Насморк

Иммунная память. Бустер эффект

При повторной встрече с антигеном организм формирует более активную и быструю иммунную реакцию - вторичный иммунный ответ. Этот феномен - иммунологической памяти. Иммунологическая память имеет высокую специфичность к конкретному АГ., распространяется на гуморальное и клеточное звено иммунитета и обусловлена В- и Т-лимфоцитами. Благодаря ей наш организм надежно защищен от повторных антигенных интервенций.

Механизм формирования. Один из них предполагает длительное сохранение АГ в организме. Этому имеется множество примеров: инкапсулированный возбудитель туберкулеза, персисгирующие вирусы кори, полиомиелита, ветряной оспы и некоторые другие патогены длительное время, иногда всю жизнь, сохраняются в организме, под-держивая в напряжении иммунную систему. Вероятно также наличие долгоживуших дендритных АПК, способных длительно сохранять и презентировать антиген. Другой в процессе развития в оргнизме продуктивного иммунного ответа часть антигенореактивных Т- или В-лимфопитов дифференцируется в малые покоящиеся клетки, или клетки иммунологической памяти. Эти клетки отличаются высокой спе-цифичностью к конкретной антигенной детерминанте и большой продолжительностью жизни (до 10 лет и более). Они активно рециркулируют в организме, распределяясь в тканях и органах, но постоянно возвращаются в места своего происхождения за счет хоминговых рецепторов. Это обеспечивает постоянную готовность иммунной системы реагировать на повторный контакт с антигеном по вторичному тиггу. Феномен иммунологической памяти используется в практике вакцинации для создания напряженного иммунитета и поддержания его длительное время гга защитном уровне. Осуществляют это 2-3-кратными прививками при первичной вакцинации и периодическими повторными введениями вакцинного препарата - ревакцинациями.

Однако феномен имеет и отрицательные стороны. Например, повторная попытка трансплантировать уже однажды отторгнутую ткань вызывает быструю и бурную реакцию - криз отторжения.

Иммунологическая толерантность- явление, противоположное иммунному ответу и иммунологической памяти. Проявляется отсутствием специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген в связи с неспособностью его распознавания. В отличие от иммуносупрессии иммунологическая толерантность предполагает изначальную ареактивность иммунокомпетентных клеток к определенному антигену. Открытию предшествовали работы Р. Оуэна (1945), который обследовал разнояйцовых телят-близнецов. Ученый установил, что такие животные в эмбриональном периоде обмениваются через плаценту кровяными ростками и после рождения обладают одновременно двумя типами эритроцитов - своими и чужими. Наличие чужеродных эритроцитов не вызывало иммунную реакцию и не приводило к внутрисосудистому гемолизу. Явление было названо эритроцитарной мозаикой. Однако Оуэн не смог дать ему объяснение.

Собственно феномен иммунологической толерантности был открыт в 1953 г. независимо чешским ученым М. Гашеком и группой английских исследователей во главе е П. Медаваром. Гашек в опытах на куриных эмбрионах, а Медавар - на новорожденных мышатах показали, что организм становится нечувствительным к антигену при его введении в эмбриональном или раннем иостнатальном ггериоде. Иммунологическую толерантность вызывают AI - толерогены. бывает врожденной - отсутствие реакции иммунной системы на свои собственные антигены. Приобретенную толерантность можно создать, вводя в организм вещества, подавляющие иммунитет (иммуно-депрессанты). или же путем введения антигена в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения индивидуума. Приобретенная толерантность: Активная

толерантность создается путем введения в организм толерогена, который формирует специфическую толерантность. Пассивную толерантность можно вызвать веществами, тормозящими биосинтетическую или пролиферативную активность иммуно- компетентных клеток (антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики и пр.). Иммунологическая толерантность отличается специфичностью - она направлена к строго определенным антигенам. По степени распространенности различают Поливалентная толерантность возникает одновременно на все антигенные детерминанты, входящие в состав конкретного антигена. Для расщепленной, или моновалентной, толерантности характерна избирательная невосприимчивость каких-то отдельных антигенных детерминант.

