Вирусные гепатиты (ВГ) остаются одной из актуальных проблем в инфекционной патологии человека. Достижения в области вирусологии и изучения тонких механизмов патогенеза ВГ позволили не только по-новому оценить этапы и варианты взаимодействия вируса и макроорганизма, но и выработали новые подходы к терапии ВГ, включая разработку и внедрение в практику действенной этиотропной противовирусной терапии. Вместе с тем основные принципы терапии ВГ, разработанные С. П. Боткиным, Е. М. Тареевым, А. Ф. Блюгером и другими ведущими отечественными гепатологами-инфекционистами еще в XIX-XX веках, остаются актуальными и обязательными и в настоящее время.

Острые вирусные гепатиты (ОВГ)

Основой терапии ОВГ является создание охранительно-щадящего режима и соблюдение диеты. Больные ОВГ подлежат госпитализации в инфекционные стационары как по эпидемиологическим показаниям, так и для диагностики, оценки тяжести и динамического наблюдения с целью ранней диагностики развития тяжелых форм гепатита и осложнений. В острый период заболевания рекомендуется назначение постельного режима, а больным с угрозой развития острой печеночной энцефалопатии — соблюдение строгого постельного режима. В периоды спада желтухи и реконвалесценции пациенты переходят на палатный режим.

После выписки из стационара больные становятся на учет врача-инфекциониста поликлиники. В амбулаторный период наблюдения рекомендации по режиму учитывают индивидуальные особенности жизнедеятельности пациента. Во всех случаях рекомендуется ограничивать активные занятия спортом (для учащихся — освобождение от физкультуры), избегать работы в ночную смену, ограничить трудоемкую физическую работу (с переводом на легкие виды труда). Исключаются виды спорта и физические упражнения, предусматривающие длительные или резкие усилия. Физзарядка также не должна вызывать чувство усталости и продолжаться не более 10 минут. Не рекомендуется подъем тяжестей свыше 3 кг и длительная физическая нагрузка — пешие прогулки не более одного часа в день или не более 2 км. Занятия спортом после перенесенного гепатита разрешаются врачом при наличии нормальных клинико-лабораторных показателей не ранее чем через три месяца.

Нежелательными являются длительные командировки, изменение климатического пояса, требующее адаптации. Ограничиваются посещение бани, сауны, загорание на пляже и в соляриях. Неблагоприятными факторами также являются длительное вождение автомобиля, психоэмоциональные нагрузки, длительная работа на компьютере.

Вопрос возобновления половой жизни решается индивидуально с учетом наличия или отсутствия вируса в крови и динамики нормализации лабораторных показателей.

Следует подчеркнуть, что нарушение режима, особенно в амбулаторный период, нередко лежит в основе клинико-лабораторных обострений ВГ и способствует, в ряде случаев, формированию хронической патологии печени.

Диета при ВГ, как острых, так и хронических, в базисной терапии занимает важное место. Регулярность приема пищи, качество продуктов, их пищевая полноценность и щадящий характер являются основой питания при заболеваниях печени. В медицинской практике эта диета обозначается как стол № 5 или 5а. Если в условиях стационара вопрос о питании больных ВГ решается путем применения соответствующей нормативной документации на пищеблоках, то при курации больных в амбулаторных условиях и домашнем питании необходимо как можно подробнее обсудить с пациентом основные принципы и регулярность лечебного питания, ассортимент продуктов и примерный перечень блюд.

Необходимо принимать пищу в строго определенные часы и не реже 4-5 раз в сутки (1-й и 2-й завтраки, обед, полдник и ужин).

Следует избегать употребления продуктов, оказывающих сильное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, двенадцатиперстной кишки и верхних отделов тонкой кишки: приправы и пряности, копчености, блюда, содержащие уксус, овощи, богатые эфирными маслами, — редис, лук, чеснок, редька, щавель и др., а также продуктов, содержащих тугоплавкие жиры (бараний, гусиный, свиной и т. д.).

Ограничивается употребление томатов, кислой квашеной капусты. Исключаются: грибы (в любом виде), горох и фасоль (т. к. возможно повышенное газообразование!), однако допускается употребление небольшого количества зеленого консервированного горошка в качестве добавки к салатам, супам и т. д. Не следует есть сырые незрелые и кислые сорта ягод и фруктов (кислые, зеленые яблоки, красная смородина, клюква и т. п.).

Разрешается небольшое количество зелени укропа и петрушки, тмин, лавровый лист.

Не рекомендуется употреблять практически любые пищевые продукты, предназначенные для длительного хранения (содержащие консерванты, концентраты, вкусовые добавки): консервы, сублимированные продукты, супы и бульоны быстрого приготовления, концентрированные и сухие соки и напитки, кондитерские изделия, рассчитанные на длительное хранение.

Из питания исключаются:

Шоколад и его производные, кондитерские изделия, содержащие кремы (торты, пирожные, мороженное);

Изделия из слоеного и сдобного теста;

Все виды кофе, крепкий чай, какао;

Алкоголь в любом виде;

Майонезы, кетчупы, острые соусы, уксус и маринованные продукты, все виды перца, горчица, хрен.

Из продуктов животного происхождения исключаются жирные сорта мяса, птицы и рыбы; печень, почки и др. субпродукты; сало, шпик, корейка, грудинка и т. д., копченая птица, балыки, острая, соленая рыба, морепродукты, крабы, раки.

Полезно приготовление блюд из фарша, дважды пропущенного через мясорубку — это уменьшает механическую нагрузку на желудок и способствует более полноценному перевариванию пищи.

Следует ограничить количество употребляемых яиц до трех в неделю, причем желательно использовать их для приготовления блюд, а не употреблять их целиком или в сыром виде.

Из молочных продуктов необходимо исключить цельное молоко и острые сорта сыра. Ограничивается прием сметаны, творожных сырков, жирного творога, ряженки, йогурта. Желательно использование молочных продуктов пониженной жирности.

Рекомендуется употребление кисломолочных продуктов: кефир, бифидок, бифидум-кефир, бифилайф, ацидофилин и др. Вместе с тем следует учитывать индивидуальную переносимость и в случае появления метеоризма (повышение бродильных процессов и газообразования), болей в животе, жидкого стула, тошноты или других симптомов употребление этих продуктов следует уменьшить или прекратить.

При заболеваниях печени необходимо ограничить употребление соли и соленых продуктов.

При ОВГ или в периоды обострения хронических заболеваний печени рекомендуем обязательную механическую обработку (протертые, мелкорубленые или дважды пропущенные через мясорубку продукты) и строгое соблюдение графика дробного приема пищи.

Питание должно быть обязательно разнообразным — не следует устраивать разгрузочные дни. При расширении ассортимента питания следует вводить новый продукт небольшими порциями и не больше одного продукта в день — при появлении дискомфорта нетрудно будет определить его причину и исключить неподходящий продукт.

Хлеб. Черный и белый, хорошо пропеченный, без подгорелых корок, «вчерашний», не более 500 г в сутки. Сухарики (сушеные, а не жареные!) сухое печенье, сухой бисквит.

Супы. Овощные, рыбные, мясные (на слабом бульоне) с добавлением различных круп и овощей. Молочные и фруктовые супы, борщи, щи.

Блюда из мяса, птицы, рыбы. Нежирные сорта говядины, телятины, кролик, курица, индейка. Изредка — мясная (постная) свинина. Мясо, очищенное от пленок, сухожилий и жира, без костей. Птица без кожи. Порции куском, или рубленые, или в виде фарша, в отварном или паровом виде, можно с последующим запеканием их в духовом шкафу. Колбасы: молочная, докторская, диетическая. Сосиски молочные. Рыба нежирных сортов: судак, треска, окунь, лещ, хек и т. д. — отварная, запеченная, заливная, куском или в виде фарша.

Блюда из овощей. Картофель, свекла, морковь, тыква, белокочанная капуста, кабачки, огурцы, помидоры (в ограниченном количестве). Лучше избегать применения томатной пасты. Овощи в вареном, запеченном и сыром виде. Самостоятельно и в виде гарниров.

Фрукты и ягоды. Яблоки не кислые (лучше запеченные), груши, абрикосы, персики, бананы (лучше перезревшие), киви, хурма, айва, сливы, вишня, чернослив, инжир, финики, курага (лучше в составе компота), урюк, изюм, гранаты, арбузы, дыни, клубника, смородина, виноград, черника. Полезно небольшое количество орехов (кроме арахиса) в натуральном виде, очень тщательно очищенных и измельченных. Употреблять фрукты и ягоды можно в натуральном виде и в виде компотов, киселей, желе, разбавленных соков.

Крупы и макаронные изделия. Различные каши на воде или разбавленном наполовину молоке (цельном, сухом, сгущенном), отварные или приготовленные на пару (водяная баня), запеченные. Мелкие макаронные изделия, вермишель или рубленые макароны и т. п. — отварные, запеченные.

Сладкие блюда. Сахар, немного меда (1-2 чайных ложки в день — если нет предрасположенности к аллергии!), мармелад, зефир, пастила, карамель, ирис, варенье, джемы. Количество сахара (и сахарсодержащих продуктов) следует по возможности ограничивать или частично заменить ксилитом или сорбитом.

Закуски. Заливные рыба, язык, нежирное мясо, отварная курица (все без специй). Холодец и студень не рекомендуется. Нежирная ветчина, вымоченная сельдь, черная икра в ограниченном количестве, неострые сыры, салаты из сырых и вареных овощей с растительным маслом или сметаной (заправку сметаной не выше 10% жирности ограничивать до 1-2 раз в неделю).

Масло. Сливочное масло не более 40 г в сутки, используя его в приготовлении пищи. Подсолнечное рафинированное, салатное, кукурузное, кубанское, оливковое и др. могут использоваться для приготовления блюд и заправок.

Напитки. Объем жидкости не должен превышать 2-2,5 литра в сутки, включая первые блюда. Чай не крепкий, фруктовые, ягодные, овощные соки свежеприготовленные и обязательно разбавленные кипяченой водой в соотношении 1:2, компоты, кисели домашнего приготовления. Очень полезен настой шиповника. Минеральные воды (2-3 стакана в день, не чаще 3 раз в неделю) комнатной температуры, без газа. Не рекомендуется пить воду и другие напитки охлажденными. Не следует пить всевозможные газированные (фруктовые) напитки и консервированные фруктовые напитки. Натуральные соки (предпочтительно нектары) следует разводить кипяченой водой.

