu u održavanju tekućeg stanja krvi. Oštećenje endotela neizbježno dovodi do adhezije (sljepljivanja) trombocita i leukocita, što rezultira stvaranjem bijelih (koji se sastoje od trombocita i leukocita) ili crvenih (uključujući crvena krvna zrnca) krvnih ugrušaka. U vezi s navedenim, možemo pretpostaviti da je endokrina funkcija endotela svedena, s jedne strane, na održavanje tekućeg stanja krvi, as druge strane na sintezu i oslobađanje čimbenika koji mogu dovesti do zaustavljanja krvarenje.

Čimbenici koji pomažu u zaustavljanju krvarenja uključuju kompleks spojeva koji dovode do prianjanja i agregacije trombocita, stvaranja i očuvanja fibrinskog ugruška. Spojevi koji osiguravaju tekuće stanje krvi su inhibitori agregacije i adhezije trombocita, prirodni antikoagulansi i čimbenici koji dovode do otapanja fibrinskog ugruška. Zadržimo se na karakteristikama navedenih spojeva.

Poznato je da tvari koje induciraju adheziju i agregaciju trombocita, a proizvodi ih endotel, uključuju tromboksan A 2 (TxA 2), von Willebrandov faktor (vWF), faktor aktivacije trombocita (PAF) i adenozin difosfornu kiselinu (ADP).

TxA 2, uglavnom se sintetizira u samim trombocitima, ali ovaj spoj može nastati i iz arahidonske kiseline, koja je dio endotelnih stanica. Djelovanje TxA 2 događa se u slučaju oštećenja endotela, što rezultira ireverzibilnom agregacijom trombocita. Treba napomenuti da TxA 2 ima prilično jak vazokonstriktorni učinak i igra važnu ulogu u pojavi koronarnog spazma.

vWF sintetizira intaktni endotel i potreban je i za adheziju i za agregaciju trombocita. Različite žile mogu sintetizirati ovaj faktor u različitim stupnjevima. Visoka razina vWF transportne RNA nađena je u vaskularnom endotelu pluća, srca i skeletnih mišića, dok je u jetri i bubrezima njezina koncentracija relativno niska.

PAF proizvode mnoge stanice, uključujući endotelne stanice. Ovaj spoj potiče ekspresiju glavnih integrina uključenih u procese adhezije i agregacije trombocita. PAF ima široki spektar djelovanja i ima važnu ulogu u regulaciji fizioloških funkcija organizma, kao iu patogenezi mnogih patoloških stanja.

Jedan od spojeva uključenih u agregaciju trombocita je ADP. Kod oštećenja endotela oslobađa se uglavnom adenozin trifosfat (ATP) koji se pod djelovanjem stanične ATP-aze brzo pretvara u ADP. Potonji pokreće proces agregacije trombocita, koji je u prvim fazama reverzibilan.

Djelovanje spojeva koji potiču adheziju i agregaciju trombocita suprotstavljeno je čimbenicima koji inhibiraju te procese. To prvenstveno uključuje prostaciklin ili prostaglandin I 2 (PgI 2). Sinteza prostaciklina intaktnim endotelom događa se stalno, ali se njegovo oslobađanje opaža samo u slučaju djelovanja stimulirajućih sredstava. PgI 2 inhibira agregaciju trombocita zbog stvaranja cAMP-a. Osim toga, inhibitori adhezije i agregacije trombocita su dušikov oksid (vidi gore) i ekto-ADPaza, koja razgrađuje ADP do adenozina, koji služi kao inhibitor agregacije.

Čimbenici koji potiču zgrušavanje krvi. Ovo bi trebalo uključivati faktor tkiva, koji se pod utjecajem različitih agonista (IL-1, IL-6, TNFa, adrenalin, lipopolisaharid (LPS) gram-negativnih bakterija, hipoksija, gubitak krvi) intenzivno sintetizira u endotelnim stanicama i ulazi u krvotok. Tkivni faktor (FIII) pokreće takozvani vanjski put zgrušavanja. U normalnim uvjetima endotelne stanice ne proizvode tkivni faktor. Međutim, sve stresne situacije, aktivnost mišića, razvoj upalnih i zaraznih bolesti dovode do njegovog stvaranja i poticanja procesa zgrušavanja krvi.