Степень проявления зависит от свойств макроорганизма и толерогена - возраст и состояние иммуннореактивности организма.легче индуцировать в эмбриональном периоде развития и в первые дни после рождения, со сниженной иммунореактивностью антигена- степень его чужеродности для организма и природу, дозу препарата и продолжительность воздействия антигена на организм. Наибольшей толерогенностью обладают наименее чужеродные по отношению к организму антигены, имеющие малую молекулярную массу и высокую гомогенность. Важное значение в индукции иммунологической толерантности имеют доза антигена и продолжительность его воздействия. Различают высокодозовую и низкодозовую толерантность. Высокодозовую толерантность вызывают введением больших количеств высококонцентрированного антигена. При этом наблюдается прямая зависимость между дозой вещества и производимым им эффектом. Низкодозовая толерантность, наоборот, вызывается очень малым количеством высокогомогенного молекулярного антигена. Соотношение «доза-эффект» в этом случае имеет обратную зависимость.

Выделяют три наиболее вероятные причины развития иммунологической толерантности: 1. Элиминация из организма антигенспецифических клонов лимфоцитов. 2. Блокада биологической активности иммунокомпетентных клеток.З. Быстрая нейтрализация АГ AT.

Элиминации, подвергаются клоны аутореактивных Т- и В-лимфоцитов на ранних стадиях их онтогенеза. Активация антигенспецифического рецептора (ТСК или ВСК.) незрелого лимфоцита индуцирует в нем апоптоз. Этот феномен, обеспечивающий в организме ареактивность к аутоантигенам, получил название центральной толерантности. Основная роль в блокаде биологической активности иммунокомпетентных клеток принадлежит иммуноцитокинам. Воздействуя на соответствующие рецепторы, они способны вызвать ряд «негативных» эффектов. Например, пролиферацию Т- и В-лимфоцитов активно тормозит (3-ТФР. Дифференцировку ТО-хелпера в Т1 можно заблокировать при помощи HJ1-4. -13, а в Т2-хелпер - у-ИФН. Биологическая активность макрофагов ингибируется продуктами Т2-хелпсров(ИЛ-4. -10, -13,.

Биосинтез в B-лимфоците и его превращение в плазмоцит подавляется YgG. Быстрая инактивация молекул антигена антителами предотвращает их связывание с рецепторами иммунокомпетентных клеток - элиминируется специфический активирующий фактор. Возможен адаптивный перенос иммунологической толерантности интактному животному путем введения ему иммунокомпетентных клеток, взятых от донора. Толерантность можно также искусственно отменить. Для этого необходимо активировать иммунную систему адъювантами. интерлейкинами или переключить направленность ее реакции иммунизацией модифицированными антигенами. Другой путь - удалить из организма толероген, сделав инъекцию специфических антител или проведя иммуносорбцию. Феномен иммунологической толерантности имеет большое практическое значение. Он используется для решения многих важных проблем медицины, таких как пересадка органов и тканей, подавление аутоиммунных реакций, лечение аллергий и других патологических состояний, связанных с агрессивным поведением иммунной системы.

Особенности противовирусного, противогрибкового, противоопухолевого, трансплантационного иммунитета.

Противовирусный иммунитет. Основой противовирусного иммунитета является клеточный иммунитет. Клетки-мишени, инфицированные вирусом, уничтожаются цитотоксическими лимфоцитами, а также NK-клетками и фагоцитами, взаимодействую-щими с Fc-фрагментами антител, прикрепленных к вирусспецифическим белкам инфицированной клетки. Противовирусные антитела способны нейтрализовать только внеклеточно расположенные вирусы, как и факторы неспецифического иммунитета - сывороточные противовирусные ингибиторы. Такие вирусы, окруженные и блокированные белками организма, поглощаются фагоцитами или выводятся с мочой, потом и др. (так называемый «выделительный иммунитет»). Интерфероны усиливают противовирусную резистентность, индуцируя в клетках синтез ферментов, подавляющих образование нуклеиновых кислот и белков вирусов. Кроме этого, интерфероны оказывают иммуномодулирующее действие, усиливают в клетках экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС). Противовирусная защита слизистых оболочек обусловлена секреторными IgA, которые, взаимодействуя с вирусами, препятст-вуют их адгезии на эпителиоцитах.

Противогрибковый иммунитет. Антитела (IgM, IgG) при микозах выявляются в низких титрах. Основой противогрибкового иммунитета является клеточный иммунитет. В тканях происходит фагоцитоз, развивается эпителиоидная гранулематозная реакция, иногда тромбоз кровеносных сосудов. Микозы, особенно оппортунистические, часто развиваются после длительной антибактериальной терапии и при иммунодефицитах. Они сопровождаются развитием гиперчувствительности замедленного типа. Возможно развитие аллергических заболеваний после респираторной сенсибилизации фрагментами условно-патогенных грибов родов Aspergillus, Penicillium, Mucor, Fusarium и др. Антигены грибов имеют относительно низкую иммуногенность: они практически не индуцируют антителообразование (титры специфических антител остаются низкими), но стимулируют клеточное звено иммунитета - активированные макрофаги, которые осуществляют антителозависимую клеточноопосредованную цит о токсичность г рибов. Активированные макрофаги продуцируют перекисные и N0"-ион-радикалы и ферменты,