Базисная терапия ОВГ включает в себя дезинтоксикационную терапию и применение энтеросорбентов. При легкой и среднетяжелой формах ОВГ дезинтоксикация может проводиться перорально — для этого суточный объем жидкости увеличивается на 1-1,5 литра за счет приема минеральной воды. При наличии тошноты и тем более рвоты (в острый период гепатита) проводят парентеральную (внутривенную) дезинтоксикационную терапию в объеме 800-1200 мл в сутки. В качестве инфузионных растворов применяют 5% раствор глюкозы, физиологический раствор, Плазмалит, Гемодез и его аналоги, кристаллоидные растворы. Во всех случая проведения дезинтоксикационной терапии следует контролировать диурез. При тяжелых формах ОВГ и особенно при развитии острой печеночной энцефалопатии применяют методы форсированного диуреза с увеличением объема вводимой жидкости до 2-2,5 л в сутки. В тех же ситуациях используют плазмоферез.

В настоящее время имеется обширный арсенал энтеросорбентов — препаратов, способных связывать и выводить токсины из организма: Фильтрум-СТИ, Лактофильтрум, Полифепан, Энтеросгель, Нормазе, Дюфалак и др.

В патогенетическую терапию ВГ могут быть включены также и другие препараты гепатопротективного действия: Гептрал, Рибоксин, Тыквеол, Хофитол, Дипана, Фосфоглив, Карсил, Легалон и др. Могут применяться препараты группы глутоксима, избирательно действующие на вируспораженные и непораженные клетки и регулирующие процессы тиолового обмена (Глутоксим, Моликсан и др.).

В случаях тяжелого течения ОВГ к терапии добавляют глюкокортикоиды (преднизолон 60-90 мг per os в сутки или 240-300 мг внутривенно), белковые препараты (альбумин, плазма), аминокислотные смеси (Гепастерил А и Б, Гепасол А, Аминостерил Н-Гепа и др.), противогеморрагические средства (Викасол, Дицинон, Аминокапроновую кислоту и др.), ингибиторы протеаз (Контрикал, Гордокс и аналоги), энтеросорбенты, среди которых наиболее предпочтительным является Дюфалак. Эффективным методом терапии тяжелых форм остается плазмоферез. Наряду с общепринятой базисной терапией возможно назначение этиотропного лечения — индукторов интерферонов и иммуномодуляторов (Амиксин, Неовир, Циклоферон, Имунофан, Полиоксидоний и др.).

При развитии холестатического варианта течения назначают Урсофальк (урсодеоксихолевая кислота) по 10-15 мг/кг массы тела в сутки один раз вечером в течение 15-30 дней, энтеросорбенты (Полифепан, Энтеросгель и т. п.), в ряде случаев наблюдается положительный эффект при проведении неоднократных дуоденальных зондирований, ГБО, ингаляционного введения гепарина в сочетании с лазерной терапией, сеансов плазмафереза.

Учитывая тот факт, что при патологии печени всегда имеются различной степени выраженности нарушения микрофлоры кишечника, рекомендуется назначение бактерийных препаратов, нормализующих микрофлору кишечника: Бифидумбактерин и его комбинации, Лактобактерин, Хилак форте и пр. В период разрешения холестаза (нормализация цвета стула и мочи) можно рекомендовать желчегонные препараты растительного происхождения.

В терапии острого гепатита С желательно назначение 3-6-месячного курса интерферонов с нуклеозидами по схеме, применяемой для терапии хронического гепатита С. Раннее назначение противовирусных препаратов значительно снижает частоту или даже исключает переход острого гепатита в затяжной и хронический. Представляется обоснованным также назначение в начальном периоде острого гепатита С препаратов, обладающих определенной противовирусной активностью (препараты глицирризиновой кислоты — Виусид, Фосфоглив, лекарственные средства группы амантадинов — Ремантадин, ПК-Мерц и др.).

Лечение обострений ОВГ, протекающих с аутоиммунным компонентом, предусматривает назначение глюкокортикоидов. В этом случае используется иммунодепрессивный эффект препаратов гормонов коры надпочечников.

Хронические вирусные гепатиты (ХВГ)

При ХВГ соблюдаются те же основные принципы терапии, что и при ОВГ: режим и диета являются обязательными компонентами терапии.

Лечение ХВГ, как правило, проводится в амбулаторных условиях, требует индивидуального подхода и включает в себя ряд аспектов, среди которых следует выделить в первую очередь деонтологический. Так, больные хроническими гепатитами С должны быть обязательно подробно информированы по определенному кругу вопросов, связанных с их заболеванием, в частности, касательно особенностей клинического течения, правил поведения больного в быту, санитарно-эпидемиологического характера, возможных исходов, использования терапевтических мероприятий и средств, в том числе специфических противовирусных препаратов и связанных с этим сложностей и проблем (длительность и дороговизна терапии, нежелательные побочные проявления, ожидаемая эффективность лечения). Результатом такого собеседования врача с пациентом должно быть осознанное желание пациента лечиться, а также оптимистическое отношение к предстоящей длительной и упорной терапии.

В настоящее время в мировой практике используется целый ряд медикаментозных средств, противовирусная активность которых в той или иной степени доказана.

Первую и основную группу противовирусных препаратов, применяемых для лечения хронического гепатита С (ХГС), составляют альфа-интерфероны (рекомбинантные и природные) — такие как: Интерферон лейкоцитарный человеческий, Альфаферон, Вэллферон, Виферон, Реаферон, Роферон-А, Интрон А, Интераль, Реальдирон, Альтевир, Альфарона, Эберон альфа Р и др. (табл. 1). Считается, что их противовирусное действие основано на торможении вирусной репродукции и стимуляции многих факторов иммунной системы организма.

Вторую группу противовирусных средств составляют ингибиторы обратной транскриптазы и, в частности, аналоги нуклеозидов (ламивудин, ацикловир, рибавирин (Копегус, Рибамидил, Ребетол, Веро-Рибавирин), видарабин, лобукавир, соривудин и др.), блокирующие синтез вирусных ДНК и РНК путем замены собой натуральных нуклеозидов и тем самым тормозящие репликацию вируса (табл. 2).

Третья серия препаратов представлена интерфероногенами (Циклоферон, Неовир, Амиксин и др.), механизм действия которых заключается в индукции выработки макроорганизмом дополнительных количеств своих собственных интерферонов (табл. 4). Противовирусным эффектом обладают также препараты группы амантадинов (Ремантадин, ПК-Мерц и др.).

Несомненно, полезными в комплексной терапии хронических гепатитов являются гепатопротекторы, применение которых, с одной стороны, способствует восстановлению нарушенных структур и функций печени, с другой стороны, предотвращает возможное токсическое действие мощных противовирусных препаратов (табл. 3).

Лечение любого заболевания и особенно хронической формы гепатита С требует исключительно индивидуального подхода, поскольку характер патологического процесса у каждого конкретного больного определяется целым рядом составляющих, как то: возраст больного, характер сопутствующей патологии, длительность заболевания, генотип вируса и уровень вирусной нагрузки, переносимость препаратов, наличие и выраженность побочных явлений, связанных с проводимой терапией и, в конце концов (а в ряде случаев и в начале) — с финансовыми возможностями конкретного пациента.

Тем не менее уместно отметить, что первоначально использовавшаяся у больных ХГС монотерапия препаратами интерферона по литературным данным (1999-2000 гг.) — по 3 млн ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев давала положительный результат в 13-48% случаев (имелась в виду нормализация уровня аминотрансфераз и исчезновение PHK HCV в крови по данным ПЦР). Такая разница в результатах зависела от генотипов возбудителей, включались ли в их число и т. н. положительные нестабильные ответы, т. е. новое появление РНК в крови у пациентов в процессе 6-12-месячного наблюдения за ними после завершения курса лечения.

В настоящее время в целях повышения эффективности лечения ХГС применяется комплексная противовирусная терапия — как правило, сочетанное использование альфа-интерферонов и аналогов нуклеозидов (рибавирин (Копегус, Ребетол, Рибамидил), видарабин, лобукавир, соривудин и др.). К примеру, комбинированное применение Интрона А по 3-5 млн ME 3 раза в неделю и рибавирина ежедневно в дозе 1000-1200 мг в течение 12 месяцев позволило получить стабильный, устойчивый ответ у 43% больных, т. е. отсутствие РНК вируса гепатита С в крови, по данным ПЦР в динамике, на протяжении 12 месяцев после прекращения терапии. Вместе с тем следует учитывать, что аналоги нуклеозидов сами по себе обладают целым спектром побочных реакций, проявляющихся при длительном приеме препаратов. Об этих реакциях нуклеозидов также следует предупредить пациента.

Существующие рекомендации по противовирусной терапии предусматривают 2 варианта начальной стадии лечения: ежедневное введение интерферонов в дозе 3-5 млн МЕ в течение 4 недель, затем через день в той же дозировке. Другой вариант — назначение повышенных доз интерферонов 6-10 млн МЕ через день в первый месяц с последующим снижением дозы. Помимо прочих факторов, недостаточно высокий положительный стабильный эффект даже такой комбинированной терапии объяснялся некоторыми авторами тем, что применяемые схемы интерферонотерапии не создавали постоянства терапевтической концентрации активного вещества в крови и в тканях, поскольку период полураспада введенного в организм интерферона составляет 8 часов, в то время как вирусу достаточно в промежутках между инъекциями интерферона всего нескольких часов, чтобы достигнуть вновь своей исходной концентрации. Замена препарата Интрон А в приведенной выше схеме лечения больных ХГС на пэгинтерферон альфа-2а (Пегасис) в дозе 1,5 мкг/кг в виде 1 инъекции в неделю (присоединение к молекуле интерферона полиэтиленгликоля приводит к удлинению периода полураспада активного вещества в организме до 168 часов) позволила авторам получить устойчивый терапевтический ответ в среднем у 72% всех таким образом пролеченных больных, из них у 94% с генотипом возбудителя 2 и 3.

Надо добавить, что оптимистические результаты, полученные при использовании пэгинтерферонов на начальном этапе клинических исследований, в последующем при более широком применении несколько снизили процент положительных результатов, а высокая цена препаратов значительно уменьшила их практическое использование.

Вместе с тем в последнее время появились убедительные данные о том, что положительный эффект от проводимой терапии в большей степени зависит от длительности курса, а не от дозировки интерферонов. Показана эффективность и от схем, постепенно увеличивающих дозу интерферонов после получения отрицательного результата ПЦР на РНК HCV.

Общепринятое стандартное лечение ХГС препаратами интерферона и аналогами нуклеозидов должно быть дополнено терапией сопровождения, включающей различные группы препаратов.

Патогенетически обоснованным в терапии ХГС является применение иммуномодулирующих препаратов — интерлейкинов (ИЛ). Интерлейкин-1 бета (Беталейкин) перестраивает иммунопоэз, активирует нейроэндокринную систему, стимулирует костно-мозговое кроветворение, активируя нейтрофильные гранулоциты, пролиферативную и функциональную активность Т- и В-лимфоцитов. Он также индуцирует синтез ростовых факторов и ряда цитокинов, таких как ИЛ-2 и ИЛ-4, усиливает экспрессию их рецепторов и вызывает повышение содержания эндогенного интерферона альфа, а также подавляет внутриклеточную репликацию вируса гепатита С.