DO čimbenici koji sprječavaju zgrušavanje krvi, odnositi se prirodni antikoagulansi. Treba napomenuti da je površina endotela prekrivena kompleksom glikozaminoglikana koji imaju antikoagulantno djelovanje. To uključuje heparan sulfat, dermatan sulfat, koji se mogu vezati na antitrombin III, kao i povećati aktivnost kofaktora heparina II i time povećati antitrombogeni potencijal.

Endotelne stanice sintetiziraju i izlučuju 2 ekstrinzična inhibitora puta koagulacije (TFPI-1 I TFPI-2), blokirajući stvaranje protrombinaze. TFPI-1 može vezati faktore VIIa i Xa na površini faktora tkiva. TFPI-2, budući da je inhibitor serin proteaza, neutralizira čimbenike zgrušavanja uključene u vanjske i unutarnje puteve stvaranja protrombinaze. Ujedno je i slabiji antikoagulant od TFPI-1.

Sintetiziraju se endotelne stanice antitrombin III (A-III), koji u interakciji s heparinom neutralizira trombin, faktore Xa, IXa, kalikrein itd.

Konačno, prirodni antikoagulansi koje sintetizira endotel uključuju sustav trombomodulin-protein C (PtC),što također uključuje protein S (PtS). Ovaj kompleks prirodnih antikoagulansa neutralizira faktore Va i VIIIa.

Čimbenici koji utječu na fibrinolitičku aktivnost krvi. Endotel sadrži kompleks spojeva koji potiču i sprječavaju otapanje fibrinskog ugruška. Prije svega treba istaknuti tkivni aktivator plazminogena (TPA)– glavni čimbenik koji pretvara plazminogen u plazmin. Osim toga, endotel sintetizira i luči aktivator plazminogena urokinaze. Poznato je da se potonji spoj također sintetizira u bubrezima i izlučuje urinom.

Istodobno, endotel sintetizira i inhibitori tkivnog aktivatora plazminogena (ITPA) tipa I, II i III. Svi se razlikuju po svojoj molekularnoj težini i biološkoj aktivnosti. Najviše proučavan od njih je ITAP tip I. Stalno ga sintetiziraju i izlučuju endotelne stanice. Drugi ITAP igraju manje istaknutu ulogu u regulaciji fibrinolitičke aktivnosti krvi.

Treba napomenuti da u fiziološkim uvjetima učinak aktivatora fibrinolize prevladava nad učinkom inhibitora. Pod stresom, hipoksijom i tjelesnom aktivnošću, uz ubrzanje zgrušavanja krvi, dolazi do aktivacije fibrinolize koja je povezana s otpuštanjem tPA iz endotelnih stanica. U međuvremenu, tPA inhibitori se nalaze u višku u endotelnim stanicama. Njihova koncentracija i aktivnost prevladava nad učinkom tPA, iako je ulazak u krvotok u prirodnim uvjetima znatno ograničen. Kada su rezerve tPA iscrpljene, što se opaža tijekom razvoja upalnih, zaraznih i onkoloških bolesti, kod patologija kardiovaskularnog sustava, u normalnoj, a posebno patološkoj trudnoći, kao i kod genetski uvjetovane insuficijencije, učinak ITAP-a počinje prevladavati, zbog čega se uz ubrzanje zgrušavanja krvi razvija inhibicija fibrinolize.

Čimbenici regulacije rasta i razvoja vaskularne stijenke. Poznato je da endotel sintetizira vaskularni faktor rasta. Istodobno, endotel sadrži spoj koji inhibira angiogenezu.