которьК поражают мембрану клетки на расстоянии или после фагоцитирования. Первичное распознавание чужеродных клеток происходит при помощи FcR по антителам, которые связались с поверхностными антигенами клеток-мишеней. При микозах наблюдается аллергизация макроорганизма. Кожные и глубокие микозы сопровождаются, как правило, ГЗТ. Грибковые поражения слизистых дыхательных и мочеполовых путей вызывают аллергизацию по типу ГНТ (реакция I типа). Напряженность противогрибкового иммунитета оценивается по результатам кожно-аллергических проб с грибковыми аллергенами.

Трансплантационным иммунитетом - иммунную реакцию макроорганизма, направленную против пересаженной в него чужеродной ткани (трансплантата). Иммунная реакция на чужеродные клетки и ткани обусловлена чем, что в их составе содержатся генетически чужеродные для организма антигены- гистосовместимости, наиболее полно представлены на ЦПМ клеток. Реакция отторжения не возникает лишь у однояйцовых близнецов. Выраженность реакции от степени чужеродности, объема трансплант ируемою материала и состояния иммунореактивност и реципиента. Основным фактором клеточного трансплантационного иммунитета являются Т-киллеры. После сенсибилизации антигенами донора мигрируют в ткани трансплантата и оказывают на них антителонезависимую клеточноопосредованную цитотоксичность.Специфические антитела, которые образуются на чужеродные антигены (гемагглютинины, гемолизины, лейкотоксины, цитогоксины), имеют важное значение в формировании трансплантационного иммунитета. Они запускают ан тителоопосредованный ци толиз трансплантата (комплемен-опосредованный и антителозависимая клеточноопосредован- ная цитотоксичность).

Механизм отторжения. В первой фазе вокруг трансплантата и сосудов наблюдается скопление иммунокомпетентных клеток (лимфоидная инфильтрация), в том числе Т- киллеров. Во второй фазе происходит деструкция клеток трансплантата Т-киллерами, активируются макрофагапьное звено, естественные киллеры, специфический антителогенез. Возникает иммунное воспатение, тромбоз кровеносных сосудов, нарушается питание трансплантата и происходит его гибель. Разрушенные ткани утилизируются фагоцитами.-В процессе реакции отторжения формируется клон Т- и B-клеток иммунной памяти. Повторная попытка пересадки тех же органов и тканей вызывает вторичный иммунный ответ, который протекае т очень бурно и быстро заканчивае тся отторжением трансплантата. С клинической точки зрения выделяют ос трое, сверхострое и отсроченное отторжение трансплантата. Различаются они по времени реализации реакции и отдельным механизмам. Острое отторжение - это «нормальная» реакция иммунной системы по механизму первичного ответа, которая развивается в течение первых недель или месяцев после трансплантации в отсутствие иммуносупрессивной терапии. В ее основе лежит комплекс всевозможных цитолитических реакций, как с участием антител, так и независимых от них.

Отсроченное отторжение имеет тот же механизм, что и острое. Возникает через несколько лет после операции у пациентов, получавших иммуносупрессивную терапию. Сверхострое отторжение, или криз отторжения, развивается в течение первых суток после трансплантации у пациентов, сенсибилизированных к антигенам донора, по механизму вторичного иммунного ответа. Основу составляет антительная реакция: специфические антитела связываются с антигенами эндотелия сосудов трансплантата и поражают клетки, активируя систему комплемента по классическому пути. Параллельно инициируется иммунное воспаление и свертывающая система крови. Быстрый тромбоз сосудов трансплан тата вызывает его острую ишемию и ускоряет некрогизацию пересаженных тканей.

Иммунитет противоопухолевый. Мутантиые клетки возникают в результате нелетального действия химических, физических и биологических канцерогенов Мутантные клетки отличаются от нормальных метаболическими процессами и антигенным составом, имеют измененные антигены гистосовместимости.Они активируют гуморальное и клеточное звенья иммунитета, осуществляющие надзорную функцию. Важную роль в этом процессе играют специфические антитела (запускают комплемент-опосредованную реакцию и антителозависимую клеточно-опос- редованную цитотоксичность) и Т-киллеры, осуществляющие антителонезависимую клеточноопосредованную цитотоксичность.

