Реклама на портале

Рекомендации по антиагрегантной терапии. Европейские рекомендации по двойной антиагрегантной терапии у пациентов

На проходившем 26-30 августа 2017г. в Барселоне (Испания) ежегодном конгрессе Европейского общества кардиологов (ESC) впервые было представлено специальное обновление позиции ESC по двойной антиагрегантной терапии (ДААТ) при ишемической болезни сердца. Этот документ был разработан совместно с Европейской ассоциацией кардиоторакальных хирургов (EACTS) и опубликован онлайн одновременно в журнале European Heart Journal и на веб-сайте ESC. ДААТ - это широко обсуждаемая тема, по которой имеется огромное количество отчасти противоречивой информации. Это привело к значительным разногласиям среди практикующих врачей, особенно в отношении оптимальной продолжительности ДААТ после стентирования коронарных артерий. При этом ДААТ относится к наиболее интенсивно изучаемым темам в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Идет изучение возможностей совершенствование стратегий ингибирования P2Y1,2 рецепторов и оптимальной длительности лечения.

Данный документ посвящен применению ДААТ у пациентов с ИБС, при этом в него входят главы, в которых рассказывается о ДААТ после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), ДААТ в контексте кардиохирургии, ДААТ у пациентов с острыми коронарными синдромами (ОКС), которых ведут консервативно, ДААТ у пациентов с показаниями к оральным антикоагулянтам, плановым экстракардиальным вмешательствам у пациентов на ДААТ, а также ДААТ в особых популяциях пациентов, например, у женщин, пациентов с сахарным диабетом, и пациентов с кровотечениями на фоне лечения.

ДААТ снижает риски тромбоза стента на любых сроках после имплантации – от острого до очень позднего, также после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) или ЧКВ она снижает частоту спонтанного ИМ. Риск кровотечений у пациентов, которые получают ДААТ, пропорционален ее продолжительности. Преимущества длительной ДААТ, особенно в отношении смертности, зависят от предшествующего анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний (например, наличие в анамнезе ранее перенесенных ОКС/ИМ или стабильное течение ИБС). В новом документе ESC рекомендуется использовать прогностические модели для оценки риска кровотечений на фоне ДААТ, а также придерживаться индивидуализированного подхода, основанного на риске ишемических и геморрагических событий в каждом конкретном случае.

Наиболее спорным вопросом на сегодняшний момент является необходимость продленного использования ДААТ (больше 12 месяцев) у пациентов с ОКС, которым было выполнено ЧКВ. По мнению авторов документа, это очень непростое решение, над которым следует не один раз подумать, чтобы добиться максимальной пользы и свести риски к минимуму. В этой ситуации совершенно необходимо осознавать, что ДААТ представляет собой схему лечения пациента, а не стента, и возможно, что медицинское сообщество еще не до конца адаптировалось к этой парадигме. Рабочая группа ESC считает, что длительность ДААТ после ОКС по умолчанию должна составлять 12 месяцев независимо от выбранной стратегии реваскуляризации (то есть, только медикаментозная терапия, ЧКВ или аорто-коронарное шунтирование). У пациентов с высоким риском кровотечений этот срок должен быть сокращен до шести месяцев. Продление лечения больше 12 месяцев может быть рассмотрено у тех пациентов с ОКС, которые хорошо переносили ДААТ и не имели геморрагических осложнений.

В документе подчеркивается, что наличие показаний к краткосрочной ДААТ не должно больше рассматриваться как обоснование для использования простых металлических стентов вместо стентов с лекарственным покрытием последних поколений. Длительность ДААТ должна определяться соотношением риска ишемических событий и кровотечений у конкретного пациента, а не типом стента.

Независимо от типа использованного металлического стента длительность ДААТ у пациентов со стабильной ИБС должна составлять от одного до шести месяцев в зависимости от риска кровотечений. Более долгая продолжительность ДААТ может рассматриваться в тех случаях, когда ишемический риск отчетливо превышает риск геморрагических осложнений.

В настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать ДААТ пациентам со стабильной ИБС, у которых производится реваскуляризация методом аорто-коронарного шунтирования.

Присоединение ДААТ к оральным антикоагулянтам приводит к увеличению 2-3-кратному увеличению риска геморрагических осложнений. Поэтому у таких пациентов необходимо еще раз обдумать необходимость антикоагуляции и продолжать лечение только при наличии убедительных показаний, например, фибрилляции предсердий, механических протезов клапанов сердца или недавно перенесенного тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. В зависимости от соотношения риска ишемических и геморрагических осложнений, тройную терапию (ДААТ + оральный антикоагулянт) вообще не следует назначать после выписки пациента из стационара, или ее длительность не должна превышать шесть месяцев.

Что касается выбора конкретного ингибитора P2Y1,2-рецепторов, клопидогрел должен использоваться по умолчанию при проведении ЧКВ пациентам со стабильной ИБС, лицам с показаниями к приему оральных антикоагулянтов, а также пациентам с ОКС, у которых имеются противопоказания к использованию тикагрелора или прасугрела. Напротив, у пациентов с ОКС при отсутствии противопоказаний по умолчанию должны использоваться тикагрелор или прасугрел. Решение о том, когда должен начинаться прием ингибитора P2Y1,2, зависит как от конкретного препарата, так и от клинической ситуации (стабильная ИБС или ОКС).

Тип и продолжительность ДААТ не должны различаться у мужчин и женщин, а также у пациентов с сахарны диабетом и без него.

Транслюминальная баллонная ангиопластика (ТЛБАП) и стентирование коронарных артерий или чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Подготовка к операции, техника операции, рекомендации после операции

Как подготовиться к операции стентирования коронарных артерий.

В случаях инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии операции стентирования коронарных артерий проводятся в экстренном порядке. При стабильной ИБС она запланирована заранее, давая вам время, чтобы подготовиться. Операция проводится в рентген-операционной.

Общие принципы включают в себя:
Последний прием пищи вечером накануне операции.
В месте установки катетера (паховая область или предплечье) должны быть выбриты волосы.
В ночь перед операцией проводиться очищение кишечника.
В утренние часы отмена приема лекарств.

Особое внимание следует уделить обязательному приему следующих препаратов до операции:

Аспирин
Аспирин снижает частоту ишемических осложнений после ЧКВ. Минимальная эффективная доза аспирина при ЧКВ точно не определена, традиционно рекомендуется прием эмпирически подобранной дозы 80-325 мг, как минимум, за 2 часа до вмешательства.

Техника чрескожных коронарных вмешательств.

Перед процедурой устанавливается внутривенный доступ, налаживается мониторинг жизненно-важных функция (ЭКГ, измерения АД, частоты дыхания и насыщение крови кислородом), за 30 мин вводят седативное лекарственное средство. Для проведения процедуры, вы ложитесь на спину на рентгеновский стол. Рентгеновские камеры могут перемещаться над и вокруг вашей головой и грудной клеткой, снимать с разных позиций. Вы будете бодрствовать во время операции , так чтобы вы могли следовать инструкциям. Область катетеризации (прокола) обрабатывают и дезинфицируют, а затем вы почувствуете онемение в связи с введением местного анестетика. Для выполнения стентирования коронарных артерий применяются трансфеморальный доступ (через общую бедренную артерию ниже паховой складки) или трансрадиальный доступ (через лучевую артерию предплечья).

После пункции артерии через иглу проводится проводник, по которому проводится диагностический катетер, система доводится до восходящей аорты. Продвижение катетера не должно вызывать боль, и вы не будете чувствовать его перемещения. Скажите врачу, если у вас дискомфорт. Затем под контролем рентеноскопии и введений контрастного вещества приступают к селективной коронарографии суженной коронарной артерии. Введение контрастного вещества может сопровождаться кратковременным ощущением тепла или покраснение. Через тоже пункционное отверстие вводится специальный проводник, снабженный баллоном, на котором смонтирован в сжатом состоянии стент, и под контролем рентгеновского аппарата подводится к месту сужения сосуда. Достигнув стенозированного участка коронарной артерии, баллон раздувается и вдавливает стент в стенку сосуда, удерживая достигнутое при раздувании баллона увеличение просвета артерии. Затем баллон сдувается и удаляется из коронарной артерии вместе с проводником и катетером. Стент остается и сохраняет просвет сосуда. Правильность установки стента контролируется рентеноскопией при введении контрастного вещества. В зависимости от клинической ситуации может потребоваться один или несколько стентов.

