Охарактеризовать уравнение (закон) Старлинга в патогенезе развития различных видов отека. Гидростатическое давление в капиляре
Функциональная характеристика отделов системы кровообращения1. Генератор давления и расхода - сердце
2. Компрессионный отдел - аорта и крупные
артерии
3. Сосуды – стабилизаторы давления артерии
4. Резистивный отдел - артериолы,
5. Обменный отдел – капилляры
6. Шунтирующие сосуды - артерио-венозные
анастомозы,
7. Ёмкостные сосуды - вены, до 80% крови.
Перестройка кровообращения после рождения
1.2.
3.
Включается малый круг
кровообращения
Прекращается переход крови из
правого предсердия в левое
Закрывается венозный проток
Компрессионный отдел
Резистивный отдел
1.2.
Создание периферического
сосудистого сопротивления
Перераспределение крови и регуляция
регионарного кровообращения
Артериолы выполняют свои функции путем изменения радиуса сосудов
Свойства гладких мышцСвойства эндотелия
10. Физиологические свойства гладких мышц
Обладают автоматией.2. Способны к длительным
тоническим сокращениям
3. Сокращаются в ответ на
растяжение
4. Высоко чувствительны к
биологически активным веществам
1.
11. Механизм мышечного сокращения
Комплекс Са++ с кальмодулином2. Активация киназы легких цепей
миозина
3. Фосфорилирование головки
миозина
4. Образование поперечных
мостиков
1.
12. Механизм действия БАВ
13. Сосуды иннервируются симпатическими нервами
Постганглионарные волокна выделяютНОРАДРЕНАЛИН
14.
15.
16. Эндотелий сосудов
Саморегуляция клеточного роста ивосстановления
2. Местная регуляция сосудистого
гладкомышечного тонуса: синтез
простагландинов, эндотелинов, оксида
азота (NO)
3. Антикоагулянтные свойства поверхности
4. Реализация защитных (фагоцитоз) и
иммунных реакций (связывание иммунных
комплексов)
1.
17.
18. Микроциркуляция
Микроциркуляторное русло:артериола, прекапилляр со
сфинктером (сфинктеры –
одиночные гладкомышечные
клетки), капилляры,
посткапилляры, венулы и
шунтирующие сосуды.
19. Микроциркуляторное русло
20. Условия обмена: 1. строение стенки, 2. скорость кровотока, 3. общая поверхность
Три вида капилляров:A. Соматический –мелкие поры 4-5 нм.- кожа, скелетные
и гладкие мышцы
B. Висцеральный – фенестры 40-60 нм – почки,
кишечник, эндокринные железы
C. Синусоидный – прерывистая стенка с большими
просветами – селезенка, печень, костный мозг.
2. Диаметр капилляров – 2-12 мкм, длина – 750 мкм
3. Критическая толщина тканевого слоя – обеспечивает
оптимальный транспорт от 10 мкм (интенсивный обмен)
до 1000 мкм в органах с замедленными процессами
обмена.
1.
21. Три процесса переноса:
1.2.
3.
дифузия,
фильтрация и реабсорбция
микропиноцитоз
22. Диффузия – 60л/минуту – жирорастворимые в-ва,О2, СО2
Q = S DK (С1-С2) /TS- площадь поверхности,
DK- диффузионный
коэффициент газа,
С1-С2 -градиент концентрации,
Т - толщина барьера ткани.
23. Фильтрация
За сутки через капилляры проходит 8000литров,
фильтруется 20,
реабсорбируется 18,
следовательно, 2 литра возвращается в
кровь через лимфатические сосуды.
24. Схема обмена жидкостью
25.
26.
Артериальная частьР ф = 32 25 3 + 5 = 9 мм рт.ст
Венозная часть
P реабс. = 15 25 3 + 5 = 8 мм рт.ст
27. Уравнение Старлинга
Старлинговское равновесие – это значитпроцессы фильтрации и реабсорбции
уравновешены.
Pф = Pгк – Pок – Pгт + Pот
28. Регуляция количества работающих капилляров Механизм мерцания капилляров
В норме открыто (20-25%) кровь протекаетлишь по “дежурным” капиллярам
метаболическая ауторегуляция,
приспосабливает местный кровоток к
функциональным потребностям ткани.
оксид углерода, угольная кислота, АДФ, АМФ,
фосфорная и молочная кислоты расширяют
сосуды
29. Центральное венозное давление
30. Возврат крови к сердцу
1. Кинетическая энергия систолы.2.Присасывающее действие грудной
клетки и сердца.
3.Тонус сосудистой мышечной стенки.
4.Сокращения скелетной мускулатуры периферический мышечный насос
5. Венозные клапаны, препятствующие
обратному току крови.
31. Венозные клапаны
32. Гемодинамика (гидродинамика)
Гемодинамика изучает закономерностидвижения крови по сосудам:
– Сколько крови
– С какой скоростью
– С каким давлением
33. 1 параметр: МОК
УОМОК
34. Периферическое сосудистое сопротивление
35. Току крови оказывается сопротивление
Проходимость трубкиQ
r
4
8 l
P
Сопротивление
оказывают:
Вязкость -ŋ
–Длина - l
– Просвет - r
–
36. Сопротивление трубки
–Формула Пуазейля
8lη
R 4
πr
37. Сопротивление трубки измерить просто, сопротивление всего сосудистого русла измерить невозможно
38. Где максимальное сопротивление?
39. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС)
R = (P1 – P2)/ Q * 1332ОПСС в норме =
1200 – 1600 дин*сек*см-5
(При АГ – до 3000)
40. Артериальное давление
41. Артериальное давление – основной параметр гемодинамики
Взаимодействие МОК и ОПССсоздают артериальное давление
P Q R
Водно-электролитный обмен характеризуется чрезвычайным постоянством, которое поддерживается антидиуретическим и антинатрийуретическими системами. Реализация функций этих систем осуществляется на уровне почек. Стимулирование антинатрийуритической системы происходит вследствии рефлекторного влияния волюморецепторов правого предсердия (уменьшение объема крови) и понижения давления в почечной приводящей артерии, усиливается продукция гормона надпочечников- альдостерона. Кроме того, активация секреции альдостерона осуществляется через ренин-ангиотензивную систему. Альдостерон усиливает реабсорбцию натрия в канальцах почек. Повышение осмолярности крови «включает» антидиуретическую систему через раздражение осморецепторов гипоталомической области головного мозга и увеличение выхода вазопрессина (антидиуретического гормона). Последний усиливает реабсорбцию воды канальцами нефронов.
Оба механизма функционируют постоянно и обеспечивают восстановление водно- электролитного гомеостаза при кровопотере, обезвоживании, избытке воды в организме, а также изменения осмотической концентрации солей и жидкости в тканях.
Одним из узловых моментов нарушения водно-солевого обмена являются изменения интенсивности обмена жидкости в системе кровеносный капилляр - ткани. Согласно закону Старлинга, за счет преобладания величины гидростатического над коллоидно-осмотическим давлением в артериальном конце капилляра, происходит фильтрация жидкости в ткани, а в венозном конце микроциркуляторного русла фильтрат реабсорбируется. Жидкость и белок, выходящие из кровеносных капилляров, реабсорбируются из преваскулярного пространства также и в лимфатические сосуды. Ускорение или замедление обмена жидкости между кровью и тканями опосредуется через изменение проницаемости сосудов, гидростатического и коллоидно-осмотического давления в кровеносном русле и тканях. Увеличение фильтрации жидкости приводит к уменьшению ОЦК, что вызывает раздражение осморецепторов и включает гормональное звено: увеличение выработки альдестерона и увеличение АДГ. АДГ увеличивает реабсорбцию воды, гидростатическое давление увеличивается, что увелиичивает фильтрацию. Создается порочный круг.
4. Общий патогенез отеков. Роль гидростатического, онкотического, осмотического, лимфогенного и мембранного факторов в развитии отеков.
Обмен жидкости между сосудами и тканями происходит через капиллярную стенку. Эта стенка представляет собой достаточно сложно устроенную биологическую структуру, через которую относительно легко транспортируются вода, электролиты, некоторые органические соединения (мочевина), но значительно труднее - белки. В результате этого концентрации белков в плазме крови (60-80 г/л) и тканевой жидкости (10-30 г/л) неодинаковы.
Согласно классической теории Э. Старлинга (1896) нарушение обмена воды между капиллярами и тканями определяется следующими факторами: 1) гидростатическим давлением крови в капиллярах и давлением межтканевой жидкости; 2) коллоидно- осмотическим давлением плазмы крови и тканевой жидкости; 3) проницаемостью капиллярной стенки.