Противоопухолевый иммунитет имеет свои особенности, связанные с низкой иммуногенностью раковых клеток. Эти клетки практически не отличаются от нормальных, интактных морфологических элементов собственного организма. Специфический антигенный «репертуар» опухолевых клеток также скуден. В число опухольассоциированных антигенов входит группа раково- эмбриональных антигенов, продукты онкогенов, некоторые вирусные антигены и гиперэкспрессируемые нормальные белки. Слабому иммунологическому распознаванию опухолевых клеток способствует отсутствие воспалительной реакции в месте онкогенеза, а также их иммуносупрессивная активность - биосинтез ряда «негативных» цитокинов, а также экранирование раковых клеток противоопухолевыми антителами.

Механизм основную роль в нем играют активированные макрофаги; определенное значение имеют также естественные киллеры. Защитная функция гуморального иммунитета во многом спорная - специфические антитела могут экранировать антигены опухолевых клеток, не вызывая их цитолиза.

Вместе с тем, в последнее время получила распространение иммунодиагностика рака основана на определении раково-эмбриональных антигенов и опухоль-ассоциированных

основана на
наличии Т- и В-клеток памяти, которые
образуются при первичном введении антигена
(первичном иммунном ответе). Клетки памяти
быстро
пролиферируют
под
влиянием
специфического антигена: появляется большая
популяция эффекторных клеток, увеличивается
синтез антител и цитокинов. За счет клеток
памяти более быстро и эффективно удаляются
повторно введенные антигены (при вторичном
иммунном ответе).

При
вторичном
иммунном
ответе
значительно
возрастает
скорость
образования, количество и аффинность IgG.
Иммунологическая память при некоторых
инфекциях (оспа, корь и др.) может
сохраняться годами и пожизненно.

Феномен
иммунологической памяти широко
используется в практике вакцинации людей
для создания напряженного иммунитета и
поддержания его длительное время на
защитном уровне. Осуществляют это 2-3кратными
прививками
при
первичной
вакцинации и периодическими повторными
введениями
вакцинного
препарата
-
ревакцинациями.
Однако феномен иммунологической памяти
имеет и отрицательные стороны. Например,
повторная попытка трансплантировать уже
однажды
отторгнутую
ткань
вызывает
быструю и бурную реакцию - криз
отторжения.

Иммунологическая
толерантность -
отсутствие иммунного ответа при наличии в
организме
антигенов
(толерогенов),
досгупных
лимфоцитам.
Наиболее
толерогенными являются растворимые
антигены, так как не вызывают у
антигенпрезентирующих клеток экспрессию
соответствующих
костимулирующих
молекул для иммунного ответа.

В
отличие
от
иммуносупрессии
иммунологическая
толерантность
предполагает изначальную ареактивность
иммунокомпетентных
клеток
к
определенному антигену

Иммунологическую
толерантность
вызывают антигены, которые получили
название толерогены. Ими могут быть
практически
все
вещества,
однако
наибольшей толерогенностью обладают
полисахариды.

Приобретенную
толерантность можно создать,
вводя в организм вещества, подавляющие
иммунитет (иммунодепрессанты), или же путем
введения антигена в эмбриональном периоде
или в первые дни после рождения индивидуума.
Приобретенная толерантность может быть
активной и пассивной.
Активная
толерантность создается путем
введения в организм толерогена, который
формирует специфическую толерантность.
Пассивную
толерантность можно вызвать
веществами, тормозящими биосинтетическую
или
пролиферативную
активность
иммунокомпетентных
клеток
(антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики и
пр.).

Иммунологическая
толерантность отличается
специфичностью - она направлена к строго
определенным
антигенам.
По
степени
распространенности
различают
поливалентную
и
расщепленную
толерантность.
Поливалентная
толерантность возникает
одновременно
на
все
антигенные
детерминанты, входящие в состав конкретного
антигена.
Для
расщепленной, или моновалентной,
толерантности характерна избирательная
невосприимчивость
каких-то
отдельных
антигенных детерминант.

Степень
проявления
иммунологической
толерантности существенно зависит от ряда
свойств макроорганизма и толерогена. Так, на
проявление толерантности влияет возраст и
состояние иммунореактивности организма.

Иммунологическую
толерантность легче
индуцировать в эмбриональном периоде
развития и в первые дни после рождения,
лучше всего она проявляется у животных со
сниженной
иммунореактивностью
и
с
определенным генотипом.