Jedan od glavnih čimbenika angiogeneze je tzv faktor rasta vaskularnog endotela ili VGEF(od riječi faktor vaskularnog rasta endotelnih stanica), koji ima sposobnost induciranja kemotaksije i mitogeneze EC i monocita i igra važnu ulogu ne samo u neoangiogenezi, već iu vaskulogenezi (rano stvaranje krvnih žila u fetusu). Pod njegovim utjecajem pospješuje se razvoj kolaterala i održava cjelovitost endotelnog sloja.

Faktor rasta fibroblasta (FGF) povezan je ne samo s razvojem i rastom fibroblasta, već je također uključen u kontrolu tonusa glatkih mišićnih elemenata.

Jedan od glavnih inhibitora angiogeneze, koji utječe na adheziju, rast i razvoj endotelnih stanica, je trombospondin. To je glikoprotein staničnog matriksa, koji sintetiziraju različite vrste stanica, uključujući endotelne stanice. Sintezu trombospondina kontrolira onkogen P53.

Čimbenici uključeni u imunitet. Poznato je da endotelne stanice imaju iznimno važnu ulogu u provedbi stanične i humoralne imunosti. Utvrđeno je da su endotelne stanice antigen-prezentirajuće stanice (APC), odnosno da su sposobne preraditi antigen (Ag) u imunogeni oblik i “prezentirati” ga T- i B-limfocitima. Površina endotelnih stanica sadrži HLA I i II klase, što je neophodan uvjet za prezentaciju antigena. Kompleks polipeptida koji pojačavaju ekspresiju receptora na T- i B-limfocitima izoliran je iz vaskularne stijenke, a posebno iz endotela. Istodobno, endotelne stanice sposobne su proizvesti niz citokina koji pridonose razvoju upalnog procesa. Takve veze uključuju IL-1 a i b, TNFa, IL-6, a- i b-kemokini i drugi. Osim toga, endotelne stanice luče faktore rasta koji utječu na hematopoezu. To uključuje čimbenik stimulacije kolonije granulocita (G-CSF, G-CSF), čimbenik stimulacije kolonije makrofaga (M-CSF, M-CSF), čimbenik stimulacije kolonije granulocita-makrofaga (GM-CSF, G-MCSF) i druge . Nedavno je izoliran spoj polipeptidne prirode iz vaskularne stijenke, koji oštro pojačava procese eritropoeze i pridonosi u eksperimentu uklanjanju hemolitičke anemije uzrokovane uvođenjem ugljikovog tetraklorida.

Citomedini. Vaskularni endotel, kao i druge stanice i tkiva, izvor je staničnih medijatora – citomedina. Pod utjecajem ovih spojeva, koji su kompleks polipeptida s molekularnom težinom od 300 do 10 000 D, normalizira se kontraktilna aktivnost glatkih mišićnih elemenata vaskularne stijenke, zbog čega se krvni tlak održava u normalnim granicama. Citomedini iz krvnih žila pospješuju procese regeneracije i popravka tkiva i, moguće, osiguravaju rast krvnih žila kada su oštećene.

Brojnim je studijama utvrđeno da su svi biološki aktivni spojevi sintetizirani u endotelu ili nastali u procesu djelomične proteolize pod određenim uvjetima sposobni ući u krvožilni sloj i tako utjecati na sastav i funkcije krvi.

Naravno, nismo predstavili potpuni popis faktora koje sintetizira i izlučuje endotel. Međutim, ovaj je podatak dovoljan da se zaključi kako je endotel moćna endokrina mreža koja osigurava regulaciju brojnih fizioloških funkcija.

30. listopada 2017. Bez komentara

Stijenka intaktnih arterija sastoji se od tri membrane: intime (tunica intima), medija (tunica media) i adventicije (tunica externa).

1. Intima, t.j. unutarnja ljuska uključuje endotel, tanki subendotelni sloj i unutarnju elastičnu membranu na granici s medijem – srednju ljusku. Endotel je monosloj izduženih stanica orijentiranih duž uzdužne osi žile. Endotelni sloj je krhak, njegov se integritet lako oštećuje raznim fizičkim utjecajima, a do obnove dolazi zbog mitotske diobe endotelnih stanica pod utjecajem određenih podražaja iz okolnog vezivnog tkiva i endotelnih stanica.