Кровь движется в капиллярах с определенной скоростью и под определенным давлением, в результате чего создаются гидростатические силы, стремящиеся вывести воду из капилляров в интерстициальное пространство. Эффект гидростатических сил будет тем больше, чем выше кровяное давление и чем меньше величина давления тканевой жидкости.
Гидростатическое давление крови в артериальном конце капилляра кожи человека составляет 30-32 мм рт. ст. (Ланджи), а в венозном конце - 8-10 мм рт. ст.
В настоящее время установлено, что давление тканевой жидкости является величиной отрицательной. Она на 6-7 мм рт. ст. ниже величины атмосферного давления и, следовательно, обладая присасывающим эффектом действия, способствует переходу воды из сосудов в межтканевое пространство.
Таким образом, в артериальном конце капилляров создается эффективное гидростатическое давление (ЭГД) - разность между гидростатическим давлением крови и гидростатическим давлением межклеточной жидкости, равное * 36 мм рт. ст. (30 - (-6). В венозном конце капилляра величина ЭГД соответствует 14 мм рт. ст. (8- (-6).
Удерживают воду в сосудах белки, концентрация которых в плазме крови (60-80 г/л) создает коллоидно-осмотическое давление, равное 25-28 мм рт. ст. Определенное количество белков содержится в межтканевых жидкостях. Коллоидно-осмотическое давление интерстициальной жидкости для большинства тканей составляет я 5 мм рт. ст. Белки плазмы крови удерживают воду в сосудах, белки тканевой жидкости - в тканях.
Эффективная онкотическая всасывающая сила (ЭОВС) - разность между величиной коллоидно-осмотического давления крови и межтканевой жидкости. Она составляет м 23 мм рт. ст. (28 - 5). Если эта сила превышает величину эффективного гидростатического давления, то жидкость будет перемещаться из интерстициаль-ного пространства в сосуды. Если ЭОВС меньше ЭГД, обеспечивается процесс ультрафильтрации жидкости из сосуда в ткань. При выравнивании величин ЭОВС и ЭГД возникает точка равновесия А (см. рис. 103). В артериальном конце капилляров (ЭГД = 36 мм рт. ст., а ЭОВС = 23 мм рт. ст.) сила фильтрации преобладает над эффективной онкотической всасывающей силой на 13 мм рт. ст. (36-23). В точке равновесия А эти силы выравниваются и составляют 23 мм рт. ст. В венозном конце капилляра ЭОВС превосходит эффективное гидростатическое давление на 9 мм рт. ст. (14-23 = -9), что определяет переход жидкости из межклеточного пространства в сосуд.
По Э. Старлингу, имеет место равновесие: количество жидкости, покидающей сосуд в артериальной части капилляра, должно быть равно количеству жидкости, возвращающейся в сосуд в венозном конце капилляра. Как показывают расчеты, такого равновесия не происходит: сила фильтрации в артериальном конце капилляра равна 13 мм рт. ст., а всасывающая сила в венозном конце капилляра - 9 мм рт. ст. Это должно приводить к тому, что в каждую единицу времени через артериальную часть капилляра в окружающие ткани жидкости выходит больше, чем возвращается обратно. Так оно и происходит - за сутки из кровяного русла в межклеточное пространство переходит около 20 л жидкости, а обратно через сосудистую стенку возвращается только 17л. Три литра транспортируется в общий кровоток через лимфатическую систему. Это довольно существенный механизм возврата жидкости в кровяное русло, при повреждении которого могут возникать так называемые лимфатические отеки.
В развитии отеков играют роль следующие патогенетические факторы:
1. Гидростатический фактор. При возрастании гидростатического давления в сосудах увеличивается сила фильтрации, а также поверхность сосуда (А; в, а не Ав, как в норме), через которую происходит фильтрация жидкости из сосуда в ткань. Поверхность же, через которую осуществляется обратный ток жидкости (А, с, а не Ас, как в норме), уменьшается. При значительном повышении гидростатического давления в сосудах может возникнуть такое состояние, когда через всю поверхность сосуда осуществляется ток жидкости только в одном направлении - из сосуда в ткань. Происходит накопление и задержка жидкости в тканях. Возникает так называемый механический, или застойный, отек. По такому механизму развиваются отеки при тромбофлебитах, отеки ног у бе- ременных. Этот механизм играет существенную роль при возникновении сердечных отеков и т.д.
2. Коллоидно-осмотический фактор . При уменьшении величины онкотического давления крови возникают отеки, механизм развития которых связан с падением вели- чины эффективной онкотической всасывающей силы. Белки плазмы крови, обладая высокой гид-рофильностью, удерживают воду в сосудах и, кроме того, в силу значительно более высокой концентрации их в крови по сравнению с межтканевой жидкостью стремятся перевести воду из межтканевого пространства в кровь. Помимо этого увеличивается поверхность сосудистой площади (в"А2, а не вА, как в норме), через которую происходит процесс фильтрации жидкости при одновременном уменьшении резорбционной поверхности сосудов (А2 с", а не Ас, как в норме).
Таким образом, существенное уменьшение величины онкотического давления крови (не менее чем на l/З) сопровождается выходом жидкости из сосудов в ткани в таких количествах, которые не успевают транспортироваться обратно в общий кровоток, даже несмотря на компенсаторное усиление лимфообращения. Происходит задержка жидкости в тканях и формирование отека.
Впервые экспериментальные доказательства значения онкотического фактора в развитии отеков были получены Э. Старлингом (1896). Оказалось, что изолированная лапа
собаки, через сосуды которой перфузировали изотонический раствор поваренной соли, становилась отечной и прибавляла в массе. Масса лапы и отечность резко уменьшались при замене изотоническогораствора поваренной соли на белковосодержащии раствор сыворотки крови.
Онкотический фактор играет важную роль в происхождении многих видов отеков: почечных (большие потери белка через почки), печеночных (снижение синтеза белков), голодных, ка-хектических и др. По механизму развития такие отеки называются онкотическими.
3. Проницаемость капиллярной стенки. Увеличение проницаемости сосудистой стенки способствует возникновению и развитию отеков. Такие отеки по механизму развития называются мембраногенными. Однако повышение проницаемости сосудов может привести к усилению как процессов фильтрации в артериальном конце капилляра, так и резорбции в венозном конце. При этом равновесие между фильтрацией и резорбцией воды может и не нарушаться. Поэтому здесь большое значение имеет повышение проницаемости сосудистой стенки для белков плазмы крови, вследствие чего падает эффективная онкотическая всасывающая сила в первую очередь за счет увеличения онкотического давления тканевой жидкости. Отчетливое повышение проницаемости капиллярной стенки для белков плазмы крови отмечается, например, при остром воспалении - воспалительный отек. Содержание белков в тканевой жидкости при этом резко нарастает в первые 15-20 мин после действия патогенного фактора, стабилизируется в течение последующих 20 мин, а с 35-40-й мин начинается вторая волна увеличения концентрации белков в ткани, связанная, по-видимому, с нарушением лимфотока и затруднением транспорта белков из очага воспаления. Нарушение проницаемости сосудистых стенок при воспалении связано с накоплением медиаторов повреждения, а также с расстройством нервной регуляции тонуса сосудов.
Проницаемость сосудистой стенки может повышаться при действии некоторых экзогенных химических веществ (хлор, фосген, дифосген, люизит и др.), бактериальных токсинов (дифтерийный, сибиреязвенный и др.), а также ядов различных насекомых и пресмыкающихся (комары, пчелы, шершни, змеи и др.). Под влиянием воздействия этих агентов, помимо повышения проницаемости сосудистой стенки, происходит нарушение тканевого обмена и образование продуктов, усиливающих набухание коллоидов и повышающих осмотическую концентрацию тканевой жидкости. Возникающие при этом отеки называются токсическими.
К мембраногенным отекам относятся также нейрогенные и аллергические отеки.
Подробности
ЗАКОН ФРАНКА- СТАРЛИНГА («закон сердца»):
Чем больше мышца сердца растянута поступающей кровью, тем больше сила сокращения и тем больше крови поступает в артериальную систему.
Закон Франка-Старлинга обеспечивает:
- приспособление работы желудочков сердца к увеличению нагрузки объемом;
- «уравнивание» производительности левого и правого желудочков сердца (в единицу времени в большой и малый круги кровообращения поступает одинаковое количество крови)
Влияние величины сердечного выброса на АД, приток и отток крови от сердца.
