Мутации индуцированные. Спонтанные мутации, механизмы их возникновения Спонтанные мутации
Впервые повышение частоты наследственной изменчивости под влиянием внешних агентов обнаружили в 1925 г. советские микробиологи Г.А. Надсон и Г.С. Филиппов. Они наблюдали увеличение разнообразия наследственных форм - салыпантов - после воздействия «лучами радия» на низшие грибы.
В 1927 г. Г. Меллер сообщил о действии рентгеновских лучей на мутационный процесс у дрозофилы. Некоторые соединения (йод, уксусная кислота, аммиак) способны индуцировать рецессивные летали в Л"-хромосоме. В 1939 г. С.М. Гершензон открыл сильный мутагенный эффект экзогенной ДНК у дрозофилы. Мощные химические мутагены были открыты в 1946 г. И.А. Рапопортом (этиленимин) в СССР и Ш. Ауэрбах и Дж. Робсоном (азотистый иприт) в Англии.
С тех пор в арсенал мутагенных факторов вошли разнообразные химические соединения: аналоги оснований, включающиеся непосредственно в ДНК, такие агенты, как азотистая кислота или гидроксиламин, модифицирующие основания, соединения, алкилирующие ДНК (этилметансульфо- нат, метилметансульфонат и др.), соединения, интеркалирующие между основаниями ДНК (акридины и их производные), и др.
Наряду с мутагенами были найдены вещества-антимутагены.
Возможность изменять скорость мутационного процесса послужила решающим стимулом к выяснению причин спонтанных мутаций. Одна из первых попыток объяснить причины спонтанных мутаций сводилась к предположению о том, что в действительности их индуцирует естественный фон радиоактивности. Однако выяснилось, что таким путем можно объяснить возникновение лишь около 0,1 % всех спонтанных мутаций у дрозофилы. Не подтвердилась и гипотеза о тепловом движении атомов как главной причине спонтанных мутаций. Были попытки объяснить спонтанные мутации результатом действия продуктов метаболизма клетки и организма.
Современная точка зрения на причины спонтанных мутаций сформировалась в 1960-х гг. благодаря изучению механизмов воспроизведения, репарации и рекомбинации генов и открытию ферментных систем, ответственных за эти процессы. Возникла тенденция объяснять генные мутации как ошибки в работе ферментов матричного синтеза ДНК. Сейчас эта гипотеза общепризнана. Притягательность гипотезы заключается также в том, что она позволяет рассматривать и индуцированный мутационный процесс как результат вмешательства внешних факторов в нормальное воспроизведение носителей генетической информации, т. е. дает единое объяснение причин спонтанных и индуцированных мутаций. Большое влияние на развитие теории мутационного процесса оказало изучение его генетического контроля. Были открыты гены, мутации которых могут повышать или понижать частоту как спонтанных, так и индуцированных мутаций. Таким образом, подтверждается существование общих причин индуцированного и спонтанного мутационного процесса.
Первое объяснение механизма мутационных изменений (генных мутаций и хромосомных аберраций) было предложено в 1935 г. Н.В. Тимофеевым-Ресовским, К. Циммером и М. Дельбрюком на основании анализа радиационного мутагенеза у высших организмов, прежде всего у дрозофилы. Мутация рассматривалась как результат мгновенной перестройки атомов в сложной молекуле гена. Причиной такой перестройки считалось непосредственное попадание в ген кванта или ионизирующей частицы (принцип попадания) или же случайные колебания атомов. Открытие в дальнейшем эффекта последствия ионизирующих излучений показало, что мутации возникают в результате процесса, длящегося во времени, а не непосредственно в момент прохождения кванта энергии или ионизирующей частицы через ген.
Спонтанные мутации и их причины.