Наиболее перспективным в настоящее время представляется применение Беталейкина в комплексе с интерферонами и аналогами нуклеозидов.

Лечение гепатита С является довольно сложным мероприятием, поэтому при назначении и проведении специфической терапии уместно руководствоваться следующими принципами:

Необходимо проводить терапию у врача, имеющего достаточный практический опыт ведения таких больных.

Лечение предпринимается только при условии обнаружения РНК вируса в крови по данным ПЦР, определения его генотипа и уровня виремии (количественным или полуколичественным методом — титр).

Провести комплексное лабораторное обследование — развернутый анализ периферической крови, возможно полный спектр функциональных проб печени и другие биохимические исследования: сахар крови, амилаза, железо и пр. при необходимости в каждом конкретном случае. Желательны, кроме того, определение естественного интерферонового уровня у больного, исследование чувствительности к интерферонам и индукторам интерферонов, а также морфофункциональное состояние щитовидной железы.

Оценить характер сопутствующей патологии, например: почечной с нарушением выделительной функции, сердечно-сосудистой, аутоиммунных заболеваний, патологии щитовидной железы, психических заболеваний, выраженных отклонений со стороны периферической крови (анемия, тромбоцитопения, лейкопения) и пр., что может явиться даже противопоказанием для планируемого противовирусного лечения.

Специфическая терапия запрещается во время беременности и кормления ребенка грудным молоком.

Подлежат лечению как острые (и даже предпочтительно), так и хронические формы вирусного гепатита С, включая и те, когда при наличии в крови РНК возбудителя регистрируется стабильно нормальный уровень аминотрансфераз.

Учитывая возможность развития толерантности к применяемым медикаментам, образования к ним антител, время от времени на определенных этапах лечения желательно изменять комбинации лечебных средств.

Эффективность лечения больше зависит от длительности его проведения, чем от дозы препарата (в зависимости от конкретных особенностей пациента продолжительность лечения колеблется от 6 до 18 месяцев, в среднем — 12 месяцев).

В случаях гепатита С, вызванного генотипами 1а и 1b, а также при длительности процесса более 3 лет и при повторных курсах противовирусной терапии продолжительность лечения должна быть не менее 12 месяцев (а чаще и более), при этом терапия усиливается на последнем этапе.

Обязателен ежемесячный, а при необходимости и более частый контроль клинико-лабораторных данных, в том числе развернутого анализа периферической крови в целях коррекции возможных побочных, нежелательных эффектов.

Следует помнить и информировать пациента о том, что при проведении терапии возможны ознобы, лихорадка, миальгии, аллергические и токсико-аллергические явления, анорексия, депрессии, тиреоидиты, облысение, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз и пр.

A priori надо ожидать меньшую эффективность лечения гепатита С, а подчас ее полное отсутствие в следующих случаях: у лиц с иммуносупрессией различного происхождения, у пациентов с ожирением, при сочетанном хроническом процессе, вызванном вирусами гепатитов С (могут, в частности, одновременно идентифицироваться разные его генотипы), В и D, у больных с генотипом вируса 1а и 1b, в случаях высокой концентрации HCV-PHK в крови, при большой длительности хронического процесса (многие годы. Напротив, замечено, что терапия наиболее эффективна с длительностью хронического процесса до 2 лет), у пациентов, где хронический гепатит С протекает с элементами цирроза печени, при наличии аутоиммунных заболеваний, в случаях, когда терапия протекает на фоне приема алкоголя и наркотических средств, а также когда лечение производится лишь у одного из двух половых партнеров, больных вирусным гепатитом С (возможность реинфицирования вирусом того же генотипа).

Среди побочных реакций со стороны крови, сопровождающих длительную противовирусную терапию, часто отмечаются анемия, лейко- и тромбоцитопения. Коррекция анемии может успешно проводится препаратами, стимулирующими эритропоэз, например Эпокрином. При лейкопении можно рекомендовать назначение Беталейкина (рекомбинантного Интерлейкина-1 бета).

Следует отметить, что в настоящее время активно изучаются возможности использования других препаратов противовирусного действия, способных заменить интерфероны. Противовирусное действие продемонстрировано у препаратов, содержащих соли глицирризиновой кислоты, получаемых из корня солодки, — Фосфоглив, Виусид и др. (табл. 3).

Противовирусное лечение хронического гепатита В показано лицам с активностью инфекционного процесса — при наличии в крови DNA HBV. Применяют препараты интерферона-альфа совместно с нуклеозидами: интерфероны 3-5 млн МЕ 3 раза в неделю внутримышечно или подкожно (Пегасис по 180 мкг 1 раз в неделю) в сочетании с Зеффиксом ежедневно по 100 мг перорально (табл. 1 , табл. 2). Возможно применение только Зеффикса в дозе 100 мг перорально. В то же время известно, что монотерапия Зеффиксом относительно быстро приводит к формированию мутаций в геноме HBV и потере контроля над репликацией. В среднем курс такой терапии проводится в течение 12 месяцев. При формировании устойчивости к ламивудину (Зеффикс) показано назначение энтекавира (Бараклюд) в дозе 1 мг ежедневно (табл. 2). Бараклюд эффективен и против «дикого» штамма вируса в дозе 0,5 мг. В отличие от аналогов нуклеозидов пегелированные интерфероны не вызывают мутации вируса и одинаково эффективны как в виде монотерапии, так и в комбинации с аналогами нуклеозидов. Терапия может быть дополнена назначением индукторов интерферона, иммуностимуляторов типа Тактивина, Неоминофагена С, Имунофана и пр. (табл. 4). Лечение проводится под ежемесячным контролем функциональных проб печени, клинического анализа крови, вирусной нагрузки.

Интегративные формы (HBe-негативные) ХГВ характеризующиеся, как правило, нормальными или невысокими уровнями активности трасфераз (АЛТ/АСТ) и низкой концентрацией ДНК ГВ (или отсутствием ДНК), противовирусной терапии не подлежат. В этих случаях задачей терапии является проведение комплекса мер, ограничивающих либо исключающих возможность обострений заболевания, таких как: соблюдение диеты, режима, использование гепатопротекторов (табл. 3).

Необходимо иметь в виду, что, помимо высокой стоимости, лечение является достаточно агрессивным, сопровождается целым рядом побочных эффектов, требующих коррекции, и, к сожалению, при этом далеко не у всех пациентов дает стабильный положительный результат, т. е. постоянно нормальные уровни АЛТ, сероконверсию HBe — anti-HBe, исчезновение HBsAg, неоднократные отрицательные результаты определения ДНК вируса в течение года от момента прекращения терапии.

Практически абсолютным противопоказанием для противовирусной терапии ХГВ является наличие у больного сопутствующих аутоиммунных заболеваний, заболеваний системы крови, алкоголизм, беременность.

Следует подчеркнуть, что лечение ХГВ должно проводиться врачом, имеющим достаточный практический опыт ведения таких больных.

К сожалению, в настоящее время эффективной специфической терапии хронических форм HDV-инфекции пока не существует. Имеются отдельные сообщения об эффективности использования в этих случаях высоких доз интерферонов — 10 и более млн МЕ в сутки.

Наконец, следует остановиться на стоимости «лекарственной корзины». Практический врач не может не учитывать экономической составляющей противовирусной терапии, поскольку используемые как отечественные, так и зарубежные противовирусные средства в России пока не входят в реестр медикаментов, предоставляемых бесплатно. Представляется очевидным, что основная масса пациентов просто не в состоянии приобретать дорогостоящие зарубежные препараты на полный курс. В этой связи практическую значимость приобретает изучение и обобщение опыта работы с отечественными противовирусными препаратами как наиболее доступными и достаточно эффективными.

C. Н. Жаров , доктор медицинских наук, профессор Б. И. Санин , кандидат медицинских наук, доцент РГМУ , Москва

Печень является одним из самых крупных и сложных органов человека, она играет важнейшую роль практически в каждой функции организма. Печень – "первая линия обороны", ключевое звено системы детоксикации, мощный фильтр, очищающий кровь от вредных веществ и, таким образом, защищающий весь организм. Печень вовлечена во многие патологические процессы. Ее повреждения вызывают серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикации и антимикробной защиты.

Печень – самая крупная пищеварительная железа. Она вырабатывает желчь, которая, поступая в двенадцатиперстную кишку, способствует перевариванию и всасыванию жиров и жирорастворимых витаминов. Нарушение оттока желчи не только отрицательно сказывается на процессах пищеварения, но также неблагоприятно воздействует на состояние нервной системы (недаром о раздражительном человеке говорят "желчный человек"), вызывает зуд и изменение цвета кожи.

Печень участвует в процессах обмена белков, аминокислот, углеводов, биологически активных веществ (гормонов, биогенных аминов, витаминов), от которых во многом зависит внешний вид и упругость кожи. Немаловажна ее роль в иммунных, защитных реакциях, в том числе защиты кожи от внешнего воздействия микроорганизмов. Достаточно сказать, что в печени концентрируется, а затем обезвреживается до 95% веществ, обладающих антигенными, т.е. чужеродными для организма свойствами, и способными поражать и внутренние органы, и кожные покровы.

Печень состоит из структурных компонентов – долек. Количество долек в печени достигает 500 тыс. Эти структурные и функциональные элементы имеют форму многогранной призмы высотой 1,5–2 мм. Каждая такая долька, состоящая из множества печеночных клеток – гепатоцитов, имеет свою систему желчевыводящих протоков, нервных волокон и кровеносных сосудов.

Строение кровеносного русла печени необычно. В отличие от других органов здесь имеются два приносящих кровеносных сосуда: воротная вена, через которую поступает 70–80% общего объема притекающей в печень крови, и печеночная артерия, доставляющая остальные 20–30% крови.

Кровь, притекающая к гепатоцитам по этим сосудам, чрезвычайно богата различными питательными веществами. Незначительную их часть печеночные клетки расходуют на свои энергетические и строительные нужды, другую часть используют в качестве сырья для производства желчи, а третью, переработав и обезвредив, вновь возвращают в кровоток.

Выносящие сосуды впадают в центральную вену, расположенную в середине дольки. Постепенно укрупняясь, они образуют 2–3 печеночные вены, которые впадают в нижнюю полую вену, несущую кровь к правому предсердию.

Желчь, которую синтезируют гепатоциты, оттекает по специальной системе протоков, которая начинается желчными капиллярами, расположенными между рядами печеночных клеток. Сливаясь, капилляры образуют желчные ходы, укрупняющиеся и соединяющиеся затем в общий печеночный проток. Выйдя из ворот печени, этот проток сливается с пузырным протоком и формирует общий желчный проток. По общему желчному протоку желчь поступает в двенадцатиперстную кишку.