От величины сердечного выброса зависят два условия выполнения адекватной текущим задачам нутритивной функции системы кровообращения: обеспечение оптимального количества циркулирующей крови и поддержание (совместно с сосудами) определенного уровня среднего артериального давления (70-90 мм рт. ст.), необходимого для удержания физиологических констант в капиллярах (25-30 мм рт. ст.). При этом обязательным условием нормальной работы сердца является равенство притока крови по венам и ее выброса в артерии. Решение этой задачи обеспечивается, в основном, механизмами, обусловленными свойствами самой сердечной мышцы. Проявление этих механизмов называют миогенной ауторегуляцией насосной функции сердца. Существуют два способа ее реализации: гетерометрическая - осуществляется в ответ на изменения исходной длины волокон миокарда, гомеометрическая - происходит при их сокращениях в изометрическом режиме.
Миогенные механизмы регуляции деятельности сердца. Закон Франка-Старлинга.
Изучение зависимости силы сокращений сердца от растяжения его камер показало, что сила каждого сердечного сокращения зависит от величины венозного притока и определяется конечной диастолической длиной волокон миокарда. Эта зависимость получила название гетерометрическая регуляция сердца и известна как закон Франка-Старлинга : «Сила сокращения желудочков сердца, измеренная любым способом, является функцией длины мышечных волокон перед сокращением», т. е. чем больше наполнение камер сердца кровью, тем больше сердечный выброс. Установлена ультраструктурная основа этого закона, заключающаяся в том, что количество актомиозиновых мостиков является максимальным при растяжении каждого саркомера до 2,2 мкм.
Увеличение силы сокращения при растяжении волокон миокарда не сопровождается увеличением длительности сокращения, поэтому указанный эффект одновременно означает увеличение скорости нарастания давления в камерах сердца во время систолы.
Инотропные влияния на сердце, обусловленные эффектом Франка- Старлинга
, играют ведущую роль в увеличении сердечной деятельности при усиленной мышечной работе, когда сокращающиеся скелетные мышцы вызывают периодическое сжатие вен конечностей, что приводит к увеличению венозного притока за счет мобилизации резерва депонированной в них крови.
Отрицательные инотропные влияния по указанному механизму играют существенную роль в изменениях кровообращения при переходе в вертикальное положение (ортостатическая проба). Эти механизмы имеют большое значение для согласования изменений сердечного выброса и притока крови по венам малого круга, что предотвращает опасность развития отека легких.
Гомеометрическая регуляция работы сердца.
Термином «гомеометрическая регуляция » обозначают миогенные механизмы, для реализации которых не имеет значения степень конечно-диастолического растяжения волокон миокарда. Среди них наиболее важным является зависимость силы сокращения сердца от давления в аорте (эффект Анрепа) и хроно-инотропная зависимость. Этот эффект состоит в том, что при увеличении давления «на выходе» из сердца сила и скорость сердечных сокращений возрастают, что позволяет сердцу преодолевать возросшее сопротивление в аорте и поддерживать оптимальным сердечный выброс.
Введение
В 1960 г. Bayard Clarkson, David Thompson, Melvin Horwith и E. Hugh Luckey в Американском медицинском журнале впервые описали клинический случай рецидивирующего отечного синдрома, сочетающегося с проявлениями гиповолемического шока, у молодой женщины. Патология заключалась в периодической и необъяснимой потере части плазмы крови из сосудистого русла в интерстиций, которая происходила в предменструальном периоде. Пагубные последствия внезапно повторяющегося резкого повышения капиллярной проницаемости в итоге привели к гибели пациентки. В настоящее время известно не более 1000 описанных случаев идиопатической формы синдрома капиллярной утечки (СКУ) с частотой смертельного исхода, составляющей 21 %.
Основными признаками синдрома считают:
1) артериальную гипотензию вследствие гиповолемии;
2) рост гемоконцентрационных показателей — гематокритного числа и концентрации гемоглобина в крови;
3) гипоальбуминемию без альбуминурии;
4) появление генерализованного отека.
Однако, как очень скоро выяснилось, капиллярная утечка в той или иной мере однозначно присутствует в подавляющем числе случаев критических состояний организма человека и животных. Наиболее сильно она выражена в условиях сепсиса и шока. Поэтому под синдромом капиллярной утечки на современном этапе чаще всего понимают наблюдающееся в условиях критических состояний (сепсис, шок, ожоги, респираторный дистресс-синдром) прогрессирующее патологическое нарастание капиллярной проницаемости, ведущее к потере жидкой части крови в интерстициальный сектор внеклеточного водного пространства, с дальнейшим развитием гиповолемии, гипоперфузии органов и тканей, затруднением транспорта кислорода и быстрым формированием полиорганной дисфункции.
В возникновении СКУ главная роль принадлежит нарушению функций сосудистого эндотелия, связанным с ним иммунным реакциям и целому ряду медиаторов воспаления.
Функции эндотелия и роль составляющих уравнения Старлинга в развитии синдрома капиллярной утечки
Эндотелий представляет собой внутреннюю выстилку кровеносных сосудов, отделяющую кровоток от более глубоких слоев сосудистой стенки. Это непрерывный монослой эпителиальных клеток, формирующих ткань, масса которой составляет у человека 1,5-2,0 кг. Эндотелий непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь таким образом гигантским паракринным органом, распределенным по всей площади человеческого организма. Эндотелий синтезирует субстанции, важные для контроля свертывания крови, регуляции тонуса и артериального давления, фильтрационной функции почек, сократительной активности сердца, метаболического обеспечения мозга, контролирует диффузию воды, ионов, продуктов метаболизма, реагирует на механическое воздействие текущей жидкости, кровяное давление и ответное напряжение, создаваемое мышечным слоем сосуда. Эндотелий чувствителен к химическим и анатомическим повреждениям, которые могут приводить к повышенной агрегации и адгезии циркулирующих клеток, развитию тромбоза, оседанию липидных конгломератов.
Основной же функцией эндотелия является барьерно-транспортная, но осуществление этой функции на всем протяжении микрососудов происходит по-разному. Транспорт веществ через эндотелий различных звеньев сосудистого русла происходит неодинаково. Стенки венозных компонентов микроциркуляторного русла более проницаемы для белка, чем стенки других микрососудов. Проницаемость посткапиллярных венул для воды значительно превосходит таковую у прекапилляров и капилляров. Значительные вариации переноса белка через эндотелиальную выстилку наблюдаются даже вдоль отдельно взятого микрососуда.
Транспорт внутрисосудистой жидкости через эндотелий происходит: 1) непосредственно через эндотелиальные клетки — через систему их микровезикул и трансэндотелиальных каналов (трансцитоз, трансэндотелиальный перенос); 2) через межэндотелиальные щели — участки соединения эндотелиальных клеток.
Обмен жидкости между внутрисосудистым и интерстициальным сектором подчинен закону Эрнста Генри Старлинга. Согласно этому закону, жидкость перемещается в соответствии с градиентом давления, создаваемым, с одной стороны, гидростатическим внутрисосудистым давлением и коллоидно-осмотическим давлением интерстициальной жидкости, с другой — гидростатическим интерстициальным давлением и коллоидно-осмотическим давлением плазмы крови.
По классической концепции Старлинга, внутри капилляра, приблизительно в 2/3 длины от его начала, имеется точка равновесия всех вышеописанных сил, проксимальнее которой преобладает экстравазация жидкости, а дистальнее — резорбция. В идеальной точке равновесия обмена жидкости нет. Реальные измерения показывают, что определенная зона капилляра пребывает в околоравновесном положении, но и в ней выход жидкости все же преобладает над резорбцией. Этот избыток транссудата возвращается в кровь по лимфатическим сосудам.
При увеличении гидростатического давления в микроциркуляторных обменных сосудах зона равновесия сдвигается в сторону посткапиллярных венул, увеличивая поверхность фильтрации и уменьшая площадь резорбции. Падение гидростатического давления ведет к обратному сдвигу околоравновесной зоны. Общая объемная скорость фильтрации в отдельном гистионе определяется главным образом суммарной площадью поверхности функционирующих капилляров и их проницаемостью. Количественную оценку объемной скорости транскапиллярного перемещения жидкости можно произвести по формуле:
где Qf — объем жидкости, фильтруемый через капиллярную стенку, на единицу площади;
CFC — коэффициент капиллярной фильтрации, характеризующий площадь обменной поверхности (число функционирующих капилляров) и проницаемость капиллярной стенки для жидкости. Коэффициент имеет размерность мл/мин/100 г ткани/мм рт.ст., т.е. показывает, сколько миллилитров жидкости в 1 мин фильтруется или абсорбируется в 100 г ткани при изменении капиллярного гидростатического давления на 1 мм рт.ст.;
s — осмотический коэффициент отражения капиллярной мембраны, который характеризует реальную проницаемость мембраны для воды и растворенных в ней веществ;
Рс — величина гидростатического давления внутрисосудистой жидкости;
Рi — величина гидростатического давления интерстиция;
pс — величина коллоидно-осмотического давления внутрисосудистой жидкости;
pi — величина коллоидно-осмотического давления интерстиция.