В любой популяции есть особи со спонтанными мутациями, т.е. которые возникли без явных причин. Любой ген с той или иной частотой спонтанно переходит в мутантное состояние. Пример: Частота локуса альбинизма у мышей 3*10 -5 . Причины индукции спонтанных мутаций не ясны:
1. Долго считали, что это фон естественного ионизирующего излучения. Расчеты для дрозофил, показали, что естественный радиационный фон ответственен за 0,1% спонтанных мутаций. Хотя по мере увеличения продолжительности жизни воздействие естественного фона накапливается. У человека от 0,1 до 4% спонтанных мутаций можно отнести к естественному фону радиации.
2. Еще одной причиной может служить случайное повреждение хромосом в ходе нормальных метаболических процессов, происходящих в клетке.
Предполагают, что спонтанные мутации могут быть следствием случайных ошибок функционирования молекулярных механизмов.
3. Причиной спонтанных мутаций может служить перемещение мобильных элементов по геному, которые могут внедряться в любой ген, и вызывать мутацию. 80% спонтанных мутаций именно этой природы.
Способность давать мутации – мутабильность, сильно подвержена влиянию генотипа. Даже в пределах одного вида различающиеся в генетическом отношении линии могут обладать разной мутабильностью. Особенно это заметно, когда в линии есть ген – мутатор, который увеличивает частоту генных мутаций у несущих его особей.
Следует различать частоты:
1. популяционная , которая равна мутационной частоте, если мутант быстро погибает или бесплоден. В этой популяции обнаруживают мутации только de novo. Если мутанты оставляют потомство, популяционная частота = мутационная частота + сегреганты.
2. мутационная частота.
Индуцированные мутации - это процесс возникновения мутаций под направленным действием физических, химических или биологических факторов. Меллер изучал в 1927 г. влияние рентгеновских лучей на мутационные процессы у дрозофил. В 30-е годы был открыт химический мутагенез. Сахаров, Лобашов и Смирнов показали, что уксусная кислота, аммиак способны индуцировать рецессивные летали в хромосоме. Такие факторы получили название мутагены или мутагенные факторы.
1. физический мутагенез . Физические мутагены:
- ионизирующие излучения – волновые (рентген, космические лучи) и корпускулярные (β-частицы, протоны, нейтроны, α-частицы)
Проходя через живое вещество, γ и рентгеновские лучи вырывают электроны из внешней оболочки атома или молекулы. Поэтому заряженные частицы – электроны присоединяются к нейтрально заряженным частицам. В результате нейтральная молекула приобретает заряд, что ведет к дальнейшим превращениям веществ. В 30-е годы Тимофеев-Ресовский и Дельбрюк выдвинули теорию мишени. Согласно которой, вызываемые радиацией мутации обязаны единичным актам ионизации, которые повреждают чувствительность структур (мишень – ДНК). Следовательно, частота индуцируемых мутаций зависит от дозы радиации. При этом не имеет значение дана доза однократно или порциями, хотя эффект более выражен при однократном введении дозы.
Частота генных мутаций и мелких перестроек хромосом, вызываемых ионизирующим излучением прямо пропорциональна дозе излучения. Это описывается уравнением:
у – общая частота наблюдаемых мутаций,
k – частота спонтанных мутаций,
α – коэффициент пропорциональности – вероятность возникновения мутации у данного объекта в результате облучения дозой 1 рентген.
d – доза в рентгенах.
Так как k – мало, то им можно пренебречь:
То, что частота генных мутаций линейно зависит от дозы излучения, привело к предположению, что каждая мутация является результатом единичной мутации, это же относится и к мелким перестройкам. Объясняется это тем, что два разрыва, происходящие очень близко в хромосоме вызываются единичной ионизацией. Если это верно, то для крупных хромосомных перестроек следовало бы наблюдать другой зависимости от дозы излучения. Так как крупные хромосомные перестройки являются результатом двух и более далеко отстоящих друг от друга разрывов, поэтому частота этих перестроек должна быть равна квадрату дозы излучения. Иногда это верно, но больше частота индуцированных облучений крупных перестроек пропорциональна не квадрату дозы, а меньшей величине. Причины этого не ясны. Полагают, что это связано с особенностями механизмов соединения концов образовавшихся фрагментов. Или, возможно, сохраняются только те крупные абберации, которые не влияют на жизнеспособность клетки, либо незначительно ее снижают. Теория мишеней отражает важные стороны ионизирующего излучения. В дальнейшем было выяснено, что механизмы радиационного мутагенеза более сложны. Радиация играет основную роль в возникновении мутаций.