Иммунологическая
толерантность развивается
по следующим направлениям: делеция клона
лимфоцитов,
связавших
антиген
своими
рецепторами и (вместо активации) погибающих
в результате сигнала на апоптоз; анергия клона
лимфоцитов
из-за
отсутствия
активации
лимфоцитов, связавших антиген своими Т- или
В-клеточными рецепторами. Т-лимфоцит не
отвечает на антиген, если при его представлении
у антиген презентирующей клетки не
экспрессируются стимулирующие молекулы В7
(CD8O и CD86).

Важное значение в индукции иммунологической
толерантности
имеют
доза
антигена
и
продолжительность его воздействия.
Различают
высокодозовую и низкодозовую
толерантность.
Высокодозовую
толерантность
вызывают
введением
больших
количеств
высококонцентрированного антигена. При этом
наблюдается прямая зависимость между дозой
вещества и производимым им эффектом.
Низкодозовая
толерантность,
наоборот,
вызывается
очень
малым
количеством
высокогомогенного
молекулярного
антигена.
Соотношение «доза-эффект» в этом случае имеет
обратную зависимость.

Выделяют три наиболее вероятные причины
развития иммунологической толерантности:
Элиминация
из
организма
антигенспецифических клонов лимфоцитов.
Блокада
биологической
иммунокомпетентных клеток.
Быстрая
антителами.
нейтрализация
активности
антигена

Феномен
иммунологической толерантности
имеет большое практическое значение. Он
используется для решения многих важных
проблем медицины, таких как пересадка
органов
и
тканей,
подавление
аутоиммунных реакций, лечение аллергий и
других
патологических
состояний,
связанных с агрессивным поведением
иммунной системы.

Классификация аллергических реакций по патогенезу [по Джеллу и Кумбеу, 1968]

Тип реакции
Фактор
патогенеза
Механизм патогенеза
Клинический
пример
I,
IgE, lgG4
анафилактический (ГНТ)
Образование рецепторного Анафилаксия,
комплекса
IgE
(G4)-FcR анафилактический
тучных
клеток
и шок, поллинозы
базофилов→
Взаимодействие эпитопа
аллергена с рецепторным
комплексом→ Активация
тучных клеток и
базофилов→
Высвобождение медиаторов
воспаления и других
биологически активных
веществ
II,
IgM, IgG
цитотоксически
й (ГНТ)
Выработка цитотоксических
антител→
Активация
антителозависимого
цитолиза
Лекарственная
волчанка,
аутоиммунная
гемолитическая
болезнь,
аутоиммунная
тромбоцитопения

III,
IGM.IRG
иммунокомпле
ксный (ГНТ)
Образование избытка
иммунных комплексов→
Отложение иммунных
комплексов на базалъных
мембранах, эндотелии и в
соединительнотканной
строме→
Активация
антителозависимой
клеточно-опосредованной
цитотоксичности →
Запуск иммунного
воспаления
Сывороточная
болезнь, системные
заболевания
соединительной
ткани, феномен
Артюса, (легкое
фермера»
IV,
Т-лимфоциты
клеточно-опосредованный
(ГЗТ)
Сенсибилизация Тлимфоцитов→
Активация макрофага→
Запуск иммунного
воспаления
Кожноаллергическая
проба,
контактная
аллергия, белковая
аллергия
замедленного типа

На первичный контакт с антигеном организм
отвечает
образованием
антител
и
сенсибилизированных лимфоцитов.
При повторном контакте антиген вступает в
реакцию с антителами и сенсибилизированными
лимфоцитами. Эти реакции направлены на
устранение антигена, но при определенных
условиях могут привести к патологическим
последствиям.

Заболевание возникает лишь при значительном
отклонении иммунореактивности от нормы.
При
повышенном
уровне
индивидуальной
реактивности в отношении данных антигенов речь
идет об аллергии.

Разделение
аллергических реакций на
четыре типа весьма важно с клинической
точки зрения. Следует подчеркнуть, что
различные типы аллергических реакций
редко встречаются в чистом виде; как
правило, они сочетаются или же переходят
одна в другую в ходе заболевания.

. При первичном
контакте с антигеном образуются IgE, которые
прикрепляются Fc-фрагментом и тучный
клеткам и базофилам. Повторно введенный
антиген перекрестно связывается с IgE на
клетках, вызывая их дегрануляцию, выброс
гистамина и других медиаторов аллергии.

. Антиген,
расположенный на клетке «узнается»
антителами классов IgG, IgM. При
взаимодействии типа «клетка-антигенантитело»
происходит
активизация
комплемента и разрушение клетки по трем
направлениям:
комплементзависимый
цитолиз
(А);
фагоцитоз
(Б);
антителозависимая
клеточная
цитотоксичность (В).