Величина гидростатического давления в капиллярах, которое выдавливает жидкость в ткани, на артериальном конце капилляров составляет около 30 мм рт.ст. По ходу капилляров оно снижается за счет трения до 10 мм рт.ст. на их венозном конце. Среднекапиллярное давление оценивается в 17 мм рт.ст.
Коллоидно-осмотическое давление плазмы не совпадает с общим осмотическим давлением на клеточных мембранах. Его оказывают лишь те частицы, которые не проходят свободно через капиллярную стенку. Это исключительно молекулы белка, главным образом альбумина и a1-глобулинов. Характерно, что фибриноген почти не участвует в создании онкотического давления. Суммарное осмотическое давление на клеточной мембране создают все растворенные и взвешенные частицы, и оно в 200 раз выше своей коллоидно-осмотической составляющей. Но именно белковая составляющая общего давления оказывается единственно значимой для перехода жидкости через сосудистую стенку, так как солевые и неэлектролитные компоненты общего осмотического давления по обе стороны гистогематических барьеров уравновешены диффузией соответствующих относительно низкомолекулярных веществ, скорость которой в тысячи раз больше скорости фильтрации жидкости. В норме плазменная концентрация белков более чем в 3 раза превышает интерстициальную. В мышцах и мозге тканевая концентрация онкотических эквивалентов еще ниже. Поэтому белки плазмы создают онкотическое давление не менее 19 мм рт.ст., удерживающее жидкость в сосуде. К этому добавляется еще около 9 мм рт.ст. за счет эффекта Ф.Дж. Доннана — электростатической фиксации анионными белковыми молекулами избытка катионов во внутрисосудистом пространстве. Таким образом, общее удерживающее давление 28 мм рт.ст. существует вдоль всего капилляра.
Среднее онкотическое давление тканевой жидкости составляет в обычных условиях 6 мм рт.ст. и удерживает воду в тканях. Если бы избыток белка, попадающего в ткань путем трансцитоза и при воспалениях, не реабсорбировался через лимфатическую систему, градиент онкотического давления между кровью и тканями был бы постепенно утрачен.
Гидростатическое давление интерстициальной жидкости, как полагали в течение почти 70 лет после Старлинга, должно быть положительной величиной, сопротивляющейся выходу жидкости из сосуда. Эксперименты Артура Гайтона показали, что под кожей между сосудами существует отрицательное (то есть субатмосферное) присасывающее давление. В нормальных условиях давление свободной жидкости в большинстве тканей — от -2 до -7 мм рт.ст. (в среднем -6).
Присасывание тканями жидкости из капилляров и посткапиллярных венул фактически значительно облегчает работу сердца по перфузии тканей и оказывает определяющее воздействие на пути нормальной микроциркуляции. Давление связанной тканевым гелем воды также находится на субатмосферном уровне, но оно на 1-2 мм рт.ст. выше, чем в свободной фазе. Положительным тканевое давление является только в органах, находящихся в замкнутом объеме, например в головном мозге. В остальных тканях оно становится выше атмосферного только при заметных отеках. Частичный вакуум под кожей способствует компактному состоянию клеток в здоровых тканях даже в отсутствие скрепляющих соединительнотканных структур. При его утрате в отечной, например воспаленной, ткани ослабевают связи между клетками.
Более высокая проницаемость и увеличенная площадь венозных концов капилляров по сравнению с артериальными уравновешивает встречные потоки, несмотря на почти вдвое меньшую абсолютную величину результирующего вектора резорбции по сравнению с вектором транссудации. Вышеописанный механизм регулирует фильтрацию и реабсорбцию. Однако на гистогематической границе происходят и другие процессы — диффузия и трансцитоз, которые вносят важный вклад в определение состава тканевой жидкости.
Диффузия является основным механизмом транскапиллярного обмена. Скорость фильтрационного потока значительно ниже скорости капиллярного потока крови. Однако подсчитано, что скорость гистогематического обмена воды очень велика, следовательно, она не определяется фильтрацией, а может быть связана лишь с диффузией. В результате обмен собственно воды в тканях в основном не соответствует механически переменчивым характеристикам капиллярного кровотока. Величина диффузии зависит от числа функционирующих капилляров (прямая зависимость), градиента концентраций растворенных веществ (прямая зависимость) и скорости кровотока в микроциркуляторном русле (обратная зависимость).
Дополнительной защитой интерстиция от чрезмерного накопления жидкости и формирования отеков служит дренажная система лимфатических сосудов. Отек — это типовой патологический процесс, заключающийся в создании избытка жидкости в интерстициальном секторе внеклеточного водного пространства. Термин «отек» не применяется по отношению к внутриклеточной гипергидратации (для ее обозначения более приемлем термин «набухание клетки»). При отеке всегда не только имеется избыток внеклеточной тканевой воды, но и повышается содержание натрия в тканевой жидкости. При отеке присасывающее тканевое давление всегда снижается, а при выраженной гипергидратации ткани — становится положительным. Клинически начальному оте-ку с отрицательным тканевым давлением жидкости соответствует симптом образования ямки при нажатии на отечную ткань. Если ямка от нажатия не образуется — давление в ткани положительное, что соответствует «напряженному», или далеко зашедшему, отеку. А. Гайтон подсчитал, что отрицательное давление в тканях (5,3 мм рт.ст.), дренажная функция лимфы в отношении жидкости (около 7 мм рт.ст.) и резорбция тканевого белка в кровь через лимфу (еще 5 мм рт.ст.) суммарно создают «буферный резерв» порядка 17 мм рт.ст., предохраняющий от немедленного развития отека при повышении фильтрующего и снижении онкотического давления. Поэтому отек начинает формироваться, когда среднее внутрикапиллярное давление повысится (или онкотическое давление плазмы снизится) на 17-18 мм рт.ст., то есть по достижении минимум 35 мм рт.ст. — для капиллярного гидростатического или 10 мм рт.ст. — для плазменного онкотического давления. Отек — проявление несовершенного приспособления. Приспособительную роль отеков можно усматривать в том, что они предохраняют организм от развития гиперволемии, которая может иметь опасные для жизни острые последствия, заключающиеся в нарушении системной гемодинамики. Местный отек оказывает дилюционное действие на тканевую жидкость, что потенциально уменьшает концентрации патогенов, токсинов и аутокоидов при повреждении ткани. Отек — один из механизмов ограничения зоны воспаления. В то же время в отечных тканях сдавливаются сосуды, дополнительно нарушается микроциркуляция, затруднена диффузия нутриентов, такие ткани легче инфицируются и хуже заживают. Подобно другим типовым патологическим процессам, отек полиэтиологичен.
Механизмы утраты внутрисосудистой жидкости в интерстиций
Таким образом, наиболее очевидными механизмами потери внутрисосудистой жидкости в интерстиций являются: 1) увеличение градиента гидростатического давления в артериальной части капилляра; 2) снижение градиента коллоидно-осмотического давления в венозном конце капилляра; 3) нарушение лимфатического дренирования. Из перечисленных механизмов в формировании СКУ при критических состояниях, безусловно, наиболее серьезное значение имеют первый и второй. Утечка жидкости возрастает и благодаря повышенной капиллярной проницаемости, опосредуемой действием медиаторов воспаления. В табл. 1 приводится перечень хорошо известных медиаторов, вызывающих выход декстрана из посткапиллярных венул.
В многочисленных экспериментах показан выход плазменных белков или флюоресцирующих декстранов, имеющих такие же размеры молекул, из посткапиллярных венул в интерстиций после локальной аппликации гистамина, брадикинина и других медиаторов воспаления. Этот выход, как предполагалось ранее, происходит через широкие межэндотелиальные соединения или щели, которые образуются путем сокращения клеток эндотелия. Часть щелей находится в «открытом» состоянии еще до начала агрессивного действия медиатора. В процессе действия медиатора количество «открытых» щелей возрастает, однако только до определенного предела. Дальнейшее повышение концентрации медиатора не приводит к росту количества функционирующих щелей. «Открытие» щелей может быть приостановлено введением целого ряда лекарственных препаратов — антигистаминных средств, глюкокортикоидов, b-адреномиметиков, вазопрессина, ксантинов, блокаторов медленных кальциевых каналов.
Патологическое повышение сосудистой проницаемости наблюдается и при действии других медиаторов воспаления — цитокинов (фактор некроза опухоли альфа (TNF-a), интерлейкинов-2 и -6, фактора сосудистой проницаемости (сосудистый эндотелиальный фактор роста А)), активных протеаз, свободных радикалов, бактериальных токсинов и др. Серьезная роль в регуляции сосудистой проницаемости в настоящее время отводится тромбину.