Существуют факты, доказывающие, что ионизирующее излучение может действовать на генетический аппарат косвенно. При прохождении ионизирующих частиц через цитоплазму, они образуют радикалы, способные реагировать с химическими компонентами хромосом. Большое значение играют свободные радикалы, которые образуются в результате радиолиза воды.
Н + ОН = Н 2 О
ОН + ОН = Н 2 О 2
Еще одним доказательством косвенного влияния были опыты, которые показали, что облучение жидкой питательной среды делает ее мутагенной для помещаемых в нее бактерий. Это действуют свободные радикалы перекиси. Если происходит в атмосфере богатой кислородом, то количество мутаций больше, чем в атмосфере бедной кислородом или в атмосфере инертного газа. Полагают, что в присутствии кислорода облучение увеличивает образование перекиси водорода. Увеличение частоты мутаций с увеличением дозы идет до известных определенных пределов, выше которых частота выявленных мутаций снижается. Это объясняется:
При очень высоких дозах поражение генов и хромосом доходит до того, что клетки нежизнеспособны.
Если повреждены половые клетки и способны участвовать в оплодотворении, то зигота погибает из-за грубых нарушений генетического аппарата – это доминантная летальность. Следовательно, вместе с организмом умирает мутация. Значит, снижается частота мутаций в обнаруживаемых потомках особей, которых облучали.
Ионизирующее излучение в большей степени увеличивает частоту перестроения хромосом, чем частоту генетических мутаций. не все повреждения генетического аппарата, вызванные облучением реализуются в виде мутаций. множество из них исправляются за счет репаративных ферментных систем. Явление репарации обнаружены при индукции крупных хромосомных перестроек при фракционированном излучении.
Мутационный эффект радиационного излучения определяется суммой долей излучения и не зависит от фракционирования. Это справедливо для мелких перестроек, но не для крупных перестроек, для которых необходимо 2 и более точек разрыва.
1. Если вся доза дается сразу, то в клетках одновременно присутствуют митотические концы разорвавшихся хромосом. Концы могут соединяться в любых сочетаниях – инверсии, транслокации и делеции.
2. Если доза дается в несколько приемов, то часть ранее возникших перестроек успевает восстановиться до воздействия новой порции.
В результате суммирования доз, а разбитая на фракции дает меньшие мутации. Такой же результат: если короткое высокоинтенсивное излучение заменить тождественной дозой растянутой во времени, но менее интенсивной.
- Сильное ионизирующее излучение (ультрафиолет) – большая длина волны и меньшая энергия.
УФ-лучи не ионизируют атомы, таким образом возбуждение их оболочки, следовательно, различные химические реакции в этих клетках и, => мутации.
Мутагенные свойства УФ-лучей зависят от длины волны. Наиболее мутагенные с длиной волны = 260 нм. И чем меньше длина волны, тем меньше мутагенные свойства. Это связано с тем, что ДНК поглощает УФ-лучи с длиной волны 260 нм. Проникающая способность УФ мала, => нет действия на половые клетки, и мутагенные свойства проявляются у низших организмов. У человека действует на кожу.
- Температура . Воздействует на тех, у кого температура тела зависит от окружающей среды. увеличение температура на каждые 10° увеличивает частоту мутаций в 3-5 раз. При этом возникает генные мутации. Перестройки хромосом могут быть таким образом при приближении к верхней границе переносимости.
2. химические мутагены:
2.1. алкилирующие соединения , т.е. высокоактивные вещества, переносящие алкильные группировки (свободные радикалы). Пример: диметилсульфат, иприт, диэтилсульфат (некоторые из них являются супермутагены).