Антитела
классов IgG, IgM образуют с растворимыми
антигенами иммунные комплексы, которые
активируют комплемент. При избытке
антигенов или недостатке комплемента
иммунные комплексы откладываются на
стенке сосудов, базальных мембранах, т.е.
структурах, имеющих Fc-рецепторы.

. Этот тип обусловлен
взаимодействием антигена с макрофагами и
Thl-лимфоцитами,
стимулирующими
клеточный иммунитет

Под иммунной памятью понимают способность организма давать ускоренную иммунологическую реакцию на повторное введение антигена. После первичного ответа на антиген в организме образуется определенное количество долгоживущих клеток памяти, сохраняющих информацию об антигене. При повторном введении антигена в организм клетки памяти обусловливают вторичный иммунный ответ. Основа вторичного ответа та же, что и первичного, однако антителообразование при нем происходит быстрее и более интенсивно, синтезируется преимущественно IgG, аффинитет антител выше, чем при первичном.

Иммунологическая память свойственна Т- и В-лимфоцитам. Так как память к различным антигенам хранят различные клоны лимфоидных клеток, это позволяет лимфоидной системе приобретать новую информацию, не утрачивая предшествующей.

В некоторых случаях возможна ситуация, когда макроорганизм не способен по той или иной причине отвечать на определенные АГ. Такая неотвечаемость получила название имунологической толерантности (толерантность – терпимость, неотвечаемость). Это явление было открыто П.Медаваром на мышах. Оказалось, что если эмбрионам белых мышей ввести клетки селезенки других линий мышей (черных), то взрослые особи, выросшие на этих эмбрионах, не отторгали трансплантанты кожи черных мышей, т.е. становились к ним толерантными. Обычные мыши отторгали такие аллогенные трансплантанты. Аналогичные опыты провел М.Гашек на разных породах кур. В результате экспериментов оказалось, что врожденная толерантность к антигену (толерогену) возникает, когда происходит внутриутробный контакт организма с этим антигеном. В этом случае организм после рождения будет воспринимать данный АГ как “свое”. В настоящее время такая толерантность объясняется тем, что в эмбриогенезе происходит гибель клонов-предшественников Т-лимфоцитов, способных взаимодействовать с толерогеном.

Кроме врожденной, существует также и приобретенная толерантность. Чаще всего это обратимый процесс. Приобретенная толерантность бывает 2-х видов: высокодозовая и низкодозовая. Высокодозовая толерантность возникает при попадании в организм большиз доз толерогена, особенно введенного на фоне подавления иммунитета (облучение, применение иммунодепрессантов). Такое большое количество АГ вызывает гибель реактивных к нему лимфоцитов. Низкодозовая толерантность возникает при введении малых доз определенных АГ. Считается, что в данном случае она опосредована активацией клеток-супрессоров, подавляющих иммунную реакцию. В целом же в настоящее время оба механизма поддержания толерантности (деления клонов и их супрессия) рассматриваются как взаимодополняющие.

Идиотип-антиидиотипическое взаимодействие лежит в основе теории иммунной сети, предложенной Н.К.Ерне (1974 г.) как механизма регуляции функционирования иммунной системы. Сущность его заключается в следующем. К одному и тому же АГ антитела синтезируются различными клонами лимфоцитов. Такие АТ (или, что равнозначно Т-клеточные рецепторы) будут несколько отличаться по строению друг от друга. В активном центре таких АТ или рецепторов находятся уникальные антигенные детерминанты, присущие только данному клону лимфоцитов и отличающие его от любых других. Они получили название идиотипов. Сам АГ-связывающий участок АТ был назван паратоном. Совокупность всех идиотипов данного АТ наз. идиотипом. При развертывании иммунного ответа первоначально синтезируется АТ первого поколения, направленные к данному АГ. Они получили название идиотипических антител (несущих идиотип). К их активным центрам, в свою очередь, впоследствии вырабатываются АТ второго поколения – антиидиотипические. Они блокируют синтез идиотипических АТ. Так осуществляется естественное затухание иммунного ответа, снижающее вероятность развития аутоиммунных процессов.

Иммунологическая память - способность иммунной системы организма после первого взаимодействия с антигеном специфически отвечать на его повторное введение. Механизм, лежащий в основе иммунологической памяти, окончательно не установлен. Наряду со специфичностью, иммунологическая память -- важнейшее свойство иммунного ответа.