После операции катетер удаляется из паха или руки и накладывается тугая давящая повязка. Вас переводят в отделение и назначают постельный режим в положении на спине на несколько часов (в некоторых случаях до суток) с целью предупреждение кровотечения из места пункции.

После исследования катетер удаляется из паха или руки и накладывается тугая давящая повязка. Вас переводят в отделение и назначают постельный режим в положении на спине на несколько часов (в некоторых случаях до суток) с целью предупреждение кровотечения из места пункции. На место пункции накладывается холод, затем груз.

Пейте много жидкости, чтобы помочь вашему организму вывести контрастное вещество, вводимое во время исследования. Если вы проголодались, спросите лечащего врача, когда вы можете принять пищу. Уточните у врача время возобновления приема лекарственных препаратов, особенно если Вы принимаете сахароснижающие средства.

Наблюдение в стационаре после операции от одного дня. Большинство пациентов могут быть благополучно выписаны из стационара в течение 24-48 часов после неосложненного ЧКВ.

После выписки избегайте напряженной деятельности и тяжелой физической работы несколько дней. Место пункции, скорее всего, останется напряженным на некоторое время. Оно может быть слегка припухлым иметь небольшие кровоподтеки.

Обратитесь к врачу, если:
- Вы заметили кровотечение, новые кровоподтеки или сильную припухлость в области пункции и установки катетера;
- Вы чувствуете нарастающую боль или дискомфорт в области пункции и установки катетера;
- В области пункции и установки катетера появилось покраснение и возникла лихорадка;
- Изменилась температура или цвет ноги / руки, через которую была проведена процедура;
- Вы чувствуете боль в груди или одышку.

Материал подготовлен Завалихиной Т.В.

Длительная антитромбоцитарная и антикоагулянтная терапия давно доказала свои преимущества в профилактике тромботических и тромбоэмболических осложнений. Тысячи сердечно-сосудистых больных во всем мире месяцами или даже годами принимают антитромбоцитарные препараты или пероральные антикоагулянты – в зависимости от того, какая стратегия предпочтительна в конкретной клинической ситуации.

Однако врач нередко должен решать сложную задачу – как быть, если пациенту в равной мере показаны и антитромбоцитарные средства, и пероральный антикоагулянт? Можно ли добавить в схему лечения варфарин, если пациент уже принимает аспирин, клопидогрель или их комбинацию? Обеспечит ли такая всесторонняя антитромботическая терапия дополнительную защиту или будет неоправданной, или даже опасной в связи с увеличением риска кровотечений?

Лица с сочетанной кардиоваскулярной патологией встречаются чаще, чем с каким-либо отдельным заболеванием. При этом у больного могут быть строгие показания как к длительному приему антикоагулянтов, так и к продолжительной, если не постоянной, антитромбоцитарной терапии (причем нередко в виде комбинации двух разных препаратов). Иногда такие сложные клинические ситуации оговариваются в текущих практических руководствах, но чаще приходится принимать решение самостоятельно, взвешивая преимущества и риски такой достаточно агрессивной антиагрегантной комбинации для данного больного. Существующая доказательная база в этом отношении изобилует противоречиями и "слепыми пятнами": многие исследования указывают на значительное возрастание риска геморрагических осложнений при незначительном увеличении эффективности или отсутствии преимуществ такой комбинации, однако имеются и более оптимистичные данные.

Актуальность комбинированной антиагрегантной терапии (антитромбоцитарный препарат + антикоагулянт)

Практика совместного применения антитромбоцитарных и антикоагулянтных препаратов достаточно распространена, будучи востребованной самыми различными категориями больных. Причем с каждым годом потребность в такой агрессивной антиагрегантной стратегии ведения кардиологических больных возрастает. По данным S.G. Johnson et al. (2007) , примерно 4 из 10 американских пациентов, принимающих варфарин, получают также антитромбоцитарные препараты (в большинстве случаев это ацетилсалициловая кислота (АСК), клопидогрель, дипиридамол либо комбинация АСК с клопидогрелем или дипиридамолом). Особенно часто комбинирование антитромбоцитарной терапии и варфарина встречается у больных, имеющих сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца (ИБС), а также у перенесших инсульт или транзиторные ишемические атаки (ТИА).

Крупнейший метаанализ Antithrombotic Trialists’ Collaboration, объединивший результаты 145 клинических исследований, показал, что применение антитромбоцитарной терапии у пациентов высокого риска уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений на 25%. Особенно значительные преимущества антитромбоцитарной терапии отмечаются у пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), а также у тех, кому было проведено вмешательство на коронарных артериях, прежде всего с установкой стента.

Кроме того, на сегодняшний день доказано, что для многих категорий сердечно-сосудистых больных высокого риска длительная антитромбоцитарная терапия предпочтительна в виде комбинации двух препаратов с различными механизмами действия. К настоящему времени наиболее убедительна доказательная база у комбинации АСК и клопидогреля – целый ряд крупных рандомизированных исследований продемонстрировал, что применение такой комбинации более эффективно, чем монотерапия АСК, клопидогрелем или каким-либо другим антиагрегантом, уменьшает риск ишемических событий при сравнимой безопасности (CURE, CREDO, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, COMMIT/CCS-2). Особенно выраженными преимущества двойной антитромбоцитарной терапии оказались у больных с ОКС, а также у пациентов после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) с установкой коронарных стентов, поэтому длительное применение комбинации АСК и клопидогреля сегодня является обязательным требованием для пациентов, перенесших ОКС (как с подъемом ST, так и без него), особенно в случае проведения ЧКВ.

Наряду с этим многие пациенты могут нуждаться также в непродолжительной или достаточно длительной терапии пероральными антикоагулянтами: это касается прежде всего больных мерцательной аритмией, лиц с клапанными пороками сердца, механическими протезами клапанов сердца, пристеночными тромбами левого желудочка, а также постинфарктных пациентов с высоким риском развития внутрисердечного тромба. Применение варфарина у таких больных достоверно и значительно снижает риск кардиоэмболического инсульта. Кроме того, антикоагулянты показаны в случае тромбоза глубоких вен нижних конечностей и других проявлений венозного тромбоэмболизма – на фоне приема варфарина у таких пациентов существенно уменьшается риск тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).

Таким образом, для многих сердечно-сосудистых больных на более или менее длительный срок возникает необходимость сочетания антитромбоцитарной терапии с пероральными антикоагулянтами. Особенно актуальным вопрос такого комбинирования стал после недавних обновлений практических руководств, посвященных лечению ОКС. Согласно этим руководствам были доказаны весомые преимущества длительной антитромбоцитарной терапии после операции коронарного стентирования, и рекомендуемая продолжительность приема комбинации антитромбоцитарных препаратов (АСК и клопидогреля) выросла до года у большинства больных с установленными стентами венечных сосудов. При необходимости назначения варфарина на фоне такой двойной антитромбоцитарной терапии возникает немало сомнений и вопросов.

Согласно последнему обновлению руководства Европейского общества кардиологов (2008) в случае высокого риска тромбоэмболических событий пациенты, перенесшие инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, могут получать пероральные антикоагулянты в комбинации с низкими дозами АСК (IIa, B), клопидогрелем (IIb, C) или двойной антитромбоцитарной терапией (АСК + клопидогрель) (IIb, C) . Комбинация варфарина и АСК показана при высоком риске тромбоэмболий; комбинация варфарина и двойной антитромбоцитарной терапии – после перенесенного стентирования, если при этом есть показания для приема пероральных антикоагулянтов; комбинация варфарина и клопидогреля – после перенесенного стентирования, если при этом есть показания для приема пероральных антикоагулянтов, а также отмечается высокий риск кровотечений. Однако каковы основные преимущества и риски такого лечения?

Проблема геморрагических осложнений антиагрегантной терапии – одна из самых серьезных ятрогенных проблем современной медицины. В последние годы появляется все больше сообщений о том, что геморрагии, обусловленные приемом антиагрегантов, являются одними из наиболее частых побочных эффектов лекарственной терапии. Многие из таких геморрагических осложнений очень серьезны, ведут к острым нарушениям мозгового кровообращения, опасным желудочно-кишечным кровотечениям, фатальным исходам. Поэтому закономерно, что возрастающая агрессивность антиагрегантной терапии, особенно в ситуации комбинирования нескольких разных антитромботических средств, становится камнем преткновения.