Как указывалось выше, капиллярная утечка жидкой части крови может обусловить развитие значительной гиповолемии, вплоть до развития гиповолемического шока. В свою очередь, само состояние шока, которое характеризуется системной гипоперфузией тканей, гипоксией эндотелия, высвобождением большого количества агрессивных медиаторов, тяжелыми нарушениями обменных процессов, обязательно способствует формированию СКУ. В этом смысле весьма показательными являются результаты экспериментальных исследований. Известно, что при постановке опытов на крысах, в которых моделировался геморрагический шок, комбинированный с термическими повреждениями, заместительная объемная терапия кристаллоидными плазмозаменителями сопровождалась увеличением содержания жидкости в интерстициальном секторе внеклеточного водного пространства в 3 и даже в 3,5 раза (Беляев А.Н.). Клинические наблюдения ежедневно показывают, что в условиях критических состояний отечный синдром может прогрессировать чрезвычайно быстро, а ликвидация отеков порой происходит очень медленно, требуя применения эфферентных методов коррекции (ультрафильтрация). Опираясь на эти данные, ряд ученых (В.В. Беляев и др.), изучающих особенности процессов транскапиллярного обмена, справедливо отмечает, что значительную капиллярную утечку с точки зрения теории Старлинга объяснить не всегда возможно.
Во-первых, прогрессирующий переход жидкости из сосудов в интерстиций способствует повышению в нем гидростатического давления, а следовательно, и уменьшению одноименного градиента на уровне «артериола — интерстиций». Во-вторых, так как основную часть утрачиваемой из сосудов жидкости составляет вода, при ее накоплении в интерстиции в нем закономерно произойдет снижение концентрации протеина, следствием чего будет снижение коллоидно-осмотического давления интерстициальной жидкости и увеличение градиента онкотического давления на уровне «венула — интерстиций». Повышенная капиллярная проницаемость, как следует из уравнения Старлинга, может способствовать как переходу жидкости из сосудов в интерстиций, так и ее возврату — направление тока жидкости совпадает с направлением результирующего вектора. Таким образом, нарастание отека всегда ограничено и он должен разрешиться сам собой.
Другие сомнения возникают при более детальном рассмотрении механизмов трансэндотелиального транспорта жидкости и ультраструктуры эндотелия и интерстиция. В стенках любых артериол и венул, а также капилляров большинства органов нет сквозных отверстий, поскольку их эндотелий принадлежит к сплошному типу и цитоплазматические отростки его клеток перекрываются и формируют над базальной мембраной, содержащей нефибриллярный коллаген 4-го типа, ламинин и протеогликаны, непрерывный слой. Открытый тип эндотелия имеется лишь в капиллярах селезенки, печени и костного мозга. В кишечнике, почечных клубочках и эндокринных железах эндотелий имеет окончатое строение. Но окна — не участки отсутствия цитоплазматического слоя над базальной мембраной, а лишь области, где эндотелиоциты крайне истончены. В большинстве случаев эти окна (фенестры) закрыты однослойной диафрагмой, имеющей центральное утолщение. Морфологически эта диафрагма очень похожа на диафрагмы, которые также закрывают устья эндотелиальных микровезикул и трансэндотелиальных каналов. Кроме того, под эндотелием повсюду имеются непрерывные базальные мембраны, напоминающие плотный плетеный коврик из коллагена и связанных с ним белков и гликозаминогликанов, а межэндотелиальные щели не зияют, они заполнены протеогликанами.
Интерстиций также представляет собой отнюдь не пустоту, а состоит из коллагенового матрикса, заполненного прилегающими друг к другу протеогликановыми филаментами. В физиологических условиях интерстиций малорастяжим, а его структура препятствует свободному перемещению жидкости. Опираясь на вышеописанные факты, с позиции теории Старлинга трудно представить возможность увеличения количества жидкости в интерстиции в 3 раза. Между тем выраженный отечный синдром без трудностей моделируется в эксперименте и достаточно часто встречается в клинике у пациентов с гиповолемическим шоком, сепсисом, обширными ожогами.
Появлению ясности в вопросе о содержании понятия «капиллярная проницаемость» во многом способствовало открытие, указывающее на то, что помимо механизмов, связанных с межклеточными щелями, решающее значение при экстравазации жидкости имеет ее трансцитоз — транспорт в пиноцитотических везикулах прямо через цитоплазму эндотелиоцитов, а не между ними. Когда за каким-то медиатором признают такой эффект, как повышение проницаемости, это означает, что данный агент увеличивает интенсивность трансцитоза, способствует образованию трансцитотических везикул или ускоряет их перетягивание к наружной стороне клетки ее цитоскелетом с последующей экструзией. В настоящее время общепризнанным является отождествление микропиноцитотических везикул и крупных пор эндотелия. Не исключено, что и мелкие поры, особенно в капиллярах, — это условное название одной из разновидностей трансцитотического механизма. В этом случае транскапиллярные канальцы представляют электронно-микроскопический эквивалент слившихся между собой трансцитотических пузырьков (R. Cotran).
Определенную сложность представляют вопросы о том, что может заставить механизмы трансцитоза «работать на интенсивную откачку жидкости из сосудов в интерстиций без ее адекватного возврата» и как изменяются механические свойства интерстиция, позволяющие накопить в нем значительное количество жидкости.
Диаметр капилляров может изменяться в 2-3 раза. При максимальном сужении они не пропускают кровяных телец, в них находится только жидкая часть крови — плазма. Когда же капилляр расширен, клетки крови проходят по нему медленно, по одной, изменяя свою шарообразную форму на более удлиненную. Это имеет большое физиологическое значение, так как удлинение формы кровяных клеток увеличивает площадь их соприкосновения со стенкой капилляра, а медленное продвижение крови удлиняет время ее контакта со стенкой сосуда. Все это облегчает проникновение кислорода и питательных веществ из крови в ткани.
В условиях развития в организме системной воспалительной реакции под действием таких веществ, как, например, гистамин, брадикинин, субстанция Р, ионы водорода, происходит вазодилатация периферических микрососудов и усиливается доставка лейкоцитов в капилляры. В норме нейтрофилы не задерживаются и минуют артериолы, капилляры и венулы. При гиперцитокинемии, сопутствующей генерализованным формам воспаления, изменение морфологии эндотелиальной выстилки венул создает условия для задержки нейтрофилов в этой части сосудистого русла с их последующей активацией. Из всех провоспалительных цитокинов фактор некроза опухоли альфа наиболее значительно усиливает адгезию циркулирующих гранулоцитов и моноцитов к клеткам эндотелия сосудов и стимулирует процессы их миграции в ткани. Усиление миграции клеток в ткани является следствием активации процессов роллинга («катания» по эндотелиальной выстилке) и последующей адгезии лейкоцитов к трансформированному эндотелию микрососудов. При этом клетки эндотелия избыточно экспрессируют расширенный спектр молекул клеточной адгезии — мембранных белков, участвующих в связывании клетки с внеклеточным матриксом и другими клетками.
Лейкоциты активируются на протяжении последовательно развивающихся фаз этого процесса и приобретают способность выделять медиаторы, а также участвовать в воспалительных реакциях. Следовательно, гиперцитокинемия не только активирует эндотелий, инициируя системную эндотелиальную дисфункцию, но и способствует развертыванию в близлежащих тканях не имеющей защитного значения воспалительной реакции, которая сопровождается альтерацией.
Значительный вклад в альтерацию эндотелия и стенок микрососудов вносят также иммунные механизмы, реализуемые по механизму цитолиза, опосредованного комплементом и направленного к антигенам, клеткам и иммунным комплексам, которые фиксированы на эндотелии или базальной мембране стенок сосудов. Дегрануляция базофилов и нейтрофилов, а также фрустрированный фагоцитоз агрегированных тромбоцитов — это те процессы, которые создают избыточные концентрации биоактивных аминов, протеаз, липидных медиаторов воспаления, анафилатоксинов (С5а, С4а, С3а), активных форм кислорода и других реакционно-способных радикалов и вносят дополнительный вклад в альтерацию. В итоге развивается генерализованый септический васкулит, а также образуются множественные микротромбозы сосудов. На более поздних стадиях генерализованого васкулита активированные мононуклеарные клетки высвобождают провоспалительные цитокины и факторы агрегации тромбоцитов. Эти клетки приобретают также способность к фагоцитозу различных биообъектов и экзоцитозу свободных кислородных радикалов и протеаз. Это, в свою очередь, еще более усиливает экспрессию адгезивных молекул на цитоплазматических мембранах нейтрофилов и эндотелиоцитов, приводит к росту проницаемости стенок венул и усугубляет явления альтерации их эндотелия. Адгезия лейкоцитов дополнительно увеличивает степень обтурации венул. Способствует этим процессам и сладжирование форменных элементов крови, ведущее к замедлению скорости кровотока. В связи с разной скоростью кровотока явления сладжа наблюдаются преимущественно в венулах, реже распространяются на капилляры. Сладж-феномен в артериолах отмечается исключительно редко и свидетельствует о тяжелых, как правило, необратимых расстройствах системной микроциркуляции. При уменьшении просвета венул клетками крови в капиллярах возрастает гидростатическое давление, а в интерстиции накапливается избыток жидкости, то есть формируется отек. Адгезия и агрегация тромбоцитов по типу сосудисто-тромбоцитарного гемостаза усугубляют возникающие нарушения кровотока в мелких сосудах. Этому противодействуют биологически активные вещества с вазодилататорной активностью. В итоге развивается дальнейшее замедление кровотока, нарастают реологические нарушения с явлениями агрегации, секвестрации крови и капиллярной утечки. При больших скоростях сдвига в потоке крови, которые наиболее характерны именно в микроциркуляторном русле, резко возрастает активность фактора Виллебранда как агента адгезии и агрегации лейкоцитов. При тяжелом сепсисе и септическом шоке описанные процессы одновременно развиваются в различных микроциркуляторных регионах, представленных практически во всех органах, что предопределяет формирование и углубление полиорганной дисфункции.