Непосредственно из печени в кишечник желчь попадает лишь во время переваривания пищи. Если кишечник пуст, желчь, которую печень секретирует непрерывно, по пузырному протоку направляется в желчный пузырь – резервуар грушевидной формы, вмещающий примерно 40–60 см3 желчи. Топография печени, желчного пузыря представлена на рис. 9.6.

Тяжелыми поражениями печени являются вирусные гепатиты – инфекционные заболевания, причиной которых являются гепатотропные вирусы нескольких типов.

Рис. 9.6.

Вирусные гепатиты – группа инфекционных заболеваний с преимущественным поражением печени. Заболевание характеризуется значительным полиморфизмом клинических проявлений (от субклинических до тяжелых). В случаях тяжелого течения характерны общая интоксикация, желтуха, геморрагии и другие признаки печеночной недостаточности.

Этиология . Причиной вирусного гепатита могут быть вирусы А, В, С и других типов.

Резервуаром и единственным источником инфекции является больной человек или вирусоноситель.

Механизм передачи вирусного гепатита А – фекально-оральный. Пути передачи – алиментарный, водный, контактно-бытовой. Восприимчивость к заболеванию высокая.

Механизм передачи вирусного гепатита В – парентеральный. Передача инфекции происходит при переливании крови (12–20 случаев на каждую тысячу гемотрансфузий), микротравмах. Возможны половой, трансплацентарный пути передачи.

Механизм передачи вирусного гепатита С – парентеральный, характерно хроническое течение.

Перекрестный иммунитет между различными формами отсутствует.

Патогенез . Выделяют фазы внедрения возбудителей: энтеральная (или назофарингиальная) фаза, региональный лимфаденит и запое вирусов в печень по лимфатическим путям, первичную виремию и гематогенный занос возбудителей в печень, фазу паренхиматозной диффузии, нестойкой локализации в печени и вторичной виремии, стойкую локализацию и освобождение от возбудителя.

Некроз гепатоцитов вызывает выход в кровь печеночных ферментов.

Нарушение образования и экскреции желчи сопровождается повышением содержания билирубина и появлением желчных кислот в моче, повышением фосфатазы и холестерина в крови.

Воспалительный процесс характеризуется повышением уровня гамма- глобулинов и изменением белковых осадочных проб.

Нарушение функций печени приводит к накоплению ароматических соединений, аммиака, индола, ПВК, молочной кислоты в крови. Эндотоксинемия может приводить к энцефалопатии, геморрагическому синдрому.

Изменяется белковый, ферментативный, электролитный, гормональный обмен.

Клиника . Инкубационный период вирусного гепатита типа А составляет 7–50 (чаще 14–30) дней, вирусного гепатита типа В – 40–180 (чаще 60–120) дней, вирусного гепатита типа С – 14–50 дней.

Прсджслтушный период в 70% случаев сопровождается диспсптическим синдромом (плохой аппетит, тошнота, рвота, боли в животе), повышением температуры до 38–39°С, возможны астеновегетативный, арталгический, катаральный синдромы и смешенный вариант течения. Уже па данном этапе развития заболевания увеличивается печень.

Желтушный период отмечается в течение 2–6 педель, но может составлять от 1 дня до нескольких месяцев. При этом температура тела нормализуется, темнеет моча и обесцвечивается кал. В крови отмечается повышение уровня АЛТ и билирубина, что отражает степень тяжести процесса. При легком течении уровень билирубина не превышает 85 ммоль/л, АЛТ – 10–12 нмоль/л. При течении средней тяжести уровень билирубина не превышает 170 ммоль/л, АЛТ – 12 нмоль/л и выше. При тяжелом течении уровень билирубина повышается до 170–300 ммоль/л, отмечается диспротеинемия, развивается прекома и печеночная кома.

Грозным осложнением вирусного гепатита может стать острая печеночная недостаточность (ОПН).

При молниеносной форме грозными признаками грозящей гибели становятся кровотечения, отек мозга и легких, присоединение сепсиса.

В 5–12% случаев формируется хронический гепатит, чаще протекающий со скудной симптоматикой (диспепсия, умеренная гепатомегалия, периодически возникающая легкая желтуха). Возможен и тяжелый, активный вариант течения хронического вирусного гепатита.

Лечение . Чрезвычайно важен постельный режим в остром периоде.

Диета исключает трудноперевариваемые жиры. Жидкость – в объеме 2–3 л в день. Щелочные минеральные воды устраняют диспептические явления.

При легком течении гепатита на фоне диеты и соответствующего режима показаны поливитаминные препараты, калия оротат, метилурацил, незаменимая аминокислота метионин.

При течении гепатита средней степени тяжести на фоне диеты и соответствующего режима показаны внутривенное капельное введение 5%-ного раствора глюкозы, 5–10%-ного раствора альбумина, гемодез, реополиглюкин и другие инфузионные растворы, цитохром С. При гепатите В больным с высокими уровнями АЛТ и ДНК HBV, а также с гистологическими признаками некроза и воспаления в печени назначают препараты интерферонов (прежде всего пегилированные) и аналоги нуклеозида (ламивудин (Эпивир®), энтекавир (Бараклюд)). Пегилированные интерфероны обладают рядом преимуществ перед стандартными интерферонами – улучшенными параметрами фармакокинетики, более высокой противовирусной активностью, низкой антигенностью, удобством применения. При конъюгации полиэтиленгликоля (ПЭГ) с интерфероном а-2а образуется пэгинтерферон а-2а (Пегасис®). Интерферон а-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках E. Coli.

Существует шесть генотипов вируса гепатита С, которые могут по-разному реагировать на лечение. Прежде чем начать лечение гепатита, необходимо провести тщательный скрининг для определения наиболее подходящего подхода к пациенту. В основе лечения гепатита С лежит комбинированная противовирусная терапия на базе интерферона и рибавирина. Интерферон нс всегда хорошо переносится, не все генотипы реагируют на него одинаково хорошо и многие получающие его люди не доводят лечение до конца. Телапревир (Инсиво), боцепревир (Виктрелис®) – новые противовирусные препараты для лечения гепатита С.

В фазе реконвалесценции применяют гепатопротекторы.

При тяжелом течении гепатита назначают глюкокортикоиды 40–90 мг преднизолона в сутки.

При хроническом активном гепатите используют преднизолон 15–20 мг в сочетании с азатиоприном 50–150 мг в сутки.

Профилактика острого вирусного гепатита включает целый ряд мероприятий, в том числе вакцинация. Вакцины против гепатита С нет. Риск инфицирования можно снизить, избегая таких действий, как:

• проведение не являющихся необходимыми и небезопасных инъекций;
• переливание небезопасных продуктов крови;
• сбор и утилизация небезопасных остроконечных предметов и осколков;
• использование запрещенных наркотиков и совместное пользование инъекционным оборудованием;
• незащищенный секс с лицами, инфицированными гепатитом С;
• совместное пользование остроконечными личными предметами, которые могут быть загрязнены инфицированной кровью;
• осуществление татуировок, пирсинга и акупунктуры загрязненным оборудованием.

Гепатит неинфекционный (неинфекционная желтуха) – воспалительное заболевание печени, вызванное разными причинами, среди которых:

• токсические вещества (алкоголь, лекарственные препараты, яды);
• аутоиммунная агрессия на собственные клетки печени и эпителий желчных канальцев при некоторых заболеваниях;
• нарушения обмена меди и железа.

При первых признаках гепатита: боли в правом подреберье, тяжести или дискомфорт в животе (справа, где расположена печень), желтушность склер глаз и кожных покровов, слабость и утомляемость, потеря аппетита, тошнота, потемнение мочи, изменение цвета кала (становится светлым) – важно немедленно обратиться к врачу.

Чтобы поставить правильный диагноз, врач после проведения осмотра направляет пациента на дополнительные исследования:

• биохимический анализ крови;
• анализ крови на маркеры вирусного гепатита;
• УЗИ печени и других органов брюшной полости;
• гастроскопию (ЭГДС) – для оценки состояния вен пищевода и определения риска кровотечения;
• сцинтиграфию печени – радиоизотопное исследование, которое позволяет оценить работу различных отделов органа;
• компьютерную томографию – для оценки изменений печени и других органов брюшной полости;
• в некоторых случаях – биопсию печени.

Диета при поражениях печени и профилактике ее изменений основана на исключении жирных, жареных блюд, алкоголя, ограничении соли и белка, отказе от алкоголя.

Фитотерапия гепатитов замедляет воспалительные и дистрофические процессы в тканях печени. Средства на основе растений уменьшают вероятность осложнений, ускоряют выздоровление, уменьшают желтуху, недомогания, боли в правом подреберье, сыпь, сопровождающуюся зудом.

Мята перечная обладает успокаивающим, спазмолитическим, антисептическим, болеутоляющим и желчегонным действием, усиливает секрецию пищеварительных желез, повышает желчеотделение, способствует регенерации печеночных клеток.

Фенхель повышает секрецию пищеварительных желез, оказывает желчегонное, спазмолитическое и диуретическое действие и некоторый антибактериальный эффект, повышает секрецию панкреатического сока и желчевыделение.

Календула оказывает противовоспалительное действие и вместе с тем усиливает секреторную активность, увеличивает желчеобразование и желчевыделение, а также активизирует процессы регенерации.

Наиболее часто повреждения печени реализуются через химические и иммунологические механизмы. Химическое повреждение печени могут вызывать природные вещества и ксенобиотики (лекарственные препараты). Химическое повреждение может приводить к апоптозу или даже некрозу клеток печени. Апоптоз или "запрограммированная гибель клеток" является физиологическим процессом клеточного обновления. Апоптоз обнаруживают в процессе различных повреждений печени. В отличие от некроза он развивается в отдельных клетках.

Для улучшения функции печени используются лекарственные препараты, оказывающие избирательное действие на печень, – гепатопротекторы . Их действие направлено на восстановление печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию его основных функций. Алгоритм выбора гепатопротекторов представлен на рис. 9.7.

Рис. 9.7.

Гепатопротекторы па основе расторопши. Лекарственное растение расторопша пятнистая (Silybum marianum) – эффективный геиатонротектор. Расторопша традиционно использовалась в Европе на протяжении многих веков и до сих пор занимает лидирующую позицию в защите печени.