Тем не менее есть основания полагать, что после тщательного отбора пациентов для комбинированной антиагрегантной терапии использование комбинаций с максимальными преимуществами по совокупному показателю эффективность–безопасность и при условии строгого контроля состояния гемостаза польза такого лечения будет существенно выше возможных рисков.

Доказательная база

АСК + варфарин

Одной из первых крупных работ, посвященных изучению комбинации АСК и варфарина, был метаанализ P. Loewen et al. (1998), который объединил данные 16 исследований, сравнивавших эту комбинацию с монотерапией варфарином. В этом метаанализе было показано, что длительный прием варфарина на фоне постоянной терапии АСК полностью оправдан у пациентов с механическими протезами клапанов сердца с высоким риском тромбоэмболических осложнений. Кроме того, такая стратегия, по данным P. Loewen et al., также может использоваться для первичной профилактики тромбоэмболизма у лиц с высоким риском развития ИБС, хотя в этом случае ожидаемые преимущества невелики. Однако авторы не смогли подтвердить целесообразности использования комбинации АСК и варфарина у больных, страдающих ИБС, мерцательной аритмией, перенесших ишемический инсульт или операцию аортокоронарного шунтирования, – в этих ситуациях возрастающий риск геморрагических осложнений не мог компенсироваться преимуществами такой комбинации в отношении профилактики тромбоэмболий.

Ряд последующих исследований также продемонстрировал, что комбинирование длительной антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапии может существенно увеличивать риск развития геморрагических осложнений.

В метаанализе R.J. Larson, E.S. Fisher (2004) , включившем 9 крупных исследований, в которых сравнивалась терапия варфарином и комбинацией варфарина и АСК, были показаны отчетливые преимущества комбинирования двух антиагрегантов по сравнению с монотерапией варфарином (дополнительное уменьшение риска тромбоэмболических событий и общей смертности) у пациентов с механическими протезами клапанов сердца. Для других категорий больных, включенных в этот метаанализ (перенесших инфаркт миокарда или страдающих мерцательной аритмией), таких преимуществ подтвердить не удалось – полученные данные были противоречивыми, а различия между группами часто не могли достичь статистически значимых величин.

По данным фармакоэкономического анализа S.G. Johnson et al. (2008), риски, связанные с добавлением варфарина к антитромбоцитарным препаратам (АСК, клопидогреля и/или дипиридамола), перевешивали пользу . Однако это исследование было ретроспективным, непродолжительным (6 месяцев), и в нем изучалась вся популяция пациентов, получающих комбинацию антиагрегантов, независимо от исходной патологии и других факторов, которые могли повлиять на соотношение польза/риск.

В рандомизированном мультицентровом исследовании WARIS II (M. Hurlen et al., 2002), в котором участвовали 3630 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, комбинация АСК с варфарином по сравнению с монотерапией АСК обусловила снижение частоты основных кардиоваскулярных событий (повторный нефатальный инфаркт, тромбоэмболический инсульт, смерть) – 15 vs 20% (p=0,001). Однако при этом в группе комбинированного лечения увеличивался и риск геморрагических осложнений (0,62 vs 0,17% для серьезных нефатальных геморрагий, p<0,001).

В том же 2002 году завершились еще два исследования, сравнивавших разные стратегии антиагрегантной терапии у пациентов, перенесших ОКС, – ASPECT-2 (R.F. van Es et al., 2002) и APRICOT-2 (M.A. Brouwer et al., 2002). В обоих исследованиях было показано, что использование комбинации АСК с пероральным антикоагулянтом после ОКС значительно уменьшает риск основных ишемических событий и смерти по сравнению с монотерапией АСК. При этом риск геморрагических осложнений возрастал ненамного и преимущественно за счет небольших, неопасных геморрагий. В исследовании APRICOT-2 преимущества комбинации выражались в уменьшении риска реокклюзии (15 vs 28% для TIMI ≤2, p<0,02; 9 vs 20% для TIMI 0-1, p<0,02), потребности в реваскуляризации (31 vs 13%, p<0,01), повторного инфаркта (8 vs 2%, p<0,05) и повышении выживаемости больных (86 vs 66%, p<0,01) на протяжении 3 мес после ОКС. В ASPECT-2 комбинация АСК и варфарина у пациентов, перенесших ОКС, привела к снижению частоты регистрации комбинированной конечной точки (инфаркт, инсульт или смерть) по сравнению с монотерапией АСК (5 vs 9%, p=0,03), хотя по сравнению с монотерапией варфарином достоверных различий не было.

Интересны результаты метаанализа F. Dentali et al. (2007), который объединил результаты десяти рандомизированных клинических исследований, сравнивающих комбинацию АСК и варфарина с монотерапией варфарином. По его результатам риск тромбоэмболических осложнений у пациентов, принимавших комбинацию препаратов, был ниже по сравнению с группой монотерапии варфарином, однако эти преимущества были ограничены подгруппой больных с механическими протезами клапанов сердца. Для других категорий пациентов (с мерцательной аритмией или ИБС) не было отмечено отличий по риску тромбоэмболических осложнений и смертности. При этом риск серьезных геморрагических осложнений в группе комбинированной терапии был выше, чем на фоне приема одного варфарина. Преимущества применения комбинации АСК и варфарина перед монотерапией варфарином у больных, перенесших протезирование сердечных клапанов, были ранее показаны в еще одном метаанализе – J.C. Cappelleri et al. (1995). По данным этих авторов, комбинация способствовала снижению риска тромбоэмболических осложнений на 67% и общей смертности – на 40%, хотя и было отмечено также повышение риска геморрагических событий.

Учитывая данные этих и других исследований и метаанализов, были сделаны выводы о том, что комбинирование АСК и варфарина предпочтительно у пациентов с механическими протезами клапанов сердца.

В крупном метаанализе F. Andreotti et al. (2006), включившем результаты 5-летнего наблюдения за более чем 10 тыс. больных, перенесших ОКС, комбинация АСК и перорального антикоагулянта (МНО 2-3) способствовала предупреждению 3 серьезных кардиоваскулярных событий на 100 пациентов, но при этом обусловливала 1 серьезное геморрагическое осложнение на 100 пациентов (по сравнению с монотерапией АСК). В связи с этим эксперты Европейского общества кардиологов сделали вывод о том, что комбинация АСК и перорального антикоагулянта может быть целесообразной стратегией у лиц, перенесших инфаркт с подъемом ST, в случае высокого риска тромбоэмболических событий .

АСК + клопидогрель + варфарин

К сожалению, на сегодняшний день имеется мало доказательных данных, сравнивающих преимущества и риски тройной антиагрегантной терапии с другими стратегиями (монотерапией АСК, клопидогрелем или варфарином, двойной антитромбоцитарной терапией, комбинацией одного антитромбоцитарного препарата и варфарина и т.д.). По данным A.J. Hermosillo и S.A. Spinler (2008) , выполнивших систематический обзор имеющейся доказательной базы по этому вопросу (с 1966 г. по март 2008 г.), в базе данных Medline опубликовано всего 12 таких исследований, причем только одно из них – рандомизированное (и при этом открытое). В 4 из этих 12 исследований были показаны преимущества тройной антиагрегантной терапии без клинически значимого возрастания риска геморрагических осложнений, однако остальные 8 исследований демонстрировали увеличение риска геморрагий в 3-6 раз. В 6 из этих 12 исследований влияние лечения на ишемические события вовсе не анализировалось (изучалась только безопасность).

Например, в крупном ретроспективном когортном исследовании Y. Konstantino et al. (2006) применение тройной антиагрегантной терапии (АСК + тиенопиридин + варфарин) у больных ОКС высокого риска не привело к увеличению смертности (ни к 30-м суткам после ОКС, ни через полгода) по сравнению с двойной антитромбоцитарной терапией (аспирин + тиенопиридин), несмотря на 4-кратное увеличение риска геморрагических осложнений в группе тройной комбинации. Кроме того, в группе двойной терапии отмечалась тенденция к увеличению потребности больных в реваскуляризации в первые 30 суток после ОКС. По результатам исследования авторы сделали вывод о том, что тройная антиагрегантная терапия, если показаны и антитромбоцитарные препараты, и антикоагулянт, может быть оправданной у пациентов высокого риска, учитывая отсутствие различий в уровне смертности.

Аналогичные выводы позволили сделать результаты исследования A. Porter et al. (2006) для пациентов, которым проводится ЧКВ. К сожалению, в этом исследовании не было группы контроля, однако имеющиеся данные дали возможность судить о том, что преимущества тройной антиагрегантной терапии у таких больных не сопровождаются существенным повышением риска геморрагических осложнений.