2. Medij je predstavljen kružnim snopovima glatkih mišićnih stanica, koje su od vanjskog sloja odvojene elastičnom membranom koja se sastoji od uzdužno usmjerenih debelih elastičnih vlakana i spiralno raspoređenih snopova kolagenih fibrila.

3. Adventicija - vanjska ljuska vaskularne stijenke sastoji se od rastresitog vezivnog tkiva koje sadrži veliki broj fibroblasta i spaja se s okolinom žile. Važna značajka adventipije je prisutnost živčanih završetaka i vasa vasorum - žila koje opskrbljuju arterijsku stijenku. Elastična vlakna stvaraju otpor koji se povećava s povećanjem krvnog tlaka i time sprječava širenje krvnih žila.

Elastični otpor određuje bazalnu komponentu vaskularnog tonusa - to je filogenetski drevni mehanizam autoregulacije vaskularnog tonusa, osiguravajući očuvanje strukturnog integriteta krvnih žila u uvjetima njihovog rastezanja krvnim tlakom. Glatka mišićna vlakna, pod utjecajem neurohumoralnih čimbenika, stvaraju aktivnu napetost u vaskularnom zidu (vazomotorna komponenta vaskularnog tonusa) i, sukladno tome, određenu količinu lumena krvnog suda (volumen protoka krvi) u "interesima" tijela. Odnos između bazalne i vazomotorne komponente vaskularnog tonusa različit je u različitim organima i tkivima.

Najveću važnost za funkcioniranje krvnih žila imaju glatke mišićne i endotelne stanice. Posebnu pozornost u suvremenoj medicini privlači endotel koji je, kako se pokazalo, sposoban sintetizirati vrlo širok spektar biološki aktivnih tvari na granici “krv – stanice tkiva/organa” i tako obavljati funkciju “ carinik” na ovoj granici.

Endotel – endokrini organ kardiovaskularnog sustava

Ukupnost svih endotelnih stanica (specijaliziranih stanica mezenhimskog podrijetla) tvori endotelnu ovojnicu - jednoslojni sloj stanica koji iznutra oblaže cijelo "kardiovaskularno stablo": krvne žile, srčane šupljine i limfne žile. U odrasloj osobi, endotelna obloga ima masu od 1,5-1,8 kg, sastoji se od otprilike jednog trilijuna stanica koje su sposobne sintetizirati biološki aktivne molekule s različitim vrstama djelovanja - autokrinim, parakrinim i endokrinim.

Strukturna organizacija endotelne ovojnice varira u različitim krvnim žilama. Na primjer, postoje slučajni i grupirani tipovi organizacije endotelnog monosloja. Prvi od njih karakterizira relativno slučajan raspored endotelnih stanica, au drugom endotelne stanice približno iste veličine tvore klastere (grupa grozda). Heterogenost endotela povezana je s vrstom žile (arterije, arteriole, kapilare, venule, vene), organa ili tkiva koje opskrbljuju.

Endotelne stanice također su heterogene u svojoj strukturi, koja uglavnom ovisi o citoskeletnim fibrilima: aktivni mikrofilamenti, mikrotubule, intermedijarni filamenti. Ove tri vrste fibrila, prisutne u svim stanicama, tvore različite varijante mikroarhitekture endotelnih ionskih izmjenjivača. Tipične razlike u staničnoj arhitekturi obično su stabilne - one traju čak i kada eksperimentatori izoliraju stanice iz tkiva i uzgajaju ih in vitro.

Međutim, posljednjih godina utvrđeno je da te razlike nisu nepovratne: pod utjecajem određenih signala koji izvana djeluju na stanice ili mutacija gena, arhitektura endotelnih stanica može se radikalno preurediti do te mjere da stanice jedne vrste mogu se transformirati u stanice drugog tipa s potpuno drugačijom citoskeletnom arhitekturom. Proces transformacije fenotipa stanica, uključujući endotelne stanice, trenutno je uključen u pojam označen pojmom "reprogramiranje".