2.2. вещества, близкие по химической структуре к АКО, которые входят в НК. Пример: 2-аминопурин, кофеин.
2.3. акридиновые красители. Пример: профлавин.
2.4. сборная веществ, мутагенные свойства которых изучены хорошо, но различны по структуре и молекулярному механизму действия. Пример: азотистая кислота, перекись водорода, уретан, формальдегид.
Особенности химического мутагенеза
1. нет прямой зависимости
2. обладают пороговым эффектом
3. специфичность эффектов в разных тканях
4. каждый химический мутаген имеет свой спектр мутации.
5. для химических мутагенов характерно возникновение хроматидных аббераций
6. для химического мутагенеза отмечается задержанный (продленный) эффект, т.е. не после воздействия, а спустя 2-3 клеточных поколений, причины этого неясны.
7. региональная специфичность. Гетерохроматин более подвержен воздействию, чем эухроматин.
8. совместный эффект нескольких действующих мутагенов не всегда носит аддитивный характер.
40. Числовые мутации: полиплоидии, анеуплоидии, их причины, механизмы формирования.
Изменение числа хромосом, когда в клетках присутствуют более двух гаплоидных наборов - это полиплоидия (1910 г. Стасбургер). Гаплоидным называется такой набор хромосом, в котором из каждой пары гомологов присутствует только одно хромосома. Геном – это гаплоидный набор. Причинами полиплоидии может быть:
1. репродукция хромосом в неделящейся клетке,
2. слияние соматических клеток или их ядер,
3. нарушение мейоза, которое приводит к образованию гамет с нередуцированным числом хромосом.
Полиплоиды, у которых несколько раз повторяется один и тот же набор хромосом называются аутополиплоиды , или автополиплоиды . Таким образом, в ходе эволюции образовались многие виды растений. Полиплоиды, возникшие у межвидовых гибридов и содержащие по этому несколько повторений двух разных наборов хромосом называются анеуплоиды . Изменение числа отдельных хромосом – анеуплоидия , причиной которой является нерасхождение отдельных хромосом в мейозе.
2n-1 – моносомия,
2n+1 – трисомия,
2n+2 – тетрасомия.
У растений такие варианты часто жизнеспособны. У животных жизнеспособными являются анеуплоиды по половым хромосомам. У человека жизнеспособными являются анеуплоиды по половой хромосоме, а также трисомии по 21, 13, 18 (с-м Эдвардса). По всем остальным хромосомам анеуплоидии летальны.
Какие мутации называют спонтанными? Если перевести термин на доступный язык, то это естественные ошибки, возникающие в процессе взаимодействия генетического материала с внутренней и/или внешней средой. Такие мутации, как правило, случайны. Они наблюдаются и в половых, и в других клетках тела.
Экзогенные причины мутаций
Спонтанная мутация может возникнуть под воздействием химических веществ, радиации, под действием высоких или низких температур, разреженного воздуха или высокого давления. Ежегодно человек в среднем поглощает около одной десятой рада ионизирующего излучения, что составляет естественный радиационный фон. В это число входит гамма-излучения ядра Земли, солнечный ветер, радиоактивность элементов, залегающих в толще земной коры и растворенных в атмосфере. Полученная доза зависит также от того, где именно находится человек. Четверть всех спонтанных мутаций случается именно по вине этого фактора.
Ультрафиолетовое излучение, вопреки расхожему мнению, играет незначительную роль в возникновении поломок ДНК, так как не может проникнуть глубоко внутрь тела человека. Но кожа часто страдает от избыточной инсоляции (меланома и другие виды рака). Однако одноклеточные организмы и вирусы мутируют под воздействием солнечного света. Слишком высокие или низкие температуры тоже способны вызывать изменения в генетическом материале.