В исследовании M.C. Nguyen et al. (2007) добавление варфарина к антитромбоцитарным препаратам (АСК, клопидогрелю или их комбинации) у пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ, не привело к заметному возрастанию геморрагических осложнений на протяжении 6 месяцев наблюдения, а у лиц с мерцательной аритмией тройная антиагрегантная терапия обусловила дополнительные преимущества в отношении профилактики инсульта. Та же группа авторов в исследовании, основанном на post hoc анализе данных исследования EXTRACT-TIMI 25, в том же году показала, что тройная антиагрегантная терапия может быть достаточно безопасной у больных, перенесших ОКС с подъемом сегмента ST, в том числе и после ЧКВ.

Наконец, в недавнем исследовании J. Ruiz-Nodar et al. (2008) было продемонстрировано, что тройная антиагрегантная терапия предпочтительна у пациентов с мерцательной аритмией, которым требуется проведение ЧКВ, при условии исходно низкого риска геморрагических осложнений. Полученные результаты свидетельствуют о том, что добавление варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии (АСК + клопидогрель) у таких больных достоверно уменьшает как частоту комбинированной конечной точки (смерть, инфаркт, потребность в реваскуляризации), так и общую смертность, при этом риск серьезных геморрагических осложнений при такой тройной комбинации существенно не возрастал. На сегодняшний день это самое крупное исследование, изучавшее влияние тройной антиагрегантной терапии как на тромбоэмболические события, так и на геморрагические осложнения.

Однако в большинстве исследований добавление варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии (АСК + тиенопиридин) было ассоциировано со значительным повышением риска геморрагических осложнений – в 3-6 раз. Преимущества такой агрессивной антиагрегантной комбинации перед двойной антитромбоцитарной терапией по данным разных исследований противоречивы – они либо отсутствуют, либо не столь значительны, чтобы можно было пренебречь возрастающим риском геморрагий.

Так, в популяционном исследовании K. Buresly et al. (2005) были проанализированы данные более чем 20 тыс. пожилых больных, перенесших инфаркт миокарда . При этом авторы сравнили риск развития геморрагических осложнений у тех из них, кто принимал АСК, варфарин, АСК + тиенопиридин, АСК + варфарин или АСК + тиенопиридин + варфарин. Оказалось, что риск геморрагий на фоне приема комбинированной терапии несколько возрастал, однако в целом оставался невысоким. Если в группе монотерапии АСК риск геморрагических осложнений, потребовавших госпитализации, составлял 0,03 случая на пациенто-год, то в группе комбинации АСК и тиенопиридина он достигал 0,07, в группе комбинации АСК и варфарина – 0,08, в группе тройной антиагрегантной терапии – 0,09 (1 из 141 пациента).

В исследовании Z. Khurram et al. (2006) добавление варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии АСК и клопидогрелем в 5 раз увеличивало риск геморрагических осложнений у пациентов, перенесших ЧКВ. В еще одном небольшом исследовании D. DeEugenio et al. (2007) у той же категории больных было подтверждено, что добавление варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии является независимым фактором риска развития серьезных геморрагических осложнений, в связи с чем авторы высказали мнение о том, что стратегия тройной антиагрегантной терапии у больных с невысоким риском тромбоэмболических событий, скорее всего, не является целесообразной. В исследовании P.P. Karjalainen et al. (2007) были проанализированы различия между разными стратегиями длительной антиагрегантной терапии пациентов, перенесших ЧКВ, – монотерапией АСК, клопидогрелем или варфарином, комбинациями АСК + клопидогрель, АСК + варфарин, клопидогрель + варфарин, АСК + клопидогрель + варфарин. Оказалось, что добавление варфарина не влияет на первичную конечную точку (смерть + инфаркт + потребность в реваскуляризации + тромбоз стента к моменту выписки из стационара), однако связано с увеличением риска тромбоэмболических событий через год приема комбинации по сравнению с режимами лечения без варфарина. При этом риск серьезных геморрагических осложнений на фоне использования варфаринсодержащих комбинаций возрастал в 3 раза. Авторы сделали вывод о том, что долгосрочный прогноз у большинства пациентов, принимающих после ЧКВ варфаринсодержащие антиагрегантные комбинации, неблагоприятен, причем независимо от характера комбинации.

Единственным рандомизированным проспективным исследованием со сравнением двойной и тройной антиагрегантной стратегий было WAVE (S. Anand et al., 2007). Для больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, перенесших ОКС либо ЧКВ, авторы также не обнаружили преимуществ от добавления варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии по влиянию на основные тромбоэмболические события (инфаркт, инсульт, сердечно-сосудистая смерть, тяжелая ишемия периферических или коронарных артерий с необходимостью немедленного вмешательства). Наряду с этим тройная антиагрегантная терапия обусловливала значительное повышение риска геморрагических осложнений по сравнению с двойной антитромбоцитарной терапией.

Таким образом, доказательных данных о возможностях применения тройной антиагрегантной терапии на сегодняшний день крайне мало, получены они в разнородных исследованиях, в каждом из которых имелся ряд ограничений, и потому весьма противоречивы и не дают однозначного ответа на вопрос о целесообразности комбинирования двойной антитромбоцитарной терапии и варфарина. На основании этих данных пока невозможно определить наиболее приемлемые показания для такого агрессивного антиагрегантного лечения, однако есть основания полагать, что, вероятно, после проведения соответствующих рандомизированных исследований оно может быть признано достаточно эффективным и безопасным для пациентов высокого риска тромбоэмболических осложнений, например для лиц с мерцательной аритмией и ОКС, особенно тем, кому показано ЧКВ. Однако похоже, что для большинства больных с ОКС наиболее рациональным остается использование двойной антитромбоцитарной терапии – наряду с увеличением эффективности в профилактике ишемических событий такая стратегия у больных высокого риска не отражается существенно на частоте серьезных геморрагических осложнений, в отличие от варфаринсодержащих комбинаций.

В настоящее время имеются четкие практические рекомендации по применению двойной антитромбоцитарной терапии. Согласно последним обновлениям европейских и американских рекомендаций по ведению больных с ОКС с подъемом сегмента ST и без него, комбинация АСК и клопидогреля является наиболее востребованной в практике ведения сердечно-сосудистых пациентов, будучи показанной как при консервативной терапии ОКС (с тромболизисом или без него), так и в случае проведения ЧКВ. В зависимости от клинической ситуации двойная антитромбоцитарная терапия может применяться от 2 недель (при высоком риске геморрагических осложнений) до 1 года; насчет более длительных сроков доказательная база пока не дает однозначных ответов. Использование такой комбинации не показано у больных, перенесших инсульт или ТИА, – в этой ситуации более предпочтительны монотерапия АСК или клопидогрелем либо комбинация АСК и дипиридамола модифицированного высвобождения.

Более агрессивная антиагрегантная терапия (антитромбоцитарные препараты + пероральный антикоагулянт) может быть оправданной у пациентов высокого риска тромбозов и тромбоэмболических событий. В первую очередь это касается лиц, страдающих ИБС, подвергшихся протезированию клапанов сердца или стентированию коронарных артерий, а также перенесших инсульт или ТИА.

Согласно выводам экспертов, осторожное использование комбинированной антиагрегантной терапии (варфарин с АСК, клопидогрелем или их комбинацией) может быть рекомендовано в случае высокого риска тромбоэмболизма и наличием показаний как для антитромбоцитарных препаратов, так и для пероральных антикоагулянтов (например, при мерцательной аритмии и/или при наличии тромба в полостях левых отделов сердца у лиц, перенесших ОКС или ЧКВ; у больных с механическими протезами сердечных клапанов, особенно при повышенном риске тромбоэмболизма, etc). Но при этом обязательно указывается, что такая терапия ассоциирована с повышенным риском геморрагических осложнений. Врач должен тщательно взвесить пользу и риски такого лечения, прежде чем принять решение. У таких пациентов следует четко удерживать международное нормализованное отношение на уровне 2,0-2,5 (преимущественно), 2,0-3,0 или 2,5-3,5 в зависимости от клинической ситуации, а дозы используемых препаратов должны быть минимальными. Похожие рекомендации даются в руководствах ACC/AHA по ведению больных с ОКС с подъемом сегмента ST (2007) и без подъема сегмента ST (2007), руководстве ACC/AHA/SCAI по ЧКВ (2007), руководстве ESC по ведению больных с ОКС без подъема ST (2007) и других рекомендательных документах международного значения. Особые предосторожности при этом должны соблюдаться в отношении пожилых больных и лиц с факторами риска геморрагических осложнений.