Ovaj proces privlači sve veću pozornost s aspekta suvremenog razumijevanja patogeneze različitih oblika patologije. Heterogenost endotelnih stanica izražena je ne samo u strukturnim značajkama, već iu njihovoj genetskoj i biosintetskoj specifičnosti. Na primjer, endotelne stanice koronarnih, plućnih i cerebralnih žila, usprkos njihovoj histološkoj sličnosti, vrlo se značajno razlikuju u tipovima izraženih receptora i nizu sintetiziranih biološki aktivnih molekula: enzima, regulatornih proteina, glasničkih proteina. Takva heterogenost uvjetuje nejednako sudjelovanje različitih populacija endotelnih stanica u razvoju ateroskleroze, koronarne bolesti srca, upala i drugih oblika patologije.

Dakle, endotel nije samo glavna strukturna komponenta intime, koja djeluje kao barijera između krvi i bazalne membrane vaskularne stijenke, već i aktivni regulator mnogih vitalnih procesa. Raznolikost ciljnih učinaka "hormonskog odgovora" endotelnih stanica temelji se na njihovoj sposobnosti da sintetiziraju biološki aktivne tvari, koje su većinom funkcionalni antagonisti. Skup ovih tvari uključuje vazokonstriktore i vazodilatatore, protrombocitne i antiagregacijske agense, prokoagulanse i antikoagulanse, mitogene i antimitogene.

“Hormonska” aktivnost intaktnog endotela potiče vazodilataciju, sprječava hemokoagulaciju i stvaranje tromba te ograničava proliferativni potencijal stanica vaskularne stijenke. U uvjetima alteracije (alteratio; lat. - promjena), tj. Patogenetski značajne promjene u endotelu, njegov "hormonski" odgovor, naprotiv, potiče vazokonstrikciju, hemokoagulaciju, stvaranje tromba i proliferativni proces.

Endotelna ovojnica je pod stalnim "pritiskom" ekstra- i intravaskularnih faktora, koji su zapravo regulatori "hormonskog odgovora" endotelnih stanica.

Krajem prošlog stoljeća identificirana su dva tipa odgovora endotelnih stanica na uznemirujuće utjecaje: jedan se razvija odmah (bez promjene ekspresije gena) i izražava se u otpuštanju prethodno formiranih i deponiranih biološki aktivnih molekula (na primjer: P -selektin, von Willebrandov faktor, faktor aktivacije trombocita (PAF) iz granula endotelnih stanica); drugi - manifestira se 4-6 sati nakon početka uznemirujućeg podražaja i karakteriziran je promjenom aktivnosti gena koji određuju de novo sintezu adhezivnih molekula (na primjer: E-selecgan, ICAM-1, VCAM- 1; interleukini IL-1 i IL-6; kemokini - IL-8, MCP-1 i druge tvari).

Općenito, možemo razlikovati 3 glavne skupine čimbenika koji induciraju "hormonalni odgovor" endotela.

1. Hemodinamski faktor. Utjecaj ovog čimbenika na funkcionalnu aktivnost endotela ovisi o brzini protoka krvi, njegovoj prirodi, kao i veličini krvnog tlaka, koji određuju razvoj tzv. “smični napon”

2. “Stanične” (lokalno nastale) biološki aktivne tvari s autokrinim ili parakrinim svojstvima. Tu spadaju faktori “reakcije oslobađanja” – degranulacija i liza adheriranih i agregiranih trombocita: tromboplastin, fibrinogen, von Willebrandov faktor, trombocitni faktor rasta, fibronektin, serotonin, ADP, kisele hidrolaze, kao i produkti leukocita koji su pomaknuti u rubni, parijetalni položaj (prije ukupni neutrofili), koji ujedno postaju intenzivni proizvođači adhezivnih molekula, lizosomskih proteaza, reaktivnih kisikovih spojeva, leukotriena, prostaglandina skupine E itd.), kao i aktiviranih mastocita - izvori histamina, serotonina, leukotriena C4 i D4, čimbenika aktivacije trombocita, heparina, proteolitičkih enzima, kemotaktičkih i drugih čimbenika.