Для воспаления характерна инфильтрация ткани лейкоцитами. Лейкоциты все время покидают кровоток и выходят в ткани и без воспаления. Для этих форм выселения используются специализированные участки сосудистого русла, представленные во многих его областях, — высокоэндотелиальные венулы. Выход из кровеносного русла в ткани — естественный этап жизнедеятельности моноцитов, восполняющих пул разнообразных тканевых макрофагов, а также для полиморфонуклеаров. Однако при наличии воспалительного очага происходит селективная фокусировка эмиграции лейкоцитов, и в некоторых случаях более половины ежедневной продукции фагоцитирующих клеток оказывается в зоне воспаления, при относительном понижении масштабов эмиграции в других участках сосудистого русла. Выселение лейкоцитов из сосуда происходит в очаге воспаления на большой площади, охватывающей посткапиллярные венулы и капилляры, но не артериолы. В лимфатических сосудах воспалительного очага эмиграция тоже возможна. Следовательно, под влиянием медиаторов воспаления эндотелий всех этих сосудов (а не только высокоэндотелиальных венул) значительно усиливает или же приобретает способность пропускать эмигрирующие лейкоциты.
Перемещаясь в субэндотелиальные структуры, лейкоциты продолжают продуцировать и выделять биологически активные вещества. Выделение их направлено в первую очередь на защиту организма от воспалительного агента, однако эти же вещества изменяют и структуру интерстиция, меняя его механические свойства. В результате нарушается структура коллагенового матрикса интерстиция и уменьшается величина гидростатического интерстициального давления. Рост гидростатического капиллярного давления вследствие роста сопротивления кровотоку в венулах и обусловливает капиллярную утечку. Утерянная жидкость не распределяется в интерстиции равномерно, а формирует участки «жидкостных инфильтратов». В состав вышеуказанных «инфильтратов» включено значительное количество утерянного протеина, который удерживает в нем воду. Следовательно, возврат жидкости в сосуды сопряжен с серьезными трудностями.
Выделяют три типа динамики сосудистой проницаемости в ходе воспаления:
1. Ранняя преходящая фаза, которая заключается в быстром и непродолжительном увеличении проницаемости малых и средних венул (с диаметром до 100 мкм). Проницаемость возрастает до максимума за 5-10 минут после повреждения. Исключительную роль в этой фазе играет гистамин, поскольку она блокируется его антагонистами. Вспомогательную роль могут выполнять другие медиаторы воспаления, такие как брадикинин, лейкотриены и простагландины. Механизмы ранней фазы повышения проницаемости больше связаны с расширением межклеточных промежутков за счет сокращения эндотелиоцитов, чем с усилением трансцитоза. Запасы гистамина в тканях невелики, он инактивируется гистаминазой, кроме того, происходит понижение чувствительности его рецепторов. Поэтому проницаемость снова понижается через 30 минут.
2. Поздняя продленная фаза повышения сосудистой проницаемости начинается через 1-2 часа после повреждения васкуляризованной ткани и достигает пика через 4-6 часов. Это особенно ярко проявляется при солнечных ожогах. В некоторых случаях, например при гиперчувствительности замедленного типа, латентный период длится намного дольше — от 4-6 до нескольких десятков часов или даже до 6-8 суток. Поздняя фаза имеет длительность не менее 24 часов. В позднюю фазу повышается проницаемость и капилляров, и венул. Происходит активация клеточного цитоскелета эндотелиальных клеток. В повышении проницаемости участвуют и ускорение трансцитоза, и межклеточные процессы, в частности втягивание эндотелиоцитами отростков, участвующих в соединении клеток, из-за чего между ними появляются промежутки. Заметного округления эндотелиоцитов не наблюдается. В эксперименте поздняя стадия не воспроизводится или сильно ослаблена у животных, лишенных лейкоцитов. Предполагается, что она обеспечивается в основном полипептидными медиаторами воспаления, в том числе цитокинами макрофагального и лимфоцитарного происхождения (интерлейкин-1, кахексин, g-интерферон).
3. Раннее стойкое повышение проницаемости . При значительной и распространенной первичной альтерации, например, при тяжелых ожогах, инфекциях эндотелиотропными возбудителями, сосудистая проницаемость растет на протяжении первых 30-45 минут до максимума и не снижается в течение нескольких часов. Затем следует ее медленное снижение, длящееся несколько суток. Затрагиваются артериолы, капилляры и венулы, наблюдаются некроз, слущивание эндотелия и разрывы базальных мембран, стабилизация проницаемости наступает по мере тромбоза сосудов и нового сосудообразования. Этот паттерн повышения проницаемости зависит от массированного действия первичного альтерирующего фактора, влияния гидролаз и от других, в основном лейкоцитарных, механизмов вторичной альтерации на сосуды.
Лечение синдрома капиллярной утечки
Лечение СКУ невозможно представить без мероприятий, направленных на ликвидацию причины, вызвавшей развитие синдрома системного воспалительного ответа. При хирургических заболеваниях, которые могут стать причиной СКУ, необходима свое-временная и адекватная их коррекция с антибактериальной терапией. Антибактериальная терапия — безусловно, главный компонент лечения многих инфекционных заболеваний, ее задачами являются как непосредственное уничтожение возбудителей, так и предупреждение развития бактериальной суперинфекции.
В ряде случаев формирование СКУ может быть приостановлено назначением антагонистов действия медиаторов воспаления. Наиболее показательным является назначение блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов при острых аллергических реакциях, применение ингибиторов протеаз у больных с тяжелыми формами острого панкреатита, травматическими повреждениями, ожогами, кровотечениями. Продукция лейкотриенов, реализующаяся по лип-оксигеназному пути окисления арахидоновой кислоты, блокируется введением в организм кверцетина (корвитина). Ксантины (теофиллин, пентоксифиллин), являющиеся антагонистами аденозина и его производных, также могут ограничивать прогрессирование СКУ.
Хорошо известно, что снижению капиллярной проницаемости способствует назначение b-адреномиметических препаратов. Известны работы, описывающие уменьшение интенсивности СКУ при длительных постоянных инфузиях дофамина и добутамина. Селективный b1-адреномиметик тербуталин используется для длительного лечения пациентов с идиопатическим СКУ.
Еще совершенно недавно в клинической практике с целью снижения сосудистой проницаемости наиболее часто использовались глюкокортикоиды. Глюкокортикоиды стабилизируют мембраны клеток и лизосом, ограничивая тем самым выход из них активных гидролаз, в результате чего ограничивается повреждение тканей при воспалении. Они способствуют поддержанию целостности клеточной мембраны даже в присутствии токсинов, что снижает отечность клеток. Глюкокортикоиды усиливают синтез липомодулина — эндогенного ингибитора фосфолипазы А-2, угнетая этим ее активность. Фосфолипаза А-2 способствует мобилизации арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран и образованию метаболитов этой кислоты (простагландинов и лейкотриенов), которые играют ключевую роль в процессе воспаления. Кроме того, глюкокортикоиды стимулируют синтез межклеточного вещества — гиалуроновой кислоты, понижающей проницаемость сосудистой стенки. Уменьшение экссудации также связывают со снижением секреции гистамина и с изменением чувствительности адренорецепторов к катехоламинам (повышение чувствительности адренорецепторов к адреналину и норадреналину). В результате происходит повышение сосудистого тонуса и снижение проницаемости сосудистой стенки. Глюкокортикоиды также способствуют ограничению миграции лейкоцитов в ткани. Однако надежды, возлагавшиеся на применение глюкокортикоидов при сепсисе, не оправдались. Результаты последних исследований доказательной медицины свидетельствуют, что как малые, так и большие дозы глюкокортикоидов уменьшения смертности больных с сепсисом не обеспечивают.