Название Silybum произошло от древнегреческого слова silly bon – хохолок, обозначающего чертополох, листья которого отмечены белыми пятнами. Древняя легенда гласит, что эти белые пятна – капли молока, упавшие с груди Марии, когда она кормила младенца Христа во время бегства в Египет. В Средние века растение выращивалось в монастырях и использовалось в медицинских целях: корни и листья рекомендовались против опухолей и рожистых воспалений, а также для лечения печени. Гепатопротекторы на основе расторопши пятнистой необходимы для лечения заболеваний печени и для профилактики различных заболеваний, возникающих в результате воздействия на организм неблагоприятных факторов окружающей среды. Улучшая функции печени, эти препараты тем самым оказывают положительное влияние на состояние кожи.

Основным компонентом расторопши пятнистой является силимарин (силибинин).

Силибинин блокирует места связи ряда токсических веществ и их транспортные системы благодаря фенольной структуре.

Метаболическое действие силибинина состоит в стимуляции синтеза белков (протеинов) и ускорении регенерации поврежденных печеночных клеток (гепатоцитов).

Производные силимарина проявляют иммуномодулирующую активность у больных алкогольным циррозом печени.

Расторопши пятнистой плодов экстракт (Карсил® и Леталон® 140) применяют при острых и хронических гепатитах, циррозах печени, токсикометаболических поражениях печени. Препараты дают антиоксидантный эффект и подавляют пероксидное окисление полиненасыщенных жирных кислот в составе мембран фосфолипидов, усиливают репаративные процессы. Силибинин способствует значительному повышению содержания восстановленного глутатиона в печени, тем самым повышая защиту органа от окислительного стресса и поддерживая его нормальную дезинтоксикационную функцию.

Гепатопротекторы на основе других растений. Другие растения, защищающие печень, – дымянка лекарственная, бессмертник песчаный, крапива двудомная. Гепатопротекторным действием обладают подорожник большой, артишок колючий, тысячелистник обыкновенный, цикорий обыкновенный.

Гепабене (экстракт дымянки, сухой экстракт плодов расторопши пятнистой) оказывает желчегонное, спазмолитическое, гепатопротективное действие. Нормализует количество секретируемой желчи, расслабляет гладкую мускулатуру желчных протоков и желчного пузыря, обладает антиоксидантной, мембраностабилизирующей активностью, стимулирует синтез белка, способствует регенерации гепатоцитов. Также используется в составе комплексной терапии хронических гепатитов, хронических токсических поражений печени.

Важно помнить, что препарат не применяют при гиперчувствительности, острых воспалительных заболеваниях печени и желчевыводящих путей.

Возможно и побочное действие: послабляющий эффект, увеличение диуреза, аллергические реакции. Во время лечения следует соблюдать диету, воздерживаться от употребления алкоголя.

Артишока листьев экстракт (Хофитол) – гепатопротектор растительного происхождения с желчегонным, мочегонным и гипоазотемическим действием.

Влияет на функциональную активность печеночных клеток, стимулирует выработку ферментов, регулирует жировой обмен, повышает антитоксическую функцию печени.

Широкое применение хофитола в различных областях медицины обусловлено:

• эффективным и многогранным действием на органы и ткани человеческого организма:
• отсутствием побочных эффектов;
• возможностью использовать препарат без возрастных ограничений, во время беременности.

Хофитол включен в стандарты диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения, а также в ассортиментный перечень лекарственных средств и медицинских изделий, обязательных для аптечных учреждений "Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств". Препарат обладает выраженными дезинтоксикационными свойствами, нормализует липидный, белковый, азотистый и углеводный обмен, оказывает лечебное действие на печень и почки.

Каперсы колючей экстракт + кассии западной экстракт + паслена черного плодов экстракт + тамарикса двудомного плодов экстракт + термина- лии чебулы плодов экстракт (Лив.52® К) – комплексный препарат, содержит растения, произрастающие в Индии.

Лив.52® защищает паренхиму печени от токсических агентов. Усиливает внутриклеточный обмен веществ и стимулирует регенерацию. Действует как лечебное или профилактическое средство.

Применяют для улучшения функции печени при инфекционных и токсических гепатитах, хроническом гепатите и других заболеваниях печени. Препарат повышает также аппетит, улучшает пищеварение, способствует отхождению газов из кишечника.

При применении возможны диспепсические явления.

Тыквы обыкновенной семян масло (Тыквеол®) обладает мембраностабилизирующими свойствами. Кроме того, препарат уменьшает процессы воспаления, замедляет развитие соединительной ткани и ускоряет регенерацию паренхимы поврежденной печени.

Тыквеол обладает желчегонным действием, нормализует химический состав желчи, снижает риск развития желчнокаменной болезни и благоприятно влияет на ее течение.

Тыквеол применяют при хронических заболеваниях печени различной этиологии: хронических поражениях печени (гепатитах, циррозах), холецистохолангитах и дискинезии желчевыводящих путей, в послеоперационном периоде холицистэктомии, для профилактики желчнокаменной болезни.

Гепатопротективным действием обладают и компоненты клеточных мембран гепатоцитов, экстрагированных из печени крупного рогатого скота или свиньи. Гепатосан является единственным препаратом лиофилизированных гепатоцитов из печени свиньи в Российской Федерации.

При всех заболеваниях печени отмечается повреждение мембран гепатоцитов. Поперечный разрез плазматической мембраны представлен на рис. 9.8. Патогенетически обоснованным является назначение терапии, оказывающей регенерирующее действие на структуру и функции клеточных мембран и обеспечивающей торможение процесса деструкции клеток. Средствами такой направленности действия являются препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ).

Субстанция ЭФЛ представляет собой высокоочищенный экстракт из бобов сои и содержит преимущественно молекулы фосфатидилхолина (ФХ) с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот. Главным активным ингредиентом ЭФЛ является 1,2-дилинолеоил – фосфагидилхолин, синтез которого человеческим организмом невозможен.

Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие ЭФЛ достигается путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного биослоя мембран. Экзогенные ЭФЛ способствуют активации транспортных белков, что, в свою очередь, оказывает поддерживающее влияние на обменные процессы в клетках печени, способствует повышению ее детоксикационного и экскреторного потенциала.

Гепатозащитное действие ЭФЛ основывается на ингибировании процессов пероксидного окисления липидов (ПОЛ), которые рассматриваются как один из ведущих патогенетических механизмов развития поражений печени.

Фосфолипиды (Эссенциале® форте Н) содержат только субстанцию ЭФЛ высокой степени очистки.

В клинической практике используется по трем основным направлениям:

• при заболеваниях печени и ее токсических поражениях;
• при патологии внутренних органов, осложненной повреждением печени;
• как метод "медикаментозного прикрытия" при применении лекарственных препаратов, вызывающих поражения печени (тетрациклина, рифампицина, парацетамола, индометацина и др.).

Эссенциале назначают при хронических гепатитах, циррозе печени, жировой дистрофии, печеночной коме. Его также применяют при радиационном синдроме и токсикозе беременных, для профилактики рецидивов желчнокаменной болезни, для предоперационной подготовки и послеоперационного лечения больных, особенно в случаях хирургических вмешательств на печени и желчных путях. В то же время, применение эссенци- але при активных гепатитах требует осторожности, так как в ряде случаев может способствовать усилению холестаза и воспалительной активности.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость.

Побочные действия: очень редко может возникнуть желудочно-кишечное расстройство.

Поливитамины + фосфолипиды (Эссливер® форте): содержит эссенциальные фосфолипиды. В состав препарата входят лечебные дозы витаминов (В1, В2, B6, В12, токоферол и никотинамид).

Действие препарата направлено на восстановление гемостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности печени, стимуляцию репаративнорегенерационных процессов.

Применяется препарат при острых и хронических гепатитах, циррозе печени, алкогольной, наркотической интоксикации, радиационном синдроме, псориазе.

Побочное действие: редко – чувство дискомфорта в области живота.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату.

Особенность препарата заключается в содержании эссенциальных фосфолипидов природного происхождения, которые легко усваиваются организмом.

Отечественный препарат глицирризиновая кислота + фосфолипиды (Фосфоглив®) – состоит из фосфатидилхолина и тринатриевой соли глицирризиновой кислоты. За счет входящего в состав препарата ЭФЛ уменьшаются выраженность воспалительных реакций, некроз печеночных клеток, их жировая инфильтрация. Глицирризиновая кислота обладает иммуностимулирующим действием, стимулируя фагоцитоз и индукцию γ-интерферона. Кроме того, она обладает противовирусным действием, блокируя проникновение вирусов в клетки, проявляет антиоксидантные свойства. Применяется при острых гепатитах, при купировании алкогольного абстинентного синдрома, в пред- и послеоперационный период холецистэктомии.

Технология изготовления препарата базируется на ноу-хау, позволяющем добиться формирования наношариков (мицелл) из молекул фосфолипида. Для этого используются режимы гомогенизации под давлением более 1000 атм.

Препарат изготавливается в двух формах – для внутривенных инъекций и в виде капсул для перорального применения.

Гепатопротектор фосфоглив удостоен Государственной премии Российской Федерации 2003 г.

Адеметионин (Гсптрал®) – оказывает гспатопротективное, антидепрессивное, дезиитоксикациониое, регенерирующее, антиоксидантное, нейропротективное действия.

Восполняет дефицит метионина и стимулирует его выработку в организме.

Показания: внутри печеночный холестаз, токсические поражения печени, включая алкогольные, вирусные, лекарственные, энцефалопатия, депрессивный и абстинентный синдром.

Противопоказания: гиперчувствительность, беременность (I и II триместры).

Побочное действие: при приеме внутрь – изжога, боль или неприятные ощущения в эпигастральной области, диспептические явления, аллергические реакции.

Урсодезоксихолевая кислота (Урсосан®) оказывает мембраностабилизирующее действие, способствует растворению холестериновых камней.

Показания: холестериновые желчные камни в желчном пузыре; хронический и острый гепатит. Препарат эффективен при токсических (в том числе алкогольных, лекарственных) поражениях печени; дискинезии желчевыводящих путей.

Побочное действие: диарея, кальцинирование желчных камней, аллергические реакции.

Противопоказания: острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчевыводящих путей.

Применять препарат с целью растворения желчных камней следует только при наличии холестериновых (рентгенонегативных) камней размером не более 15–20 мм, при сохраненной проходимости пузырного и общего желчного протока.

Нестероидные анаболики диоксометилтетрагидропиримидин (Метилурацил), оротовая кислота (калия оротат), натрия нуклеинат, инозин (Рибоксин) – продолжают применяться при различной патологии печени благодаря низкой токсичности и малой стоимости.

Рибоксин является пуриновым производным. Применяют препарат при острых и хронических гепатитах, циррозе печени.

Калия оротат – является единым биохимическим предшественником всех пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот. Наибольшее действие он оказывает на белковосинтетическую функцию, при этом сокращается длительность "желтушного" периода. Дезинтоксикационное действие препарата нередко оказывается недостаточным. Назначают при острых вирусных гепатитах.