В частности, в руководстве Европейского общества кардиологов по ведению больных ИМ с подъемом сегмента ST (2008) отмечается, что в связи с отсутствием доказательных данных, полученных в проспективных рандомизированных исследованиях, на сегодняшний день нельзя дать четких рекомендаций о показаниях к применению тройной антиагрегантной терапии, но считают, что ее целесообразность следует рассмотреть у пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий по поводу ИМ с подъемом сегмента ST и одновременно имеющих показания к пероральной антикоагуляции (например, мерцательная аритмия) . При высоком риске геморрагических осложнений у таких пациентов предпочтительнее использовать только пероральный антикоагулянт с коротким курсом антитромбоцитарной терапии одним клопидогрелем .

Кроме того, многие специалисты отмечают, что уровень геморрагических осложнений на фоне приема варфарина (в комбинации с антитромбоцитарными препаратами или без них) во многом зависит от эффективности работы системы надзора за больными, длительно принимающими этот антикоагулянт, и минимален при налаженной службе антикоагулянтных клиник с тщательным мониторингом состояния гемостаза. Поэтому будущие исследования, посвященные этому вопросу, должны учитывать также интенсивность такого мониторинга и жесткость контроля гемостаза у больных, принимающих варфарин в дополнение к антитромбоцитарным препаратам.

Литература:

1. Hermosillo A.J., Spinler S.A. Aspirin, Clopidogrel, and Warfarin: Is the Combination Appropriate and Effective or Inappropriate and Too Dangerous? Ann Pharmacother 2008; 42 (6): 790-805.

2. Johnson S.G. Known knowns and known unknowns: Risks associated with combination antithrombotic therapy. Thromb Res 2008; 29.

3. Johnson S.G., Witt D.M., Eddy T.R., Delate T. Warfarin and antiplatelet combination use among commercially insured patients enrolled in an anticoagulation management service. Chest 2007; 131 (5): 1500-7.

4. Johnson S.G., Rogers K., Delate T., Witt D.M. Outcomes Associated With Combined Antiplatelet and Anticoagulant Therapy. Chest 2008; 133 (4): 948-954.

5. Buresly K., Eisenberg M.J., Zhang X., Pilote L. Bleeding complications associated with combinations of aspirin, thienopyridine derivatives, and warfarin in elderly patients following acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2005; 11; 165 (7): 784-9.

6. Jennings L.K., Saucedo J.F. Antiplatelet and anticoagulant agents: key differences in mechanisms of action, clinical application, and therapeutic benefit in patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes. Curr Opin Cardiol 2008; 23 (4): 302-8.

7. Arjomand H., Cohen M., Ezekowitz M.D. Combination antithrombotic therapy with antiplatelet agents and anticoagulants for patients with atherosclerotic heart disease. J Invasive Cardiol 2004; 16 (5): 271-8.

8. Larson R.J., Fisher E.S. Should Aspirin be Continued in Patients Started on Warfarin? A Systematic Review and Meta-analysis. J Gen Intern Med 2004; 19 (8): 879-886.

9. Van de Werf F., Bax J., Betriu A. et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29: 2909-2945.

Научно-практический медицинский журнал.

Стенты коронарных артерий широко используются для лечения ишемической болезни сердца во всех ее проявлениях, от стабильной стенокардии до инфаркта миокарда. Установка коронарного стента стала обычной медицинской процедурой, которая выполняется ежегодно миллионам пациентов. Обычно используются металлические стенты и стенты с лекарственным покрытием. Хотя стенты с лекарственным покрытием демонстрируют меньшее количество ближайших и среднесрочных сосудистых осложнений, существуют сомнения относительно долговременного прогноза.

  • установка стента – обычная процедура при лечении больных ишемической болезнью сердца,
  • по сравнению с металлическими стентами, стенты с лекарственными покрытиями реже рестенозируются, однако чаще приводят к поздним осложнениям,
  • пациенты с коронарными стентами нуждаются в длительном антитромбоцитарном лечении двумя препаратами с момент установки стента,
  • применение антитромбоцитарных средств повышает риск кровотечения в месте проникновения в сосуд, внутричерепного и желудочно-кишечного кровотечения,
  • желудочно-кишечное кровотечение лечится восстановлением объема крови, диагностическими и лечебными эндоскопическим процедурами и назначением препаратов, защищающих желудочно-кишечный тракт,
  • лечение кровотечения у больных со стентов требует тщательной оценки балансов рисков кровоточивости и внутристентового тромбоза.

Для предупреждения сосудистых осложнений (тромбоза) используется двойная антитромбоцитарная терапия (например, аспирином и клопидогрелем), как важная часть лечения пациента после установки стента. Для предотвращения внутристентового тромбоза стента с лекарственным покрытием необходима более длительная антитромбоцитарная терапия, чем после установки металлического стента. К сожалению антитромботическая терапия связана с повышенным риском кровотечений, которые могут варьировать от небольших до жизнеугрожающих. Частично это связано с длительным действием антитромбоцитарных средств, частично с тем, что кровотечение и атеросклероз имеют много общих факторов риска. При приеме антитромбоцитарных средств кровотечение может развиваться как в месте проникновения в купный сосуд для выполнения стентирования, так и в других органах, например, внутричерепных сосудах или желудочно-кишечном тракте.

Что такое коронарный стент?

Коронарная болезнь (ишемическая болезнь сердца) может лечиться путем влияния на факторы, вызывающие коронарный атеросклероз (прекращение курения, нормализация артериального давления, снижение холестерина), антитромбоцитарными средствами, но во многих случаях так же требует проведения операций по восстановлению проходимости коронарных артерий. Такие операции включают в себя коронарную ангиопластику и шунтирование коронарных артерий. Коронарная ангиопластика менее травматична, чем шунтирование и может выполняться с или без установки стента. Стенты – это устройства, которые проводятся в сложенном виде через специальные проводники к месту сужения коронарной артерии и расправляются в этом месте, служа каркасом сосуда, не позволяющем в большинстве случаев снова возникнуть сужению.

Коронарные стенты делятся на две большие категории:

  • стенты первого поколения – металлические без покрытия,
  • стенты второго поколения – с лекарственным покрытием.

Главное осложнение после установки стента это рестеноз (повторное сужение коронарной артерии), которое может потребовать других процедур по восстановлению кровотока. Рестеноз вызывает размножение клеток внутреннего слоя сосуда и мышечных клеток стенки сосуда, которые, вместе с возникающим здесь тромбом, способны полностью закупорить сосуд. Уменьшают вероятность рестеноза стенты с лекарственным покрытием, выделяющие вещества, препятствующие размножению клеток, такие как сиролимус, такролимус, паклитаксел, зотаролимус, разработанные и внедренные в последнее десятилетие.

Каковы показания для антитромбоцитарной терапии после стентирования?

В процессе вмешательства на коронарных артериях используется широкий спектр антитромботических средств, таких как гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIa, прямые ингибиторы тромбина. При остром и долговременном лечении инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии, аспирин применяется совместно с другими антитромбоцитарными средствами. такими, как клопидогрель, снижая риск осложнений. Более того, пациентам с коронарными стентами двойная антитромбоцитарная терапия предписывается для снижения риска тромбоза стента и рестеноза. Такое лечение назначается на разное время, в зависимости от типа и иногда места расположения поражения коронарной артерии. В связи с риском внутристентового стеноза в поздние сроки при применении стентов с лекарственным покрытие, использованию двойной антитромбоцитарной терапии у больных с такими стентами уделяется особое внимание. Для них лечение продолжается в течение года.

Кровотечение из сосуда в месте доступа после стентирования

Сосудистый доступ для ангиопластики может быть бедренным (в верхней части бедра), лучевым (на запястье) и плечевым (редко). Осложнения в месте доступа возникают в 2 - 6% случаев и включают себя гематому, псевдоаневризму. формирование артериовенозной фистулы, ишемию нижней конечности (при бедренном доступе), инфекцию и забрюшинное кровотечение. Обычны небольшие синяки и гематомы, которые проходят через некоторое время без специального лечения. Большие синяки свидетельствуют о формировании большой гематомы или других осложнений и требуют обследования (ультразвуковой диагностики). Большие гематомы могут потребовать хирургического лечения.