Определенные надежды на уменьшение интенсивности СКУ при различных патологических состояниях связывают с применением препаратов эсцина. Эсцин — тритерпеновый гликозид, который является основным действующим веществом экстракта семян конского каштана. Обладает выраженным венотонизирующим эффектом и используется для местного и системного применения при нарушениях венозного кровообращения, и прежде всего при венозной недостаточности, устраняя венозный застой.
Эсцин препятствует активации лизосомальных ферментов, расщепляющих протеогликан, повышает тонус венозной стенки, устраняет венозный застой, уменьшает проницаемость и ломкость капилляров. Усиление венозного кровотока оказывает благоприятный эффект при заболеваниях, сопровождающихся венозным застоем, отеками, трофическим повреждением стенок кровеносных сосудов, воспалительными процессами и тромбозом вен, способствует репарации органов и тканей. Венотонизирующее действие осуществляется за счет активации сократительных свойств эластичных волокон венозной стенки (т.е. воздействия метаболитов эсцина), а также за счет стимулирования выделения гормонов надпочечников, образования простагландинов F2a в стенках сосудов и высвобождения норадреналина в синапсах нервных окончаний. Как капилляропротектор, эсцин нормализует состояние сосудистой стенки, повышает устойчивость капилляров, снижает их ломкость. Эффект обусловлен угнетением активности лизосомальных ферментов, что пре-дупреждает расщепление протеогликана (мукополисахаридов) капиллярной стенки. Эсцин ингибирует активность гиалуронидазы, оказывает и выраженное противоотечное действие, снижая проницаемость капилляров (прежде всего проницаемость плазмолимфатического барьера), препятствует экссудации низкомолекулярных белков, электролитов и воды в межклеточное пространство; облегчает опорожнение варикозных узлов, увеличивает содержание сухого остатка лимфы. Опосредованно антиэкссудативное влияние реализуется через стимуляцию выработки и высвобождение простагландинов. Благодаря способности увеличивать резистентность капилляров эсцин влияет преимущественно на первую фазу воспаления за счет снижения сосудистой проницаемости и уменьшения миграции лейкоцитов.
Эсцин проявляет антиагрегационный (улучшает микроциркуляцию) и анальгезирующий эффекты, способствует репарации органов и тканей, обладает антиоксидантной активностью. При местном использовании устраняет боль, отечность, ощущение напряжения, ускоряет рассасывание поверхностных гематом. Содержащиеся в экстракте конского каштана стеролы (стигмастерол и альфа-спинастерол) снижают выраженность воспалительной реакции. В рандомизированных двойных слепых и перекрестных исследованиях отмечалось снижение транскапиллярной фильтрации и значительное уменьшение отеков, уменьшение чувства тяжести, усталости, напряженности, зуда и боли. В клинической практике интенсивной терапии в качестве препарата эсцина широко используется раствор L-лизина эсцината, предназначенный для внутривенного болюсного и внутривенного капельного введения. В наших исследованиях было обнаружено, что терапия L-лизина эсцинатом у пациентов с признаками наличия системной воспалительной реакции способствовала увеличению удельного объема внутрисосудистой жидкости при одновременном сокращении объема жидкости во внеклеточном водном пространстве.
Наконец, уменьшение потери жидкости из сосудов в интерстиций достигается применением коллоидных плазмозаменителей, имеющих способность в течение нескольких часов удерживать воду в сосудах. Кристаллоидные плазмозаменители в этом смысле значительно уступают коллоидным растворам. Несостоятельность восполнения дефицита внутрисосудистой жидкости большим количеством кристаллоидных растворов в условиях гиповолемического шока наиболее ярко проявилась при оказании неотложной помощи раненым солдатам американской армии во время войны во Вьетнаме. Попытки сохранить достаточный объем внутрисосудистой жидкости в условиях травматического шока с помощью непрерывной быстрой инфузии раствора Рингера, количество которого достигало 5-6 литров в сутки, быстро приводило к задержке значительного количества жидкости в интерстиции легких и ускоряло развитие респираторного дистресс-синдрома. Весь медицинский мир понял, что в критических ситуациях организм пострадавших нуждается во введении плазмозаменителей, которые покидают сосудистое русло более медленно. Использование с этой целью растворов альбумина связано со значительным увеличением стоимости лечения и бывает недоступным даже в странах с современной мощной экономикой. Поэтому большую перспективу имеет создание и усовершенствование синтетических коллоидных плазмозаменителей. На современном этапе из этой группы препаратов выделяются производные декстрана, модифицированной желатины и гидроксиэтилированного крахмала (ГЭК). Для ограничения капиллярной утечки серьезное практическое значение имеет применение ГЭК. Молекулы ГЭК не только удерживают жидкость в сосудах, но и воздействуют на механизмы системной воспалительной реакции.
В настоящее время уже имеется достаточное количество свидетельств, полученных на основании экспериментальных исследований и клинических наблюдений, о противовоспалительном эффекте производных ГЭК. J. Tien et al. (2004) при исследовании эффектов 0,9% раствора NaCl и ГЭК 200/0,5 в возрастающих дозировках в условиях эндотоксического шока у крыс обнаружили дозозависимое снижение капиллярной проницаемости капилляров легких вместе с уменьшением аккумуляции нейтрофилов и протеина нейтрофилов в легких. Это сочеталось с устранением активации нуклеарного фактора каппа-В, который ответственен за активацию цитокинового каскада и концентрация которого особенно увеличивается в крови при летальных случаях.
В исследовании D. Rittoo et al. (2005) участвовало 40 пациентов, которые были оперированы по причине инфраренальной аневризмы аорты. В сравнении с модифицированной желатиной (гелофузином) инфузия ГЭК 200/0,5 способствовала значительному и достоверному уменьшению в крови больных уровня С-реактивного протеина и фактора Виллебранда.
J. Verheij et al. (2006) изучали изменения капиллярной утечки у 67 кардиохирургических пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких. В качестве плазмозаменителей были использованы 0,9% раствор NaCl, 6% ГЭК 200/0,5, 5% раствор альбумина и 4% раствор модифицированной желатины. Повреждения сосудов легких оценивали по утечке трансферрина, меченного 67Ga. Потребовалось значительно больше 0,9% раствора NaCl, чем коллоидов, для поддержания эффективного объема циркулирующей крови. Утечка жидкости из сосудов уменьшалась в большей мере при применении ГЭК, чем желатины. В 30 % случаев изменений после ресусцитации не обнаруживали.
В сравнительном изучении действия ГЭК 200/0,5 и ГЭК 130/0,4, которое проведено G. Marx et al. (2006) на модели септического шока у свиней, было выявлено, что ГЭК 130/0,4 эффективнее уменьшал капиллярную утечку, хотя системная оксигенация органов и тканей достоверно не отличалась.
X. Feng et al. (2006) при изучении влияния ГЭК 130/0,4 на утечку жидкости в капиллярах легких, продукцию цитокинов и активацию нуклеарного фактора каппа-В в организме крыс с абдоминальным сепсисом выявили, что ГЭК 130/0,4 уменьшал легочную капиллярную проницаемость и соотношение «жидкость/сухой вес». При этом констатировано снижение продукции провоспалительного IL-6 и нарастание концентрации противовоспалительного IL-10. Также уменьшались активность миелопероксидазы (лизосомального фермента нейтрофилов, способного образовывать гипохлорит-анион, который, будучи сильным окислителем, обладает неспецифическим бактерицидным действием; при многих воспалительных заболеваниях нейтрофильная миелопероксидаза способна, однако, вызвать повреждение ткани), концентрация TNF-a в крови и активность нуклеарного фактора каппа-В. В другом исследовании X. Feng et al. (2007) ГЭК 130/0,4 в условиях полимикробного абдоминального сепсиса в сравнении с 0,9% раствором NaCl способствовал уменьшению концентрации воспалительных медиаторов в ткани кишечника, снижению концентрации TNF-a и макрофагального воспалительного протеина-2 (MIP-2) в крови, нарастанию продукции IL-10 и уменьшению активации нуклеарного фактора каппа-В.
Затем X. Feng et al. (2007) провели сравнительное изучение эффектов ГЭК 200/0,5 и модифицированной желатины у крыс при моделировании полимикробного абдоминального сепсиса. Как ГЭК 200/0,5, так и желатина дозозависимо уменьшали капиллярную утрату внутрисосудистой жидкости, однако ГЭК 200/0,5 проявил заметное противовоспалительное действие, которое не прослеживалось при использовании желатины. ГЭК 200/0,5 достоверно способствовал снижению концентрации в крови TNF-a, провоспалительного IL-1b, MIP-2, снижал количество адгезивных молекул, препятствовал активации миелопероксидазы и нейтрофильной инфильтрации.