Метилурацил является аналогом пиримидиновых нуклеотидов, но практически не включается в обмен в качестве предшественника при синтезе нуклеотидов; ускоряет восстановление протеинсинтетической функции печени, уменьшает симптомы интоксикации и диспептические явления.

Натрия нуклеинат – активирует протеинсинтез. Применяется в основном при острых гепатитах. Препарат малотоксичен и очень редко вызывает побочные эффекты.

В последние годы увеличилась частота лекарственных поражений печени. Среди всех медикаментозных гепатитов большой процент падает на гепатиты, вызванные антибиотиками (тетрациклин, эритромицин, олеандомицин и др.). Механизмы повреждений печени многообразны, что обусловливает различные клинические формы лекарственных поражений:

• изолированное повышение уровня трансаминазы;
• острый (вирусоподобный) гепатит, протекающий с желтухой;
• хронический персистирующий гепатит;
• хронический активный гепатит;
• холестатический гепатит;
• гранулематозный гепатит;
• сосудистые и опухолевые поражения печени и др.

Клинические проявления поражения печени лекарствами неспецифичны. Данные объективного обследования многообразны и возможны при хронических гепатитах любого другого генеза.

Медикаменты могут индуцировать активность монооксигеназ в реакциях гидроксилирования алифатических и ароматических соединений (барбитураты, мепробамат, этанол, рифампицин, гризеофульвин, препараты гипогликемического действия), другие – ингибировать. Цитохрома Р450-зависимые монооксигеназы – мультиферментная электрон-транспортная система. Все цитохромы Р450 – гемсодержащие белки. Обычно гемовое железо находится в окисленном состоянии (Fe3+). Восстанавливаясь до состояния Fe2+, цитохром Р450 способен связывать лиганды, такие как кислород или монооксид углерода. Этапы гидроксилирования субстрата цитохромом Р450 представлены на рис. 9.9. Комплекс восстановленного цитохрома Р450 с СО имеет максимум поглощения 450 нм, что и явилось основанием для названия этих ферментов. Существует множество изоформ цитохрома Р450, осуществляющих окислительный, восстановительный метаболизм стероидов, жирных кислот, ретиноидов, желчных кислот, биогенных аминов, лейкотриенов, а также экзогенных соединений, в том числе лекарств, загрязняющих агентов из окружающей среды, химических канцерогенов.

Рис. 9.9.

Ряд цитохромов Р450 активируется при участии специфичных рецепторов. Лишь для Р450 1А1 и, соответственно, Аh-рецептора известен детальный механизм действия. Для остальных Р450, как правило, идентифицирован специфичный рецептор, но механизм действия к настоящему времени детально не описан.

Ингибиторы микросомального окисления связываются с белковой частью цитохрома или с железом гема – например, спиронолактон, эритромицин. Цимстидип замедляет элиминацию диазепама и других бензодиазепинов, увеличивая седативный эффект и усиливая токсичность. Оценку микросомального окисления можно проводить по фармакокинетике препаратов и с помощью метаболических маркеров.

Аминазин, сульфаниламиды, индометацин, мерказолил, изафенин и др. вызывают некроз гепацнтов.

Лабораторные показатели у части больных характеризуются повышением активности трансаминаз и незначительным увеличением активности ферментов холестаза. У другой части пациентов па передний план выступает "холестатический тип" поражений печени, напоминающий таковой при первичном билиарном циррозе. При этом типе поражения наблюдаются изменения активности ферментов, свойственные больным с внутрипеченочным холестазом. Препараты, вызывающие лекарственный холестаз, представлены в табл. 9.5.

Таблица 9.5

Лекарственный холестаз

Развитию холецистита способствует застой желчи в желчном пузыре. Нарушение нормального оттока желчи может быть связано с дискинезией, вызванной гиподинамией; алиментарными факторами (нерегулярные, с большими интервалами приемы пищи, обильная еда на ночь с предпочтением мясных, острых, жирных блюд, избыток мучных и сладких продуктов и др.), эмоциональным перенапряжением, желчнокаменной болезнью и другими факторами.

Патогенез . Возбудители проникают в желчный пузырь энтерогенным (из кишечника), гематогенным (с током крови), лимфогенным (по лимфатическим сосудам) путями.

В зависимости от характера воспаления выделяют острый катаральный, флегмонозный и гангренозный холецистит. Для хронического холецистита характерно длительное течение с периодическими обострениями. Фаза обострения характеризуется усилением хронического воспалительного процесса слизистой желчного пузыря, что приводит к повышению температуры тела и другим признакам воспалительного процесса.

Клиника . В клинике острого холецистита преобладает болевой синдром с признаками воспаления и раздражения брюшины.

Для клинической картины хронического холецистита в фазе обострения типичны боли (возникают в правом подреберье, распространяются в правую лопатку, ключицу, плечо). Возникновение боли и ее усиление обычно связано с нарушением диеты – обильный прием жирных, острых, жареных блюд, алкогольных напитков и др. Интенсивность боли усиливается в период обострения, сохраняются периодические боли и в период ремиссии в виде незначительной, тянущей боли. Боли могут усиливаться при изменении положения тела, движении. При пальпации определяют болезненность в правом подреберье, положительные болевые симптомы холецистита.

Больные жалуются на отрыжку горечью, горький и металлический привкус во рту, тошноту, вздутие кишечника, нарушение стула; возможна рвота горечью.

Температура тела повышается в фазе обострения. В анализе крови в фазе обострения определяют увеличение СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, эозинофилию.

Обязательные лабораторные исследования: однократно холестерин, амилаза, сахар крови, группа крови и Rh -фактор, копрограмма, бактериологическое, цитологическое и биохимическое исследование дуоденального содержимого. Двукратно: общий анализ крови, общий анализ мочи, билирубин и его фракции, АсАТ, АлАТ, ЩФ, ГГГП, общий белок и белковые фракции, С-реактивный белок. Обязательные инструментальные исследования: однократно УЗИ печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, дуоденальное зондирование (ЭХДЗ или другие варианты), эзофагогастро- дуоденоскопия, рентгеновское исследование грудной клетки.

Лечение . При остром бескаменном холецистите и обострении хронического бактериального холецистита в первые 2–3 дня показаны голод и питье (горячий чай, теплые минеральные воды). Затем назначают щадящее дробное (5–6 раз в день) питание. Диета должна быть полноценна по калорийности с нормальным содержанием белков, некоторым ограничением жиров, в первую очередь тугоплавких, повышенным содержанием углеводов.

Лекарственная терапия (варианты антибактериального лечения с использованием одного из них).

• 1. Ципрофлоксацин внутрь по 500–750 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.
• 2. Доксициклин внутрь или внутривенно капельно. В 1-й день назначают 200 мг в сутки, в последующие дни по 100–200 мг в сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Продолжительность приема препарата – до 2 недель.

• 3. Ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм] (Бактрим®, Бисептол®) по 480–960 мг 2 раза в сутки с интервалом 12 ч. Курс лечения – 10 дней.
• 4. Цефалоспорины для приема внутрь, например, цефуроксим (Зиннат®) по 250–500 мг 2 раза в сутки после еды. Курс лечения – 10–14 дней.

Симптоматическая лекарственная терапия (используется по показаниям).

• 1. Домперидон 10 мг 3–4 раза в сутки или тримебутин (Тримедат®) 100–200 мг 3–4 раза в сутки или Метеоспазмил по 1 капе. 3 раза в сутки. Продолжительность курса – не менее 2 недель.
• 2. Артишока листьев экстракт (Хофитол) по 2–3 табл. 3 раза в сутки перед едой или аллохол по 2 табл. 3–4 раза в сутки после еды или другие препараты, усиливающие холерез и холекинез.

Продолжительность курса – не менее 3–4 недель.

При хроническом холецистите желчегонные средства применяют до устранения факторов, вызвавших застой в желчном пузыре. Если причины нарушения оттока желчи неустранимы (например, опущение внутренних органов, перегиб желчного пузыря), желчегонные средства следует принимать непрерывно длительно. Выбор препарата зависит от сопутствующей дискинезии желчевыводящих путей и остроты процесса. При остром воспалительном процессе и обострении хронического единственно возможными средствами становятся миотронные спазмолитики и холинолитики (холеспазмолитики). Эти препараты также являются препаратами выбора при гипермоторной дискинезии, характерной для молодых людей, беспорядочно питающихся и ведущих стреесорный образ жизни. Таким пациентам не противопоказаны и холеретики. При гииомоторной дискинезии (полные, пожилые, гинодинамичные пациенты) вне обострения хронического холецистита возможно применение холеретиков и очень осторожный прием холекинетиков только в случае исключения желчекаменной болезни (ЖКБ).

Холеретики – препараты, стимулирующие образование желчи. Истинные холеретики (холесекретики) повышают секрецию желчи вследствие увеличения ее образования.

Препараты, содержащие желчные кислоты или нативную желчь.

Урсодсзоксихолевая кислота (Урсосан®) обладает высокой холесекретирующей активностью, а также увеличивает соотношение холаты/ холестерин. При применении возможны нарушения стула, чаще диарея, повышение содержания трансаминаз в сыворотке крови. Противопоказана при обострении холецистита, холангите, остром и хроническом гепатите, а также при обтурации желчных протоков, обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, острых кишечных заболеваниях, тяжелом нарушении функций ночек, беременности.

Холензим: содержит желчь + поджелудочной железы порошок + слизистой тонкой кишки порошок.

Препараты растительною происхождения.

Аира корневища + мяты перечной листья + ромашки аптечной цветки + + солодки корни + укропа огородного плоды входят в состав Фитогастрола (желудочно-кишечного сбора).

Препараты бессмертника – бессмертника песчаного цветки, бессмертника песчаного цветков сумма флавоноидов (Фламин), бессмертника песчаного цветки + тысячелистника обыкновенного трава + мяты перечной листья + кориандра плоды (Желчегонный сбор № 2).

Растительные холеретики – горца птичьего трава, золототысячника трава, кориандра плоды, кукурузы столбики с рыльцами, лопуха корни, рябины плоды.

Препараты пижмы – пижмы обыкновенной цветки (пижмы цветки), пижмы обыкновенной цветков экстракт (Танацехол®), березы листьев экстракт + зверобоя продырявленного травы экстракт + расторопши пятнистой плодов экстракт + пижмы обыкновенной цветков экстракт (Сибектан®), календулы лекарственной цветки + мяты перечной листья + пижмы обыкновенной цветки + ромашки аптечной цветки + тысячелистника обыкновенного трава (Желчегонный сбор № 3)).

Препараты полыни – полыни горькой трава, белладонны настойка + + валерианы лекарственной корневищ с корнями настойка + полыни горькой травы настойка (валерианы настойка 10 мл, полыни настойка 8 мл, красавки настойка 2 мл).