Эндогенные причины мутаций
Основными причинами, при которых может возникнуть спонтанная мутация, остаются эндогенные факторы. К ним относятся побочные продукты метаболизма, ошибки в процессе репликации, репарации или рекомбинации и другие.
- спонтанные транзиции и инверсии азотистых оснований;
- неправильное устройство нуклеотидов из-за ошибок ДНК-полимераз;
- химическая замена нуклеотидов, например, гуанин-цитозина на аденин-гуанин.
- мутации в генах, ответственных за репарации отдельных участков цепи ДНК после их разрыва под воздействием внешних факторов.
- сбои в процессах кроссинговера при мейозе или митозе приводит к выпадению и достраиванию оснований.
Это основные факторы, вызывающие спонтанные мутации. Причины сбоев могут заключаться в активации генов-мутаторов, а также преобразования безопасных химических соединений в более активные метаболиты, которые влияют на ядро клетки. Кроме того, существуют структурные факторы. К ним относятся повторы последовательности нуклеотидов вблизи от места перестройки цепи, наличие дополнительных участков ДНК, схожих по структуре с геном, а также подвижные элементы генома.
Патогенез мутации
Спонтанная мутация возникает в результате влияния всех перечисленных выше факторов, влияющих вместе или раздельно в определенный период жизни клетки. Существует такой феномен, как скользящее нарушение спаривания дочерней и материнской нитей ДНК. В результате этого часто образуются петли из пептидов, которые не смогли адекватно встроиться в последовательность. После удаления лишних участков ДНК с дочерней цепи петли могут как резецироваться (делеции), так и встраиваться (дупликации, инсерции). Появились изменения закрепляются в последующих циклах деления клетки.
Скорость и количество возникающих мутаций зависят от первичной структуры ДНК. Некоторые ученые считают, что абсолютно все последовательности ДНК обладают мутагенностью, если они образуют изгибы.
Наиболее распространены спонтанные мутации
Почему же чаще всего проявляются в генетическом материале спонтанные мутации? Примеры подобных состояний – это потеря азотистых оснований и удаления аминокислот. Особенно чувствительными к ним считаются цитозиновые остатки. Доказано, что на сегодняшний день более чем у половины позвоночных животных является мутация цитозиновых остатков. После дезаминирования метилцитозин меняется на тимин. Дальнейшее копирование этого участка повторяет ошибку или удаляет ее или удваивает и мутирует в новый фрагмент. Еще одной причиной частых спонтанных мутаций, считают большое количество псевдогенов. Из-за этого в процессе мейоза могут образовываться неровные гомологичные рекомбинации. Следствием этого являются перестройки в генах, повороты и удвоение отдельных нуклеотидных последовательностей.
Полимеразная модель мутагенеза
Согласно этой модели, спонтанные мутации возникают в результате случайных ошибок молекул, синтезируют ДНК. В первый раз подобная модель была представлена Бреслером. Он высказал предположение, что мутации появляются в результате того, что полимеразы в некоторых случаях встраивают в последовательность некомплиментарные нуклеотиды. Спустя годы, после длительных проверок и экспериментов, эта точка зрения была одобрена и принята в научном мире. Были даже выведены определенные закономерности, которые позволяют ученым контролировать и направлять мутации, подвергая воздействию ультрафиолета определенные участки ДНК. Так, например, выяснили, что напротив поврежденного триплета чаще всего встраивается аденин.
Таутомерная модель мутагенеза
Еще одна теория, которая объясняет спонтанные и искусственные мутации, была предложена Уотсоном и Криком (первооткрывателя структуры ДНК). Они предположили, что в основе мутагенеза лежит способность некоторых оснований ДНК превращаться в таутомерные формы, которые изменяют способ соединения оснований.
После опубликования гипотеза активно разрабатывалась. Были обнаружены новые формы нуклеотидов после облучения ультрафиолетом. Это дало ученым новые возможности для исследований. Современная наука до сих пор дискутирует о роли таутомерных форм в спонтанный мутагенез и его влияние на количество выявленных мутаций.