В работе J. Boldt et al. (2008), которая была выполнена на 50 кардиохирургических больных старческого возраста (> 80 лет), перенесших вмешательства с применением искусственного кровообращения, периоперационное снижение коллоидно-осмотического давления корригировалось введением 5% раствора альбумина и ГЭК 130/0,4. Изучение воспалительного ответа включало исследование концентрации в крови IL-6 и IL-10. Не выявлено преимуществ 5% раствора альбумина. Констатировано наличие меньшей степени эндотелиальной активации при применении ГЭК 130/0,4.
S.A. Kozek-Langenecker et al. (2008) проводили сравнительное изучение эффектов ресусцитации ГЭК 200/0,5 и ГЭК 130/0,4 у хирургических больных. Результаты исследования показали, что больные, которым вводили ГЭК 130/0,4 имели больший объем циркулирующей крови, меньшие потери по дренажам, реже требовали трансфузии эритроцитарной массы, имели нормальные показатели активированного парциального тромбопластинового времени и меньший уровень фактора Виллебранда в плазме крови.
В исследовании P. Wanga et al. (2009) в модели геморрагического шока на крысах изучались эффекты ресусцитации с помощью раствора Рингера лактата, ГЭК 130/0,4 и реинфузии крови. Выявлено безусловное преимущество влияния ГЭК 130/0,4 и реинфузии крови на состояние капиллярной проницаемости. В указанных случаях уменьшалась продукция TNF-a, IL-6, активность миелопероксидазы и активация нуклеарного фактора каппа-В. Но если при использовании реинфузии эритроцитов прослеживалось четкое нарастание концентрации продуктов свободнорадикального окисления, то в условиях применения ГЭК 130/0,4 концентрация малонового диальдегида и соотношение между окисленным и восстановленным глутатионом существенно и достоверно снижалось.
В источниках научной информации можно найти еще не одно свидетельство о противоспалительных эффектах производных ГЭК и об уменьшении капиллярной проницаемости и СКУ под влиянием их применения. К сожалению, множественные методы лечения, которыми располагают специалисты по интенсивной терапии в настоящее время, не позволяют обеспечить 100% устранения СКУ. Его лечение продолжает представлять серьезную проблему.
Список литературы
1. Беляев А.В. Синдром капиллярной утечки // Мистецтво лікування. — 2005. — № 24. — С. 92-101.
2. Беляев А.Н. Нарушение транскапиллярного обмена при комбинированной травме: пути патогенетической коррекции // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2003. — № 2. — С. 31.
3. Медицина-инфо [электронный ресурс] / http://meditsina-info.ru.
4. Свенсье Э. Очевидность регуляции микромолекулярной проницаемости в посткапиллярных венулах посредством медиации эндотелиальных клеток // Журнал АМН СССР. — 1988. — № 2. — С. 57-62.
5. Mehta D., Malik A.B. Signaling mechanisms regulating endothelial permeability // Physiological Reviews — 2006. — Vol. 86. — P. 279-367.
Гидростатическое давление в легочных капиллярах (Рс) является основной силой, способствующей выходу жидкости из капилляра в интерстиций. Давление заклинивания в легочных капиллярах (ДЗЛК) часто путают с Рс. ДЗЛК используют для оценки давления в левом предсердии (ДЛП) и отражает оно давление в более дистальных по отношению к легочным капиллярам участках малого круга кровообращения. Чтобы жидкость имела возможность перемещаться из правых отделов сердца через легкие в левое предсердие, ДЛП должно быть ниже показателя Рс. При нормальных условиях градиент между этими двумя показателями небольшой, например, в пределах 1-2 мм рт.ст. Количественное различие между ДЗЛК и Рс зависит от легочного венозного сопротивления.
При застойной сердечной недостаточности давление в левом предсердии возрастает по причине снижения контрактильности и задержки жидкости. Это повышенное давление передается в расположенные выше по течению участки легочного кровотока и приводит к повышению Рс. Если такое увеличение является значительным, жидкость входит в интерстиций так быстро, что возникает отек легких. Описанный механизм отека легких часто называют “кардиогенным”. Смысл этого термина состоит в том, что увеличение Рс вызвано увеличением ДЗЛК (ДЛП). Однако при легочной гипертензии количественное различие между ДЗЛК и Рс может значительно увеличиваться. Развивающаяся при септических состояниях легочная гипертензия приводит к драматическому увеличению легочного венозного сопротивления, и при этом Рс может расти, в то время как ДЗЛК падает (12). Таким образом, при некоторых состояниях гидростатический отек может развиваться даже на фоне нормального или сниженного ДЗЛК. Это было продемонстрировано экспериментальным путем на животных, которым вводились эндотоксины с целью вызывать РДС. Такая методика приводит к развитию значительного отека легких всего за несколько часов. Однако когда мы произвели инфузию нитропруссида натрия (НПН) с целью снизить легочную гипертензию, отека легких не возникло даже тогда, когда ДЛП оставалось неизмененным (рис. 1) (13).
Легочная гипертензия при некоторых патологических состояниях, таких как сепсис и РДСВ, может привести к возникновению отека легких, даже в случаях, когда ДЗЛК остается нормальным или сниженным. Исследуя своих пациентов, Gattinoni и соавт. обнаружили, что количество отечной жидкости при отеке легких прямо пропорционально давлению в легочной артерии, а вовсе не ДЗЛК (14). Определенная часть избыточного давления в легочных артериях передается в систему легочных капилляров, но никогда не достигает левого предсердия.
Основная проблема, с которой сталкиваются исследователи жидкостного баланса в легких, состоит в трудности измерения величины Рс. Рс оценивалось у обездвиженных животных на основе данных, полученных при препаровке изолированных легких. Однако полученные при препаровке изолированных легких данные не совсем точно отражают ситуацию in vivo. Изучение кривой движений легочной артерии при раздувании специального баллона является наиболее обещающей методикой, которую можно выполнить у постели больного, однако еще не подобрана оптимальная математическая модель для ее описания. Для оценки упомянутой кривой движений может понадобиться компьютерный анализ, который позволит оптимизировать процесс переработки данных. Нормальная величина Рс, вероятнее всего, состовляет около 8 мм рт. ст.
Коллоидное осмотическое давление в капиллярах (пс) отражает осмотическое давление, создаваемое той фракцией белков плазмы, которые плохо проходят сквозь капиллярную мембрану. Коллоидное осмотическое давление в капилляре является основной силой, противодействующей Рс. Таким образом, снижение показателя пс приводит к увеличению выхода жидкости из капилляра (Jv), что может привести к образованию отека. Метод прямого измерения величины пс предполагает использование искусственной мембраны с определенными размерами пор, однако капиллярная мембрана состоит из пор различной величины. Поскольку искусственная мембрана не совсем точно воспроизводит строение капиллярной мембраны, многие исследователи сначала измеряют концентрацию белка, а затем рассчитывают величину пс с использованием уравнений. Нормальное пс составляет 24 мм рт. ст.
Коэффициент отражения (сигма) отражает фракцию белка, которая отражается от капиллярной мембраны и не проходит через нее. Это показатель относительной проницаемости мембраны, указывающий, насколько осмотический градиент повлияет в конкретных условиях на фильтрацию жидкости. Некоторые ткани, такие как головной мозг, являются непроницаемыми для белков, коэффициент сигма при этом равен 1. Напротив, коэффициент сигма в печени приближается к нулю; это означает, что печеночный капилляр полностью проницаем для белков плазмы, а количество фильтрующейся непосредственно в паренхиму печени жидкости почти полностью зависит от величины гидростатическогго давления. Показатель сигма в легких равен 0.7. Капиллярная мембрана в легких работает по принципу сита, эстрагируя белки плазмы из покидающей капилляр жидкости, позволяя лишь третьей части от общего количества плазменных белков проникнуть в интерстиций. По этой причине концентрация белка в профильтровавшейся жидкости меньше, чем в плазме. Определенные вещества или заболевания приводят к снижению показателя сигма в легочных капиллярах (проницаемость увеличивается) (15).
Коэффициет фильтрации (Kf) отражает физические характеристики мембраны, такие как проницаемость для воды и площадь общей поверхности. Подобно Рс, величину Kf можно измерить на изолированных легких, но сложно опредилить ее in vivo. Увеличение общей площади поверхности капиллярной мембраны или увеличение ее проницаемости для воды приводит к выходу большего количества воды в интерстиций, даже если другие параметры остаются неизменными.