3. Cirkulirajuće (na daljinu formirane) biološki aktivne tvari s endokrinim svojstvima. To uključuje kateholamine, vaeopresin, acetilkolin, bradikinin, adenozin, histamin i mnoge druge.

Djelovanje medijatora i neurohormona uglavnom se ostvaruje preko specifičnih receptora smještenih na površini endotelnih stanica.

Oštećenje endotela, tj. patogenetski značajno reprogramiranje njegove biosintetske aktivnosti tijekom razvoja raznih bolesti povezano je prvenstveno sa značajnom promjenom “stresa na smicanje”. "Smično naprezanje" (mehanički faktor), prema definiciji ovog pojma, unutarnje su sile koje nastaju u deformabilnom tijelu pod utjecajem vanjskih statičkih i dinamičkih opterećenja.

Prema Hookeovom zakonu, veličina elastične deformacije krutog tijela proporcionalna je primijenjenom mehaničkom naprezanju. Elastična svojstva vaskularne stijenke određena su kvantitativnim i kvalitativnim karakteristikama njezinih strukturnih komponenti: vezivnog tkiva i glatkih mišićnih stanica organiziranih u vlakna.

Tlak u krvnoj žili stvara "tenzijsko (ovisno o tlaku) naprezanje smicanja" u njezinoj stijenci, usmjereno tangencijalno na obod žile, a brzina kretanja krvi stvara "uzdužno (ovisno o protoku) naprezanje smicanja", orijentirana duž posude. Dakle, smično naprezanje je mehanička sila pritiska i klizanja koja djeluje na površinu endotela.

Osim ovih hemodinamskih čimbenika, na veličinu smičnog naprezanja utječe viskoznost krvi. Utvrđeno je da arterije reguliraju svoj lumen prema promjenama u ovom svojstvu krvi: kada se viskoznost poveća, žile povećavaju svoj promjer, a kada se viskoznost smanjuje, smanjuju ga.

Ozbiljnost i smjer regulacijske reakcije arterija na promjene vrijednosti intravaskularnog protoka nije uvijek jednoznačan i ovisi o početnom tonusu arterija.

Što se tiče mehanizama provedbe promjena smičnog naprezanja, prije svega se postavlja pitanje sposobnosti endotelnih stanica da percipiraju mehaničke podražaje. Ovo svojstvo endotelnih stanica dokazano je in vivo i in vitro, dok pitanje mehanosenzora još nije konačno riješeno, no utvrđeno je da promjene smičnog naprezanja mogu neizravno, putem ion-selektivnih kanala, utjecati na membranski potencijal endotelnih stanica i time - za sintezu i oslobađanje NO.

Također je otkriveno da se endotelne stanice (uključujući i njihove jezgre) mogu orijentirati u smjeru protoka krvi, mijenjajući pritom intenzitet ekspresije biološki aktivnih tvari ovisno o naponu smicanja. Pokazalo se da se ova orijentacija može spriječiti lijekovima koji povećavaju sadržaj unutarstaničnog cAMP-a.

Valja napomenuti da su mnogi aspekti prilično složene biomehanike krvožilnog zida, odnos između krvnog tlaka i protoka još uvijek u fazi proučavanja, ali u isto vrijeme, trenutno, stav o aktivnoj ulozi endotela u regulaciji i poremećajima cirkulacije krvi poprimilo je karakter paradigme.

Fiziološki (umjereno izražen) smični stres uvijek pridonosi provedbi zaštitnih i adaptivnih sposobnosti endotelnih stanica. Prekomjerni smični stres ne dovodi uvijek do primjene zaštitnog i adaptivnog potencijala endotelne aktivnosti.

Najčešće su značajne (po intenzitetu ili trajanju) promjene hemodinamskih parametara, uglavnom protoka krvi i tlaka, popraćene iscrpljivanjem ili neadekvatnim korištenjem funkcionalnih sposobnosti endotela, tj. razvojem endotelne disfunkcije.