Забрюшинные кровотечения могут возникать при использовании для доступа бедренной артерии, хотя такое осложнение встречается менее чем в 1% случаев. Попадание крови за брюшину может вызвать тяжелые боли в животе или спине, сопровождающиеся (если во время не распознаны) снижением артериального давления. Лечение больших забрюшинных кровотечений чаще консервативное с замещением потерянной жидкости и тщательным наблюдением за важными параметрами жизнедеятельности. В некоторых случаях требуется хирургическое вмешательство.

Внутричерепное кровотечение после стентирования

Внутричерепное кровотечение - одно из наиболее тяжелых осложнений антитромбоцитарной терапии. При таких кровотечениях высоки смертности и инвалидизация. Увеличивают вероятность кровотечений сопутствующие факторы, такие как повышенное артериальное давление, избыточное потребление алкоголя, мужской пол, пожилой и старческий возраст, курение.

Хотя внутричерепные кровотечения встречаются нечасто врач должен быть настороже, работая с пациентами после установки стента и быстро реагировать в случае возникновения неврологической симптоматики. Лечение внутричерепных кровотечений проводится специалистами нейрохирургами в госпитальных условиях. Такое кровотечение чаще всего требует отмены антитромбоцитарных средств, хотя дальнейшее лечение осуществляется в тесном контакте с кардиологами.

Кровотечения из желудочно-кишечного тракта после стентирования

Риск желудочно-кишечного кровотечения у лиц, принимающих антитромбоцитарные средства, повышен. Большую роль играют и сопутствующие заболевания. Кровотечение может начаться в любой части желудочно-кишечного тракта, наиболее часты кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта. У пациентов, как правило. развивается рвота свежей или измененной кровью или возникает специфический стул, характерный для поступления крови в кишечник. Нередки боли в верхней части живота. Однако возможны и атипичные случаи, когда кровотечение проявляется симптомами острой потери объема циркулирующей крови, стенокардией, головокружениями при переходе в вертикальное положение.

Факторы, способствующие развитию кровотечения у пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию, хорошо изучены. К ним относятся анамнез язвенной болезни, пожилой и старческий возраст, мужской пол, совместное использование антикоагулянтов, стероидов или нестероидных противовоспалительных средств, инфекция хеликобактер пилори, предшествующая анемия, диабет и курение.

Может ли использование клопидогреля совместно с ингибиторами протонной помпы уменьшить риск кровотечения?

Текущие рекомендации предписывают назначать ингибиторы протонной помпы пациенту с высоким риском желудочно-кишечного кровотечения и получающему двойную антитромбоцитарную терапию. В недавнем прошлом возникало подозрение на снижение эффективности клопидогреля, принимаемого совместно с блокаторами протонной помпы. Однако последними исследованиями установлено. что взаимодействие этих лекарственных препаратов минимально.

Как лечат острое кровотечение из желудочно-кишечного тракта?

Работа с такими больными проводится в специализированном лечебном учреждении где с больным могут работать эндоскописты и имеется хирургическая бригада. Лечение начинается с введения в кровеносное русло кровезамещающих жидкостей. Возможно использование компонентов донорской крови. Выполняются лабораторные исследования, включающие в себя общий анализ крови, исследование системы гемостаза, биохимическое исследование, определение группы крови.

Какова роль переливания крови?

Целью переливания крови является коррекция глобального и локального снабжения тканей кислородом и улучшение гемостаза (коррекция нарушений свертывания крови). Такое лечение назначается при потери около 30% объема циркулирующей крови, что определяется специальными расчетами.

В какие сроки выполняют эндоскопию желудочно-кишечного тракта?

Такое исследование должно быть выполнено не позднее суток после обнаружения факта кровотечения, однако у пациентов с активным кровотечением и нарушением жизненно-важных показателей на это должно быть выполнено в неотложном порядке. Исследованиями показано, что эндоскопию можно безопасно проводить в ранние сроки после острого коронарного синдрома.

Отменять ли антитромбоцитарные препараты после развития большого кровотечения после стентирования?

После того, как кровотечение было прекращено, необходимо оценить возможности по предотвращению его рецидива. Отменяется применение нестероидных противовоспалительных средств и проводится эрадикация (ликвидация в организме) хеликобактер пилори. Хотя многие врач на интуитивном уровне стремятся к отмене антитромбоцитарных средств. Однако прекращение их использования чревато тромбозом стента. Поэтому в пятидневный срок после прекращения кровотечения (подтверждается при эндоскопии), целесообразно возобновление антитромбоцитарной терапии под прикрытием блокаторов протонной помпы. В некоторых случаях прекращается прием аспирина, но продолжается прием клопидогреля, как препарата более безопасного для желудочно-кишечного тракта. Лечение больного со свежеустановленным коронарным стентом и желудочно-кишечным кровотечением – поиск баланса между риском кровотечения и риском тромбоза стента. Поэтому окончательное решение о лечебной тактике принимается индивидуально.

Трехкомпонетная антитромботическая терапия после стентирования

Исследования применения двойной антитромбоцитарной терапии после установки стента активно продолжаются. Наиболее сложным является вопрос о проведении такого лечения у больных с искусственным клапаном сердца и фибрилляцией предсердий, поскольку они уже получают противосвертывающие средства и их антитромботическая терапия становится тройной, что существенно увеличивая риск кровотечений.

Наш комментарий

К сожалению, осложнения после стентирования вполне вероятны. Поэтому каждый, кто подвергся стентированию должен быть осведомлен о них, чтобы:

  • строго соблюдать режим врачебных назначений, что способствует поддержанию баланса рисков,
  • вовремя обратиться за помощью в случае начала кровотечения

Лидирующей причиной смертности населения во всем мире по-прежнему является сердечно-сосудистая патология, несмотря на высокий уровень развития кардиологии за последние десятилетия . В основе различных клинических проявлений сосудистой патологии лежит общий анатомический субстрат в виде дисфункции эндотелия артерий, хронического воспаления и повреждения покрышки атеросклеротической бляшки, замедления кровотока, формирования внутрисосудистого тромба . В этой связи снижение риска развития тромботических осложнений является главной задачей, которую должен ставить перед собой врач, желающий увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Патогенез тромбообразования включает три основные точки для лекарственного воздействия: тромбоцитарное звено — действие антиагрегантов, свертывающая система — зона действия антикоагулянтов, фибрин — действие фибринолитиков. Тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запуская коагуляционный каскад, являются источником активного синтеза гуморальных факторов, стимулирующих одновременно процессы образования тромба и воспаления. По данным метаанализа 287 рандомизированных исследований по вторичной профилактике и 6 исследований по первичной профилактике назначение антиагрегантной терапии позволяет снизить риск развития нефатального инфаркта миокарда и нефатального инфаркта мозга на 23% . Данный метаанализ подтверждает, что ведущая роль в профилактике осложнений атеросклероза должна отводиться антиагрегантам.

Антиагреганты — лекарственные препараты, препятствующие тромбообразованию за счет уменьшения функциональной активности тромбоцитов. На сегодняшний день известно более 20 различных лекарственных препаратов, которые способны угнетать функции тромбоцитов путем различных механизмов действия. Однако в ходе многолетней практики и клинических исследований эффективность была подтверждена только для ингибиторов циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота), блокаторов рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) — Р2Y12 (клопидогрел, прасугрел , тикагрелор), ингибиторов фосфодиэстеразы (дипиридамола) и антагонистов гликопротеинов IIb-IIIa для внутривенного применения (абциксимаб, тирофибан , эптифибатид). Активация тромбоцитов и их последующая агрегация происходят под действием различных медиаторов, наиболее важными из которых являются тромбоксан А2 и АДФ, поэтому наиболее широкое применение получили ацетилсалициловая кислота (АСК) и ингибиторы АДФ (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор).

История создания класса началась с обнаружения антитромбоцитарных свойств АСК. В 1987 г. было опубликовано первое рандомизированное Канадское исследование с участием 585 больных с инсультом, получавших АСК в течение 26 месяцев. В исследовании была доказана эффективность АСК в отношении повторного инсульта . Это послужило поводом к тому, что в 1980 г. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) одобрили АСК для лечения больных после инсульта. В последующем была доказана эффективность АСК в снижении риска смерти и повторного инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST . Так началась эпоха антиагрегантной терапии и первого ее достойного представителя — ацетилсалициловой кислоты.