Другие модели
Спонтанная мутация возможна при нарушении узнавания ДНК-полимеразами нуклеиновых кислот. Полтаевым и соавторами был выяснен механизм, который обеспечивает соблюдение принципа комплементарности при синтезе дочерних молекул ДНК. Эта модель позволила изучить закономерности появления спонтанного мутагенеза. Ученые объяснили свое открытие тем, что главной причиной изменения структуры ДНК является синтез неканонических пар нуклеотидов. Они предположили, что замета оснований происходит через дезаминирование участков ДНК. Это приводит к изменению цитозина на тимин или урацил. Из-за таких мутаций образуются пары несовместимых нуклеотидов. Поэтому при следующей репликации происходит транзиция (точечная замена нуклеотидных оснований).
Классификация мутаций: спонтанные
Есть различные классификации мутаций в зависимости от того, какой именно критерий лежит в их основе. Существует деление по характеру изменения функции гена: - гипоморфные (мутированные аллели синтезируют меньше белков, но они похожи на оригинальные);
- аморфные (ген полностью утратил свои функции);
- антиморфные (мутированный ген полностью меняет тот признак, который представляет);
- неоморфные (появляются новые признаки). Но более распространена классификация, которая делит все мутации пропорционально переменной структурой. Выделяют: 1. Геномные мутации. К ним относятся полиплоидия, то есть образование генома с тройным и более набором хромосом и анеуплоидия – число хромосом в геноме не кратное гаплоидному.
2. Хромосомные мутации. Наблюдаются значительные перестройки отдельных участков хромосом. Различают потерю информации (делецию), удвоение (дупликацию), изменение направленности нуклеотидных последовательностей (инверсию), а также опрокидывания участков хромосом на другое место (транслокацию).
3. Генная мутация. Наиболее часто встречается мутация. В цепи ДНК происходит замена нескольких случайных азотистых оснований.
Последствия мутаций
Спонтанные мутации - причины возникновения опухолей, болезней накопления, дисфункций органов и тканей человека и животных. Если мутировавшая клетка располагается в большом многоклеточном организме, то с большой долей вероятности она будет уничтожена путем запуска апоптоза (запрограммированная смерть клетки). Тело контролирует процесс сохранения генетического материала и с помощью иммунной системы, избавляется от всех возможных поврежденных клеток. В одном случае из сотен тысяч Т-лимфоциты не успевают распознать пораженную структуру, и она дает клон клеток, которые также содержат мутированный ген. Конгломерат клеток имеет уже другие функции, вырабатывает токсичные вещества и негативно влияет на общее состояние организма. Если мутация произошла не в соматической, а в половой клетке, то изменения будут наблюдаться у потомков. Они оказываются врожденными патологиями органов, уродствами, нарушениями обмена и болезнями накопления.
Спонтанные мутации:
В некоторых случаях, которые раньше казались бесполезными мутации могут быть полезные для приспособления к новым условиям жизни. Это представляет мутацию как мерило естественного отбора. Животные, птицы и насекомые имеют камуфляжную окраску, соответствующую местности проживания, чтобы защитить себя от хищников. Но если меняется их ареал обитания, то с помощью мутаций природа пытается защитить вид от вымирания. В новых условиях выживают наиболее приспособленные и передают эту способность другим. Мутация может происходить в неактивных участках генома, и тогда видимых изменений фенотипа не наблюдается. Выявить «поломку» можно только с помощью специфических исследований. Это необходимо для изучения происхождения и родственных видов животных и их составление генетических карт.