Позитивная иммунологическая память проявляется как ускоренный и усиленный специфический ответ на повторное введение антигена. При первичном гуморальном иммунном ответе после введения антигена проходит несколько дней (латентный период) до появления в крови антител. Затем наблюдается постепенное увеличение кол-ва антител до максимума с последующим снижением. При вторичном ответе на ту же дозу антигена латентный период сокращается, кривая увеличения антител становится круче и выше, а её снижение происходит медленнее. После стимуляции антигеном происходит пролиферация лимфоцитов (расширение клона), что приводит к образованию большого количества клеток исполнительного звена, а также других малых лимфоцитов, которые повторно входят в митотический цикл и служат для пополнения группы клеток, несущих соответствующий рецептор. Предполагается, что так как эти клетки результат вызванной антигеном пролиферации, то они способны к усиленному ответу при повторной встрече с антигеном (то есть, они действуют как клетки памяти). B семействе В-клеток эти клетки могут также подвергнуться переключению синтеза с IgM на IgG, что объясняет немедленное производство этими клетками IgG во время вторичного иммунного ответа.

Позитивная иммунологическая память к антигенным компонентам окружающей среды лежит в основе аллергических заболеваний, а к резус-антигену (возникает при резус-несовместимой беременности)-- в основе гемолитических болезни новорождённых.

Негативная иммунологическая память -- это естественная и приобретённая иммунологическая толерантность, проявляющаяся ослабленным ответом или его полным отсутствием как на первое, так и на повторное введение антигена. Нарушение негативной иммунологической памяти к собственным антигенам организма является патогенетическим механизмом некоторых аутоиммунных заболеваний.

Иммунологическая память представляет собой разновидность биологической памяти, принципиально отличающуюся от нейрологической (мозговой) памяти по способу её введения, уровню хранения и объёму информации. Иммунологическая память при ответе на разные антигены различна. Она может быть краткосрочной (дни, недели), долговременной (месяцы, годы) и пожизненной. Основные носители иммунологической памяти -- долгоживущие Т- и В-лимфоциты. Из других механизмов иммунологической памяти (кроме клеток памяти) определенное значение имеют иммунные комплексы, цитофильные антитела, а также блокирующие и антиидиотипичные антитела. Иммунологическая память можно перенести от иммунного донора неиммунному реципиенту, переливая живые лимфоциты или вводя лимфоцитарный экстракт, содержащий «фактор переноса» или иммунную РНК. Информационная ёмкость -- до 106--107 бит на организм. У позвоночных включается более 100 бит в сутки. В филогенезе иммунологическая память возникла одновременно с нейрологической памятью. Полной ёмкости иммунологическая память достигает у взрослых животных со зрелой иммунной системой (у новорождённых и старых особей она ослаблена).

Иммунологическая память

При повторной встрече с антигеном организм формирует более активную и быструю иммунную реакцию - вторичный иммунный ответ. Этот феномен получил название иммунологической памяти.

Иммунологическая память имеет высокую специфичность к конкретному антигену, распространяется как на гуморальное, так и клеточное звено иммунитета и обусловлена В- и Т-лимфоцитами. Она образуется практически всегда и сохраняется годами и даже десятилетиями. Благодаря ей наш организм надежно защищен от повторных антигенных интервенций.

Иммунологическая память распространяется как на гуморальный, так и на клеточный иммунитет, имеет высокую специфичность к конкретному антигену и обусловлена B-лимфоцитами и Т-киллерами. Иммунологическая память формируется практически всегда и сохраняется годами и даже десятилетиями. Благодаря ей организм надежно защищен от повторных антигенных интервенций На сегодняшний день существует две наиболее вероятные теории формирования иммунологической памяти. Одна из них считает, что иммунологическая память обусловлена длительно сохраняющимся в организме антигеном, и этому имеется множество примеров. Так, инкапсулированный возбудитель туберкулеза, персистирующие вирусы кори, полиомиелита, ветряной оспы и некоторые другие длительное время (иногда всю жизнь) сохраняются в организме и таким образом могут оказывать антигенное воздействие на иммунную систему. По другой теории, на наш взгляд более приемлемой, в процессе развития первичной иммунной реакции в организме часть лимфоцитов размножается без дифференцировки и превращается в малые покоящиеся клетки (В - и Г-клетки иммунологической памяти).