Ацетилсалициловая кислота блокирует активацию тромбоцитов за счет ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ), предотвращая образование тромбоксана А2. Тромбоциты — безъядерные клетки, поэтому они лишены способности синтезировать белки. Необратимое ингибирование ЦОГ-1, невозможность ее ресинтеза из-за отсутствия ядра, а также ежедневное обновление пула тромбоцитов лишь на 10% приводят к тому, что блокада синтеза тромбоксана во время терапии АСК сохраняется на протяжении периода жизни тромбоцитов, до 10 дней. Полное подавление продукции тромбоксана достигается при постоянном длительном приеме АСК в дозах ≥ 75 мг/сут. У большинства больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) предпочтительнее назначение АСК в низких дозах за счет благоприятного соотношения пользы и риска. АСК для данной категории пациентов остается основой медикаментозной профилактики артериального тромбоза . Повреждающее действие АСК на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) возрастает по мере увеличения дозы. Препарат рекомендуется всем больным с установленным диагнозом ИБС без каких-либо ограничений длительности применения. Оптимальное соотношение пользы и риска достигается при применении АСК в диапазоне доз от 75 до 150 мг/сут, при использовании в составе двойной антитромбоцитарной терапии доза составляет 75-100 мг.

Однако в последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии АСК, под которой понимают неспособность препарата у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии АСК, по данным различных исследований, составляет от 10% до 45% . Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

  • фармакодинамические взаимодействия АСК с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
  • наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2;
  • экспрессию ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах;
  • гидролиз АСК эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;
  • повышенный синтез тромбоксана А2;
  • гиперлипидемию;
  • генетические особенности.

В ряде независимых исследований было установлено, что у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST (ESSENCE, PRISM PLUS) ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении АСК при ОКС частота развития инфаркта миокарда, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% — среди лиц, принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил название «аспириновый парадокс», что послужило поводом D. L. Bhatt и E. J. Topol (2004 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» . Все это способствовало разработке и изучению новых антитромбоцитарных препаратов-ингибиторов АДФ P2Y12-рецепторов и определению подходов к двойной антитромбоцитарной терапии.

Группу блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12 представляют препараты тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикаглерол. Данные препараты ингибируют агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозиндифосфатом, вызывая изменения в рецепторе АДФ тромбоцитов, который получил название Р2Y12 . Существуют значительные отличия между перечисленными выше препаратами, так, к необратимым ингибиторам P2Y12-рецепторов относятся тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел и прасугрел), а к обратимым — триазолопиридины (тикагрелор). Сравнительная характеристика препаратов представлена в табл. 1.

Клопидогрел — наиболее известный и активно применяемый в отечественной медицине на сегодняшний день антиагрегант после АСК . Результаты крупных клинических исследований доказали эффективность по снижению частоты осложнений у широкого круга пациентов с ИБС при добавлении клопидогрела к АСК , что послужило основанием для разработки показаний к двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ОКС без подъема ST, а также после аортокоронарного шунтирования (АКШ) и чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) для профилактики тромбоза .

Клопидогрел, как видно из таблицы, относится к пролекарствам, препарат имеет сложный метаболизм. Абсорбция клопидогрела в кишечнике контролируется особым белком (Р-гликопротеином), кодируемым геном АВСВ1, в этой связи только около 15% из абсорбируемого клопидогрела в печени превращается в активный метаболит. Процесс является двухступенчатым (окисление и гидролиз), зависящим от нескольких изоферментов системы цитохрома P450, наиболее важными из которых являются СУР2С19 и СУР3А4 . Несмотря на широкую доказательную базу эффективности данного препарата, клопидогрел обладает рядом недостатков, к которым можно отнести отсроченное антиагрегантное действие, так как это пролекарство и требуется время для активации, максимальное подавление рецепторов АДФ наступает только на 4-5 день регулярного приема. Кроме того, отмечается вариабельность антитромботического эффекта клопидогрела у различных пациентов, что может быть обусловлено рядом фармакокинетических факторов, в т. ч. недостаточной ударной и поддерживающей дозой препарата, нарушением его всасывания и образования активного метаболита, лекарственным взаимодействием, в частности с ингибиторами протоновой помпы, которые часто назначаются для профилактики кровотечений из верхних отделов ЖКТ .

В связи с имеющимися недостатками клопидогрела и невозможностью решить данную проблему, мировому сообществу стала очевидной необходимость создания нового препарата группы блокаторов рецепторов АДФ — Р2Y12.

Новым антиагрегантным препаратам является тикагрелор — обратимый антагонист P2Y12-рецепторов прямого действия. Препарат представляет собой активное вещество, которое метаболизируется посредством изофермента СYР3А4 с образованием активного метаболита. Степень ингибирования P2Y12-рецепторов определяется, прежде всего, содержанием тикагрелора в плазме и, в меньшей степени, его активного метаболита. Период полувыведения составляет около 12 ч, в связи с чем препарат назначается дважды в сутки. Тикагрелор характеризуется более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивает более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. В то же время восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее по сравнению с клопидогрелом. Наличие более привлекательных фармакологических свойств, а также существующие проблемы, связанные с приемом клопидогрела, послужили основными причинами организации крупномасштабного исследования PLATO (Platelet inhibition and patient outcomes), в котором сравнивались эффективность и безопасность применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с ОКС . По данным исследования, обнародованного 30 августа 2009 на Конгрессе Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC), новый антитромботический препарат тикагрелор эффективнее клопидогрела при лечении пациентов с острым коронарным синдромом и при этом не повышает риск кровотечений.

Исследователи под руководством Lars Wallentin рандомизировали 18 624 пациента с ОКС, в период с 2006 по 2008 год госпитализированных в 862 лечебные учреждения, включенных в исследование PLATO. Больных разделили на 2 группы: в первой больные получали тикагрелор (180 мг нагрузочная доза и 90 мг дважды в день), в другой — клопидогрел (300 или 600 мг нагрузочная доза и 75 мг ежедневно). Все пациенты также принимали АСК в дозе 75-100 мг. Группы были тщательно сбалансированы с учетом исходных клинических показателей, сопутствующих заболеваний и тактики лечения. У 37,5% пациентов был острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, у 42,9% — острый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, у 16,6% — нестабильная стенокардия. Продолжительность приема лекарств составляла от 6 до 12 месяцев, в среднем — 277 дней. Результаты показали, что на фоне терапии тикагрелором по сравнению с клопидогрелом наблюдалось значительное уменьшение общего количества первичных конечных точек (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт): 9,8% против 11,7%, снижение риска составило 16%, р < 0,001. У получавших тикагрелор, по сравнению с лечившимися клопидогрелом, отмечалось достоверное снижение частоты развития инфаркта миокарда: с 6,9% до 5,8%, сердечно-сосудистой смерти — с 5,1% до 4%. В то же время общее число перенесенных инсультов было одинаковым в обеих подгруппах: 1,5% и 1,3%. Частота комбинированной вторичной конечной точки (смерть от сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт, рецидивирующая ишемия миокарда, транзиторная ишемическая атака или другие варианты артериального тромбоза), а также смерти от всех причин были достоверно ниже в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом: 14,6% против 16,7% и 4,5% против 5,9% соответственно. Не было выявлено значимых различий между группами в частоте больших, а также фатальных и угрожающих жизни кровотечений. Интересно отметить, что риск больших кровотечений, включая фатальные внутричерепные, не связанных с процедурой АКШ, был несколько выше в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом (4,5% против 3,8%, p = 0,03). В то же время количество связанных с АКШ кровотечений было меньше среди лиц, получавших тикагрелор (7,4% против 7,9%) .

Отдельно были проанализированы результаты 13 408 (72%) больных с запланированной на этапе рандомизации инвазивной стратегией лечения . У 49,1% пациентов был диагностирован острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST на электрокардиографии (ЭКГ) и у 50,9% — острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на ЭКГ. Во время первой госпитализации ЧКВ было проведено у 10 298 (72%) больных, а АКШ — у 782 (5,8%). Среднее время до проведения ЧКВ составило 2,4 (0,8-20,1) ч после рандомизации у больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ и 0,5 (0,2-1) ч при ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Среднее время до проведения АКШ составило 6 (3-10) дней. Общее количество инфарктов миокарда, инсультов и случаев сердечно-сосудистой смерти на фоне терапии тикагрелором уменьшилось до 9% (клопидогрелом — на 10,7%), т. е. снижение риска составило 16%, р < 0,0025.