Проблема спонтанности мутаций
В сороковые годы прошлого века существовала теория, что мутации вызываются исключительно влиянием внешних факторов и помогают к ним приспособиться. Для того чтобы проверить эту теорию, был разработан специальный тест и метод повторений. Процедура заключалась в том, что небольшое количество бактерий одного вида высевали в пробирки и после нескольких прививаний добавляли к ним антибиотики. Часть микроорганизмов выживала, и их переносили на новую среду. Сравнение бактерий из разных пробирок показало, что устойчивость возникала спонтанно, как до контакта с антибиотиком, так и после него. Метод повторений заключался в том, что на ворсистую ткань переносились микроорганизмы, а затем переносились на несколько чистых сред. Новые колонии культивировали и обрабатывали антибиотиком. В результате в разных пробирках выживали бактерии, расположенные на одинаковых участках среды.
До сих пор речь шла о спонтанных мутациях, т.е. происходящих без какой-либо известной причины. Возникновение мутаций – процесс вероятностный, и, соответственно, существует набор факторов, которые на эти вероятности влияют и изменяют их. Факторы, вызывающие мутации, называются мутагенами, а процесс изменения вероятностей появления мутации – индуцированном. Мутации, возникающие под влиянием мутагенов, называют индуцированными мутациями.
В современном технологически сложном обществе люди подвергаются воздействию самых разных мутагенов, поэтому изучение индуцированных мутаций приобретает все большее значение.
К физическим мутагенам относятся все виды ионизирующих излучений (гамма- и рентгеновские лучи, протоны, нейтроны и др.), ультрафиолетовое излучение, высокие и низкие температуры; к химическим – многие алкилирующие соединения, аналоги азотистых оснований нуклеиновых кислот, некоторые биополимеры (например, чужеродные ДНК и РНК), алкалоиды и многие другие химические агенты. Некоторые мутагены увеличивают частоту мутаций в сотни раз.
К числу наиболее изученных мутагенов относятся радиация высоких энергий и некоторые химические вещества. Радиация вызывает такие изменения в геноме человека, как хромосомные аберрации и потерю нуклеотидных оснований. Частота встречаемости мутаций половых клеток, индуцированных радиацией, зависит от пола и стадии развития половых клеток. Незрелые половые клетки мутируют чаще, чем зрелые; женские половые клетки – реже, чем мужские. Кроме того, частота мутаций, индуцированных радиацией, зависит от условий и дозы облучения.
Соматические мутации, возникающие в результате радиации, представляют собой основную угрозу населению, поскольку часто появле ние таких мутаций служит первым шагом на пути образования раковых опухолей. Так, одно из наиболее драматических последствий Чернобыльской аварии связано с возрастанием частоты встречаемости разных типов онкологических заболеваний. Например, в Гомельской области было обнаружено резкое увеличение числа детей, больных раком щитовидной железы. По некоторым данным, частота этого заболевания сегодня по сравнению с доаварийной ситуацией увеличилась в 20 раз.
В начале 50-х годов ХХ века была обнаружена возможность замедления или ослабления темпов мутирования с помощью некоторых веществ. Такие вещества назвали антимутагенами. Выделено около 200 природных и синтетических соединений, обладающих антимутагенной активностью: некоторые аминокислоты (аргинин, гистидин, метианин), витамины (токоферол, аскорбиновая кислота, ретинол, каротин), ферменты (пероксидаза, НАДФ-оксидаза, каталаза и др.), комплексные соединения растительного и животного происхождения, фармокологические средства (интерферон, оксипиридины, соли селена и др.).
Подсчитано, что с пищей человек получает в день несколько граммов веществ, способных вызвать генетические нарушения. Такие количества мутагенов должны вызывать существенные поражения в наследственных структурах человека. Но этого не происходит, т. к. антимутагены пищи нейтрализуют эффекты мутагенов. Соотношение антимутагенов и мутагенов в продуктах зависит от способа приготовления, консервирования и сроков хранения. Антимутагенами бывают не только компоненты, но и пищевые продукты в целом: экстракты различных видов капусты уменьшают уровень мутаций в 8 – 10 раз, экстракт яблок – в 8 раз, винограда – в 4 раза, баклажана – в 7, зелёного перца – в 10, а мятного листа – в 11 раз. Среди лекарственных трав отмечено антимутагенное действие зверобоя.