Эти клетки отличаются высокой специфичностью к конкретной антигенной детерминанте и большой продолжительностью жизни (до 10 лет и более), что обеспечивает постоянную готовность иммунной системы реагировать на повторный контакт с антигеном по вторичному типу. Феномен иммунологической памяти широко используется в практике вакцинации людей для создания напряженного иммунитета и поддержания его длительное время на защитном уровне. Осуществляют это 2-3-кратными иммунизациями при первичной вакцинации и периодическими повторными прививками - ревакцинациями. Однако феномен иммунологической памяти имеет и отрицательные стороны. Так, пересадка иммунологически несовместимых органов и тканей завершается отторжением трансплантата и формированием посттрансппантоционного иммунитета. Повторная попытка пересадить те же ткани вызывает быструю и бурную реакцию - криз отторжения.

На сегодняшний день рассматривают два наиболее вероятных механизма формирования иммунологической памяти. Один из них предполагает длительное сохранение антигена в организме. Этому имеется множество примеров: инкапсулированный возбудитель туберкулеза, персистирующие вирусы кори, полиомиелита, ветряной оспы и некоторые другие патогены длительное время, иногда всю жизнь, сохраняются в организме, поддерживая в напряжении иммунную систему. Вероятно также наличие долгоживущих дендритных АПК, способных длительно сохранять и презентировать антиген.

Поверженные бактерии и вирусы остаются в памяти иммунитета. Фото: Nathan Reading

Другой механизм предусматривает, что в процессе развития в организме продуктивного иммунного ответа часть антигенореактивных Т- или В-лимфоцитов дифференцируется в малые покоящиеся клетки, или клетки иммунологической памяти. Эти клетки отличаются высокой специфичностью к конкретной антигенной детерминанте и большой продолжительностью жизни (до 10 лет и более). Они активно рециркулируют в организме, распределяясь в тканях и органах, но постоянно возвращаются в места своего происхождения за счет хоминговых рецепторов. Это обеспечивает постоянную готовность иммунной системы реагировать на повторный контакт с антигеном по вторичному типу.

Однако феномен иммунологической памяти имеет и отрицательные стороны. Например, повторная попытка трансплантировать уже однажды отторгнутую ткань вызывает быструю и бурную реакцию - криз отторжения.

Иммунологическая толерантность

Это явление, противоположное иммунному ответу и иммунологической памяти. Проявляется она отсутствием специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген в связи с неспособностью его распознавания.

В отличие от иммуносупрессии иммунологическая толерантность предполагает изначальную ареактивность иммунокомпетентных клеток к определенному антигену.

Иммунологическую толерантность вызывают антигены, которые получили название толерогены. Ими могут быть практически все вещества, однако наибольшей толерогенностью обладают полисахариды.

Иммунологическая толерантность бывает врожденной и приобретенной. Примером врожденной толерантности является отсутствие реакции иммунной системы на свои собственные антигены. Приобретенную толерантность можно создать, вводя в организм вещества, подавляющие иммунитет (иммунодепрессанты), или же путем введения антигена в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения индивидуума. Приобретенная толерантность может быть активной и пассивной. Активная толерантность создается путем введения в организм толерогена, который формирует специфическую толерантность. Пассивную толерантность можно вызвать веществами, тормозящими биосинтетическую или пролиферативную активность иммунокомпетентных клеток (антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики и пр.).

Иммунологическая толерантность отличается специфичностью - она направлена к строго определенным антигенам. По степени распространенности различают поливалентную и расщепленную толерантность. Поливалентная толерантность возникает одновременно на все антигенные детерминанты, входящие в состав конкретного антигена. Для расщепленной, или моновалентной, толерантности характерна избирательная невосприимчивость каких-то отдельных антигенных детерминант.

Степень проявления иммунологической толерантности существенно зависит от ряда свойств макроорганизма и толерогена.

Важное значение в индукции иммунологической толерантности имеют доза антигена и продолжительность его воздействия. Различают высокодозовую и низкодозовую толерантность. Высокодозовую толерантность вызывают введением больших количеств высококонцентрированного антигена. Низкодозовая толерантность, наоборот, вызывается очень малым количеством высокогомогенного молекулярного антигена.

Механизмы толерантности многообразны и до конца не расшифрованы. Известно, что ее основу составляют нормальные процессы регуляции иммунной системы. Выделяют три наиболее вероятные причины развития иммунологической толерантности:

1. Элиминация из организма антигенспецифических клонов лимфоцитов.

2. Блокада биологической активности иммунокомпетентных клеток.

3. Быстрая нейтрализация антигена антителами.

Феномен иммунологической толерантности имеет большое практическое значение. Он используется для решения многих важных проблем медицины, таких как пересадка органов и тканей, подавление аутоиммунных реакций, лечение аллергий и других патологических состояний, связанных с агрессивным поведением иммунной системы.