Важно подчеркнуть, что преимущества тикагрелора в отношении первичной конечной точки отмечались в различных подгруппах и не зависели от нагрузочной дозы клопидогрела. Большие кровотечения одинаково часто встречались как у принимавших тикагрелор, так и у лечившихся клопидогрелом (11,6% против 11,5%). Число случаев тромбоза стента было достоверно ниже в группе тикагрелора, причем как при использовании стентов с лекарственным покрытием, так и без него. Частота случаев определенных тромбозов стента у больных, получавших тикагрелор, была достоверно ниже как через 30 дней, так и через 360 дней наблюдения в сравнении с лечившимися клопидогрелом, включая и тех пациентов, кто принимал нагрузочную дозу препарата 600 мг и более.

При анализе фрагмента исследования, включившего 1261 пациента, подвергнутого процедуре АКШ, в течение 7 дней от последнего приема исследуемого препарата не было выявлено достоверной разницы в снижении количества первичных конечных точек (10,6% в группе тикагрелора и 13,1% — клопидогрела). При этом среди принимавших тикагрелор наблюдалось достоверное уменьшение общей смертности на 51%, а сердечно-сосудистой — на 48%, как в ранние, так и в поздние сроки после операции .

Таким образом, РLATO явилось первым крупномасштабным исследованием, в котором была продемонстрирована клиническая эффективность тикагрелора в отношении снижения частоты развития основных сосудистых событий у больных с ОКС, без существенного повышения риска кровотечений. Более значимое снижение риска развития тромботических эпизодов на фоне терапии тикагрелором, по всей видимости, обусловлено более быстрым и интенсивным ингибированием P2Y12-рецепторов тромбоцитов. При назначении нагрузочной дозы клопидогрела в 600 мг требуется 2-4 ч для достижения 50% ингибирования агрегации тромбоцитов, и тот же эффект достигается через 30 мин при приеме 180 мг тикагрелора. Кроме того, существует достаточно большая группа больных с наличием дефективных вариантов аллелей системы цитохрома P450, что ассоциируется с замедлением образования активного метаболита клопидогрела, недостаточным подавлением функции тромбоцитов при его приеме, а также с более высоким риском сердечно-сосудистых осложнений после острого коронарного синдрома и при ЧКВ. К преимуществам тикагрелора также относится обратимый характер ингибирования P2Y12-рецепторов тромбоцитов, что означает более быстрое прекращение антиагрегантного эффекта после отмены препарата. Это обстоятельство представляется важным при инвазивных вмешательствах, а также перед предстоящей процедурой АКШ. Хотя частота больших кровотечений на фоне приема тикагрелора была не ниже, чем при назначении клопидогрела, следует учесть, что более интенсивное ингибирование функции тромбоцитов не сопровождалось увеличением частоты больших кровотечений. Это выгодно отличает тикагрелор от прасугрела, чей более выраженный антиагрегантный эффект сопровождается увеличением риска больших кровотечений.

Европейское общество кардиологов рекомендовало прием тикагрелора (в нагрузочной дозе 180 мг и 90 мг 2 раза/сут — в поддерживающей) всем больным с ОКС, вне зависимости от планируемой стратегии лечения (инвазивной или консервативной) как терапию первого ряда. Если пациенты в самом начале заболевания получали клопидогрел, его следует заменить на тикагрелор. Прием клопидогрела у больных с ОКС с инвазивной или консервативной стратегиями возможен только в случаях отсутствия или непереносимости тикагрелора или прасугрела. Продолжительность терапии ингибиторами P2Y12-рецепторов у больных, перенесших острый коронарный синдром, составляет 12 мес. У пациентов, находящихся на терапии ингибиторами P2Y12-рецепторов, в случаях планового оперативного вмешательства (включая АКШ) тикагрелор и клопидогрел отменяются за 5 сут, а прасугрел — за 7 сут. Двойная антитромбоцитарная терапия проводится обязательно на фоне приема АСК в дозе 75-100 мг/сут . Применение двойной антитромбоцитарной терапии при стабильной ИБС могло бы обеспечить более эффективное предупреждение коронарного тромбоза. Однако в исследовании CHARISMA, включавшем стабильных пациентов с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов или множественными сердечно-сосудистыми факторами риска, добавление клопидогрела к АСК дополнительной пользы не принесло . В рекомендациях Европейского общества кардиологов 2013 г. указывается, что двойная антитромбоцитарная терапия имеет преимущества лишь у отдельных категорий пациентов с высоким риском развития ишемических событий. Рутинное назначение этой терапии больным стабильной ИБС не рекомендовано .

Таким образом, именно атеротромбоз является причиной высокой смертности пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями во всем мире. Одним из ключевых моментов терапии является грамотное назначение антиагрегантных препаратов. Основными эффективными пероральными препаратами для назначения в клинической практике являются АСК, клопидогрел, тикагрелор, прасугрел. В табл. 2 представлен алгоритм выбора антиагрегантов. Современная кардиология активно развивается, и можно надеяться, что новые грани известных препаратов и разработка новых помогут врачам в ежедневной борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Литература

  1. Singh, V. V., Toskes P. P. Small Bowel Bacterial Overgrowth: Presentation, Diagnosis, and Treatment // Curr Treat Options Gastroenterol. 2004. Vol. 7 (1). Р. 19-28.
  2. McMurray J. J., Adamopoulos S., Anker S. D. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33 (14). P. 1787-1847.
  3. Uster V., Fallon J. T., Badimon J. J. et al. The unstable atherosclerotic plaque: clinical significance and therapeutic intervention // Thrombosis and Hemostasis. 1997. Vol. 78 (1). P. 247-255.
  4. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction? And stroke in high-risk patients // BMJ. 2002. Vol. 324. P. 71-86.
  5. A randomized trial of aspirin and sulfinpyrazone in threatened stroke. The Canadian Cooperative Study Group // N. Engl. J. Med. 1978. Vol. 299 (2). P. 53-59.
  6. ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2012. Vol. 126. P. 354-471.
  7. Ушкалова Е. А. Аспиринорезистентность: механизмы развития, методы определения и клиническое значение // Фарматека. 2006. № 13 (128). С. 35-41.
  8. Айнетдинова Д. Х., Удовиченко А. Е., Сулимов В. А. Роль антитромбоцитарной терапии в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. 2007. № 2. С. 36-41.
  9. Шалаев С. В. Антитромбоцитарные средства в лечение острых коронарных синдромов // Фарматека. 2003. № 312. С. 94-97.
  10. Kei A. A., Florentin M. et al. Antiplatelet Drugs: What comes next? // Clin. Applied Thrombosis // Hemostasis. 2011. Vol. 17 (1). P. 9-26.
  11. Patrono C., Baigent C., Hirsh J. On behalf of American College of Chest Physicians.Antiplatelet drugs: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8 th edition) // Chest 2008. Vol. 133 (6). P. 1995-2335.
  12. Steg G., James S. K., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal. 2012. Vol. 33. Р. 2569-2619.
  13. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 2999-3054.
  14. Cattaneo M. ADP receptors antagonists. In Michelson AD, ed Platelets. San Diego, Calif: Akademic Press. 2006. P. 1127-1144.
  15. Snoep J. D., Hovens M. M. Clopidogrel nonresponsiveness in patients under-going percutaneous coronaryintervention with stenting: a systematic review and meta-analysis // Am. Heart J. 2007. Vol. 154. P. 221-231.
  16. Norgard N. B., Mathews K. D., Wall G. C. Drug-drug interaction between clopidogrel and the proton pump inhibitors // Ann. Pharmacother. 2009. Vol. 43. P. 1266-1274.
  17. Wallentin L., Becker R. C., Budaj A. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 1045-1057.
  18. Cannon C. P., Harrington R. A., James S. et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study // Lancet. 2010. Vol. 375 (9711). P. 283-293.
  19. Held C., Asenblad N., Bassand J. P. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery, results from the PLATO // J. Amer. Coll. Cardiol. 2011. Vol 57. P. 672-684.
  20. Bhatt D. L., Flather M. D., Hacke W. et al. Patients with prior myocardial infarction, stroke, or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 49. P. 1982-1988.
  21. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2013. Vol. 38. P. 2949-3003.

Г. И. Нечаева 1 , доктор медицинских наук, профессор
О. В. Дрокина, кандидат медицинских наук
Н. И. Фисун, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск

* Препарат в РФ не зарегистрирован.