Вопросы для обсуждения:
1. Участок гена, кодирующий полипептид, имеет в норме следующий порядок основания: ААГСААСААТТАГТААТГААГЦААЦЦЦ. Какие изменения произойдут в белке, если во время репликации в шестом кодоне появилась вставка тимина между вторым и третьим нуклеотидами?
2. На участке гена, кодирующего полипептид последовательность нуклеотидных оснований следующая: ГААЦГАТТЦГГЦЦАГ. Произошла инверсия на участке второго – седьмого нуклеотида. Определите структуру полипептидной цепи в норме и после мутации.
3. Расшифруйте послание:
ДОЖТВЧНАЧНАШКОДТАКМАЛКОНГНЪ
ДПЩНАЧТАКЛИХНАШКОДКОНЖЦФРДХ
НАЧБЫЛДЫМБЫЛПАЛКОНХНСКУВЗЩГ
ВДЪХЗГЧВФНАЧНЕТЖИВНАШРОДПВЧ
Какие принципы генетического кода здесь использованы?
4. Определите возможные генотипы детей в браке здоровой женщины и мужчины с синдромом Клайнфельтера?
5. Какие из следующих заболеваний не связаны с нарушением мейотического расхождения хромосом: а. Синдром Тернера; б. Синдром Дауна; в синдром кошачьего крика; г. синдром Патау.
Спонтанный мутагенез , т.е. процесс возникновения мутаций в организме в отсутствие намеренного воздействия мутагенами, представляет собой конечный результат суммарного воздействия различных факторов, приводящих к повреждениям генетических структур в процессе жизнедеятельности организма.
Причины возникновения спонтанных мутаций
можно разделить на:
экзогенные (естественная радиация, экстремальные температуры и др.);
эндогенные (спонтанно возникающие в организме химические соединения-метаболиты, вызывающие мутагенный эффект; ошибки репликации, репарации, рекомбинации; действие генов-мутаторов и антимутаторов; транспозиция мобильных генетических элементов и др.).
Основным источником спонтанных мутаций служат эндогенные факторы, приводящие к повреждению генов и хромосом в процессе нормального клеточного метаболизма. Результат их действия - ошибки генетических процессов репликации, репарации и рекомбинации.
К эндогенным факторам спонтанного мутагенеза относится и мутагенная активность специальных элементов генома: генов-мутаторов и эндогенных метаболитов.
Возникновение мутаций зависит от особенностей первичной структуры ДНК в месте перестройки, и ряд исследователей полагают, что повышенной эндогенной мутагенностью обладают вообще все последовательности ДНК, находящиеся в состоянии изгиб. Именно такая конформационная структура ДНК свойственна: промоторным частям генов, местам начала репликации, местам контакта хромосом с ядерным матриксом, т.е. тем участкам ДНК, на которые воздействуют топоизомеразы, участвующие в процессах репликации, транскрипции, рекомбинации, в том числе, и негомологичной (незаконной). Результатом последней могут быть не только внутри генные мутации, но и крупные структурные перестройки хромосом (транслокации, инверсии и др.).
Генные мутации. Понятие о генных болезнях.
Генные мутации – изменение строения одного гена. Это изменение в последовательности нуклеотидов: выпадение, вставка, замена и т.п. Например, замена А на Т. Причины – нарушения при удвоении (репликации) ДНК. Примеры: серповидноклеточная анемия, фенилкетонурия.
Генные болезни - это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Термин употребляется в отношении моногенных заболеваний, в отличие от более широкой группы - Наследственные заболевания
Причины генных патологий
Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов - белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.
Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля.
Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:
мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм
В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:
синтез аномального белка;
выработка избыточного количества генного продукта;
отсутствие выработки первичного продукта;
выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.
Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки - лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.
Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.
Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С. Н. Давиденковым в 1934 г.
Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2 %. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10000 новорожденных, средней - 1 на 10000 - 40000 и далее - низкой.
Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.