Уролесан и урохолесан содержат душицы обыкновенной травы экстракт + клещевины обыкновенной семян масло + моркови дикой семян экстракт + мяты перечной листьев масло + пихты масло + хмеля соплодия.

Комбинированный фитопрепарат холагол содержит флавоноиды куркумы, франгуломодин, мятное эфирное масло, эвкалиптовое эфирное масло, салицилат натрия, оливковое масло.

Желчегонное действие проявляют также плоды барбариса обыкновенного, почки и листья березы, трава володушки длиннолистной.

Механизм действия растительных препаратов заключается, в частности, в непосредственной стимуляции секреторной функции гепатоцитов. Так действуют эфирные масла можжевельника (можжевельника плоды), кориандра, душицы, тмина (тмина обыкновенного плоды). Входящие в состав растительных лекарственных препаратов ионы магния могут стимулировать секрецию холецистокинина клетками эпителия двенадцатиперстной кишки, с чем, вероятно, связано холекинетическое действие препаратов арники, березы, бессмертника, шиповника (шиповника плоды, шиповника плодов сироп, шиповника плоды низковитаминные, шиповника семян масло), фенхеля. Рефлекторное усиление выброса холецистокинина вызывают горечи. Это препараты одуванчика (одуванчика лекарственного корни), тысячелистника (тысячелистника обыкновенного трава).

При сочетании растений с разными механизмами холекинетического действия эффект усиливается. Кроме желчегонной активности многие растения оказывают противомикробное, противовоспалительное и антигипоксическое действие, некоторые обладают гепатопротекторными свойствами.

Гидрохолеретики – препараты, увеличивающие объем желчи за счет увеличения ее водного компонента (разведение желчи). Так действует питье минеральной воды (бальнеотерапия).

Холекинетики – средства, повышающие тонус желчного пузыря и расслабляющие желчевыводящие протоки и сфинктер Одди. К ним относятся магния сульфат, ксилит, сорбит, извлечения из корневища аира обыкновенного, цветков бессмертника песчаного, листьев брусники, цветков василька, листьев вахты трехлистной, травы горца птичьего. Холекинетиками также являются: трава душицы обыкновенной, пастушьей сумки, цветки календулы лекарственной, ромашки аптечной (ромашки экстракт жидкий), плоды кориандра посевного, можжевельника обыкновенного, корни одуванчика лекарственного, ревеня тангутского. Холекинетические свойства проявляют тимьяна ползучего трава (чабреца трава, чабреца экстракт жидкий), плоды тмина обыкновенного, фенхеля обыкновенного, шиповника майского, трава тысячелистника обыкновенного.

Холекинетический эффект наиболее выражен у магния сульфата, вызывающего при приеме внутрь усиление секреции холецистокинина. В результате повышается тонус гладких мышц желчного пузыря, расслабляются желчные протоки и сфинктер Одди и желчь выделяется в двенадцатиперстную кишку. Аналогичным механизмом действия обладают ксилит, сорбит, маннит. Перечисленные препараты оказывают также слабительное действие. Нельзя назначать холекинетики при обострении холецистита и при наличие камней в желчном пузыре. Оптимально применение холекинетиков для так называемого слепого (или беззондового) дюбажа (противопоказан при желчнокаменной болезни). Пациент выпивает натощак, лежа на нравом боку, в течение 30 мин небольшими глотками 100 мл 10%-ного (при отсутствии эффекта – до 25%-ного) теплого раствора магния сульфата, затем в этом положении лежит в течение 1,5–2 ч с грелкой на области печени. Во время процедуры возможно появление признаков диспепсии, неприятных ощущения или боли в правом подреберье. Если после дюбажа нс произойдет освобождение кишечника, необходимо сделать очистительную клизму. Как лечебную процедуру дюбаж делают 1 раз в 5–7 дней, для профилактики обострений холецистита – 1 раз в 2–4 недели. Вместо магния сульфата можно использовать 200 мл 1 –2%-иого раствора соли карловарской, 100 мл 20%-ного раствора сорбита или ксилита.

Холеспазмолитики – препараты, расслабляющие гладкие мышцы желчного пузыря и желчевыводящих путей.

Среди холеспазмолитиков выделяют М-холиноблокаторы: атропин, беллалгин (белладонны листьев экстракт + бензокаин + метамизол натрия + + натрия гидрокарбонат), бесалол (белладонны листьев экстракт + фенилсалицилат), метацин, платифиллин, а также миотропные спазмолитики синтетического и растительного происхождения (бенциклан (галидор), дротаверин, папаверин) и комбинированные препараты (например никошпан).

Алгоритм выбора спазмолитической терапии представлен на рис. 9.10.

Рис. 9.10.

Спазмолитики растительного происхождения – извлечения из цветков арники горной, корневищ и корней валерианы лекарственной и девясила, травы зверобоя продырявленного, травы мелиссы лекарственной (мелиссы настойка), листьев мяты перечной, цветков календулы лекарственной, травы сушеницы топяной, листьев шалфея лекарственного, холагол.

Распределение желчегонных препаратов на группы имеет условный характер, так как большинство из них обладает сочетанием вышеперечисленных эффектов, особенно фитопрепараты.

Барбарис обыкновенный (Berberis vulgaris), сем. барбарисовые (Berbe- ridaceae ). Из листьев готовят настойку, принимают по 15–30 капель 2–3 раза в день до еды. Эффекты препарата: холеретический, спазмолитический, противомикробный, противовоспалительный, мочегонный, слабый противогипоксический. При длительном применении отмечается повышение свертываемости крови. Препарат противопоказан при беременности.

Бессмертник песчаный (Helichrysum arenarium), сем. сложноцветные (Compositae ). Из цветков готовят настой (1: 10), принимают по 1/3 стакана 3–4 раза в день до еды. Экстракт назначают по 1 г 3 раза в день до еды. Содержит извлечения бессмертника песчаного препарат фламин, его принимают по 0,05 г 3 раза в день до еды. Бессмертник сочетает холеретический, холекинетический, противовоспалительный, гепатопротекторный, стимулирующий секрецию пищеварительных желез, спазмолитический, нормализующий обмен веществ, умеренно выраженный противогипоксический эффекты. При длительном применении возможно повышение свертываемости крови. Противопоказан при гастрите с повышенной секрецией, осторожно применяют при желчнокаменной болезни.

Золототысячник малый (Centaurium minus), сем. горечавковые (Gentia- пасеае ) применяется в виде настоя из травы (1: 10) по 1/3 стакана 3 раза в день до еды. Эффект пpeпарата – холеретический, холекинетический, анальгезирующий, гспатопротскторный, стимулирующий секрецию пищеварительных желез, противовоспалительный, противомикробный, противоглистный, иммунотропный, противогипоксический. В лечебных дозах переносится хорошо. При передозировке возникает диспепсия. Противопоказаниями являются гиперсекреторный гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, осторожно применяют при желчнокаменной болезни.

Кукуруза (Zea mays), сем. злаки (Роасеае ). Используют кукурузные рыльца, применяют в виде настоя (1: 10) по 1/3–1/2 стакана 3 раза в день до еды. Фармакологические эффекты: холеретический, холеспазмолитический, противовоспалительный, гепатопротекторный, умеренный седативный, мочегонный, литолитический, нормализующий обмен веществ, гипогликемический, кровоостанавливающий, умеренный противогипоксический. Осторожно назначают при желчнокаменной болезни, необходим контроль свертываемости крови при длительном назначении.

Мята перечная (Mentha piperita), сем. яснотковые (Lamiaceae ). Настой травы (1: 10) назначают по 1/3–1/2 стакана 3 раза до еды. Фармакологические эффекты: холеретический, холеспазмолитический, седативный, сосудорасширяющий, анальгезирующий, отхаркивающий, умеренный бронхолитической и противовоспалительный, противогипоксический. Редко возникает аллергическая реакция на ментол, у детей при ингаляциях возможен бронхоспазм. Противопоказаны препараты мяты перечной при непереносимости компонентов эфирного масла.

Пижма обыкновенная (Tanacetum vulgare), сем. астровые (Asteraceae ). Настой цветков (1: 10–1: 30) принимают по 1/3 стакана 3 раза в день до еды. Фармакологические эффекты: холеретический, холекинетический, противовоспалительный, жаропонижающий, противомикробный, противоглистный, выраженный противогипоксический. При передозировке возникают тошнота, рвота, понос, судороги. Противопоказаниями являются беременность, детский возраст (до 5 лет), гиперсекреторный гастрит.

Цикорий обыкновенный (Cichorium intybus), сем. астровые (Asteraceae ). Отвар корней (1: 10) принимают по 1/4–1/3 стакана 3–4 раза в день до еды. Фармакологические эффекты: холеретический, холекинетический, противомикробный, противовоспалительный, мочегонный, седативный, умеренный кардиотонический и противогипоксический. При передозировке редко возникает тахикардия.

Шиповник майский (Rosa majalis), сем. розовые (Rosaceae ). Шиповника плодов экстракт (Холосас) принимают по 1 чайной ложке 3 раза в день до еды. Отвар плодов шиповника (1:10) принимают по 1/3–1/2 стакана 3 раза в день до еды. Фармакологические эффекты: холеретический, холекинетический, гепатопротекторный, противовоспалительный, нормализующий обмен веществ.

Артишок испанский (Cynara scolymus), сем. сложноцветные (Compositae ). Сухой экстракт артишока содержит препарат хофитол. Действующими веществами являются цинарин и кофейная, хлорогеновая, кофеинхинная кислоты. Они обеспечивают поддержание функций гепатоцитов, вызывают желчегонный и мочегонный эффекты.

Расторопша пятнистая (Silybum marianum), сем. астровые (Asteraceae ). Плоды, трава содержат силибин, дегидросилибин и другие флаволигнаны, оказывают холеретическое и холеспазмолическое действие, флавоноиды расторопши обеспечиваю гепатопротекторное, антиоксидантное и анаболическое действие (стимулируют РНК-полимеразу), блокируют выработку ацетальдегида. Побочные действия: понос, увеличение диуреза. Противопоказаны препараты расторопши (Карсил®, Силибинин®, Легалон®, Сили- мар®, Силимарин) при острых воспалительных заболеваниях печени, повышенной чувствительности к препаратам, при беременности и лактации применяют только по жизненным показаниям.

Чистотел (Chelidonium ), сем. маковые (Papaveraceae ). Алкалоид чистотела хелидопин вызывает обезболивающий, спазмолитический, желчегонный эффекты.

Тыква (Cucurbita ), сем. тыквенные (Cucurbitaceae ). Тыквы семена (препарат Тыквеол®) содержат каротиноиды, фосфолипиды, токоферолы, флавоноиды, витамины В, В2, С, РР, F, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты. Действующие вещества оказывают противоязвенное, гепатопротекторное, желчегонное действие, угнетают пролиферацию клеток предстательной железы.

Эффективны комбинированные лекарственные средства. 11ациенту подбирают 3–4 прописи сборов, которые следует чередовать каждые 1,5–2 мес., что обеспечивает длительную ремиссию и профилактику образования камней желчного пузыря. Существуют и патентованные комбинации.

Аллохол содержит активированный уголь + желчь + крапивы двудомной листья + чеснока посевного луковицы. Применяют при хронических гепатитах, холангитах, бескаменных холециститах, привычном запоре.

Холагол, флаконы но 10 мл, содержит красящее вещество корня куркумы, эмодин, магния салицилат, эфирные масла, оливковое масло. Алгоритм выбора желчегонных средств представлен на рис. 9.11.

Рис. 9.11.

Для улучшения процессов пищеварения назначают препараты пищеварительных ферментов.

Панкреатин (фестал, креон, панзинорм) принимают в течение 3 недель перед едой по 1–2 дозы.

• Биохимия: учебник для вузов / под ред. E. С. Северина. М., 2009.

Глава 30. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Глава 30. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Вирусы, поражающие людей, распространяются самим человеком при выделении через дыхательные пути (грипп) или с фекалиями (гепатит А). Ряд тяжелых вирусных инфекций (гепатит В и С, ВИЧ-инфекция) распространяются половым путем и с кровью. Для многих вирусных инфекций характерен длительный инкубационный период.

Некоторым вирусам свойственна онкогенность, например вирус Эпштейна - Барр ассоциируется с развитием лимфомы, вирус папилломы человека - рака половых органов, вирус гепатита С - печеночно-клеточного рака.

Диагностика вирусных инфекций

Путем выявления нуклеиновой кислоты вируса методом ПЦР. Это наиболее чувствительный и специфичный из способов диагностики, но его можно применять только в период активной репликации вирусных частиц в организме.

Серологические методы, основанные на выявлении антител к вирусам (обладают меньшей чувствительностью, чем ПЦР).

Выявление вирусов путем заражения культур клеток (в практической медицине не используется).

В настоящее время в клиническую практику активно внедряют новые противовирусные ЛС, но их создание по-прежнему остается

сложным. Из-за того, что размножение вирусов происходит благодаря ферментным системам клеток хозяина, число вирусспецифичных ферментов, на которые должны оказывать влияние противовирусные средства, очень невелико. Большинство противовирусных препаратов в той или иной степени нарушают метаболизм клеток хозяина и, следовательно, обладают очень узким терапевтическим диапазоном.

Ниже приведена характеристика наиболее распространенных в клинической практике вирусных заболеваний.

30.1. ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ И ГРИПП

Острые респираторные вирусные инфекции

ОРВИ - большая группа вирусных инфекций, отличительной особенностью которых считают развитие воспалительного процесса в каком-либо участке верхних дыхательных путей (нос, околоносовые пазухи, горло, гортань, трахея и бронхи).

Этиология: пикорновирусы, РС-вирусы, вирусы парагриппа, аденовирусы.

Механизм передачи инфекции: воздушно-капельный. Инкубационный период: 1-3 сут.

Симптомы: неприятные ощущения в носу и горле, чиханье, насморк, недомогание. Могут отмечаться кашель, обильные выделения из носа, отделение мокроты. Диагноз устанавливают на основании клинических особенностей заболевания.

Течение: симптомы проходят самостоятельно через 4-10 сут. У некоторых больных могут возникнуть осложнения (бронхит, воспаление придаточных пазух носа), связанные с присоединением бактериальной инфекции.

Лечение. Антибиотики и противовирусные средства при ОРВИ не применяют. Показано симптоматическое лечение - НПВС, за исключением ацетилсалициловой кислоты, которая может усиливать выделение вируса и вызывать геморрагические осложнения у детей (синдром Рейе). По показаниям назначают ЛС, уменьшающие отечность слизистой оболочки носа, противокашлевые препараты. Больным с аллергическими заболеваниями можно добавить к лечению антигистаминные препараты. Популярным средством лечения считают высокие дозы аскорбиновой кислоты, но эффективность этого метода не подтверждена в ходе клинических исследований.

Грипп

Грипп - острое вирусное заболевание дыхательных путей, характеризующееся интоксикацией (высокой температурой тела, головной болью, недомоганием) и развитием воспалительного процесса в слизистой оболочке верхних дыхательных путей, чаще - трахеи. В тяжелых случаях возможны присоединение осложнений (пневмонии, геморрагического бронхита) и смерть. Кроме того, грипп часто осложняется синуситом, отитом, фронтитом, реже - миокардитом. Особенно тяжело грипп протекает у пожилых и ослабленных хроническими заболеваниями лиц, а также у беременных. В период эпидемий у лиц пожилого возраста учащаются инсульты и ИМ.

Этиология: заболевание вызывают вирусы гриппа А (клинически выраженный грипп, протекающий в виде эпидемий), вирусы гриппа В (также вызывает тяжелые формы заболевания) и С. У детей сходная клиническая картина отмечается при поражении парамиксо-, рино-и ЕСНО-вирусами.

Механизм передачи инфекции: воздушно-капельный.

Инкубационный период: 48 ч.

Симптомы. Заболевание начинается остро, с повышения температуры тела до 39-39,5 °С, озноба. Больные жалуются на резкую слабость, головную боль, боли в глазах, иногда - на головокружение и рвоту. Несколько позже присоединяются сухость и першение в области носоглотки, сухой кашель, заложенность носа. Могут отмечаться боли в спине и ногах. Развиваются гиперемия лица и конъюнктив. Существуют методы серологической диагностики, но обычно диагноз ставят на основании клинических особенностей заболевания.

Течение. Длительность заболевания не превышает 3-5 сут. Сохранение лихорадки и других симптомов более 5 сут свидетельствует о развитии осложнений (бронхите, пневмонии) и требуют дополнительного обследования. Основной причиной гибели больных становится молниеносное (за 48 ч) развитие тяжелой вирусной пневмонии с геморрагическими осложнениями и прогрессирующей сердечной недостаточностью.

Профилактика. Перенесенная инфекция формирует временный иммунитет к данному серологическому типу возбудителя, но организм остается восприимчивым к другим серотипам. Серотипы вируса гриппа А, вызывающего эпидемии, регулярно сменяют друг друга (антигенный дрейф). Существуют вакцины, состоящие из цельных тел инактивированных вирусов или их компонентов.

Из-за изменчивости антигенной структуры вируса применение этих вакцин для плановой коллективной вакцинации населения не дает желаемого результата, хотя и снижает заболеваемость. Ежегодная вакцинация особенно важна для пожилых людей, лиц с хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой и дыхательной системы. Для профилактики гриппа применяют амантадин и римантадин

(табл. 30-1).

Лечение. Раннее назначение противовирусных ЛС позволяет быстро купировать лихорадку и поражение дыхательных путей (см. табл. 30-1). В большинстве случаев показано симптоматическое лечение - постельный режим и покой (до 1-2 сут после нормализации температуры), жаропонижающие (предпочтение отдают парацетамолу) ЛС, препараты, уменьшающие отечность слизистой оболочки носа, противокашлевые средства.

Аспирин больным гриппом детям противопоказан (синдром Рейе).

Парагрипп

Острое вирусное заболевание, поражающее верхние дыхательные пути, особенно гортань, и протекающее со слабо выраженной интоксикацией.

Этиология. Заболевание вызывают РНК-содержащие парамиксо-вирусы четырех серологических типов.

Клиническая картина различается в зависимости от серотипа возбудителя.

Заболевание чаще протекает с умеренным повышением температуры (для детей характерна высокая лихорадка), насморком, сухим кашлем, осиплостью голоса. Может осложняться развитием бронхита и пневмонии. Вирусы парагриппа - основная причина ложного крупа у детей. После перенесенного заболевания формируется частичный иммунитет к вирусу данного серотипа, что снижает тяжесть течения последующих инфекций.

Лечение. Специфического лечения нет. Лечебные мероприятия ограничиваются назначением симптоматических средств.

30.2. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОТИВОГРИППОЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Существует две группы противогриппозных препаратов, обладающих доказанной клинической эффективностью: блокаторы М 2 -каналов - амантадин, римантадин, и ингибиторы вирусной нейроаминидазы - занамивир, осельтамивир.

В настоящее время основным препаратом для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом А, считают римантадин. Он был разработан в СССР путем модификации структуры амантадина. В РФ также применяют арбидол*, созданный на основе отечественных разработок. Следует отметить, что применение для лечения и профилактики гриппа многих других препаратов, таких, как дибазол, оксолиновая мазь * , теброфен * , флореналь * , интерферон альфа-2 в виде носовых капель, не имеет достаточных оснований с точки зрения доказательной медицины, поскольку их эффективность не изучена в рандомизированных клинических исследованиях.

Блокаторы М 2 -каналов

Механизм действия. Противовирусный эффект амантадина и римантадина реализуется путем блокирования особых ионных М 2 -каналов вируса гриппа А, в связи с чем нарушается его способность проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Тем самым ингибируется важнейшая стадия репликации вирусов.

Спектр активности. Амантадин и римантадин активны только в отношении вируса гриппа А. В процессе применения возможно развитие резистентности, частота которой к 5-м суткам лечения может достигать 30%.

Фармакокинетика. Амантадин и римантадин практически полностью, но относительно медленно всасываются из ЖКТ. Пища не влияет на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 2-4 ч. Связывание с белками плазмы крови амантадина - 67%, римантадина - 40%. Препараты хорошо распределяются в организме. При этом высокие концентрации создаются в тканях и жидкостях, которые первично контактируют с вирусом: в слизи носовых ходов, слюне, слезной жидкости. Концентрации римантадина в носовой слизи на 50% выше, чем в плазме. Препараты проходят через ГЭБ, плаценту. Амантадин проникает в грудное молоко. Римантадин примерно на 75% биотрансформируется в печени,

выводится почками преимущественно в виде неактивных метаболитов. Амантадин почти не подвергается метаболизму, выводится почками в активной форме. Период полувыведения амантадина составляет 11-15 ч, у пожилых людей может увеличиваться до 24-29 ч, у пациентов с почечной недостаточностью - до 7-10 сут. Период полувыведения римантадина - 1-1,5 сут, при тяжелой почечной недостаточности может увеличиваться до 2-2,5 сут. Оба препарата не удаляются при гемодиализе.

НЛР. ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота. ЦНС: при применении амантадина у 14% пациентов, римантадина - у 3-6% возникают сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, раздражительность, парестезии, тремор, судороги.

Показания. Лечение гриппа, вызванного вирусом А. Профилактика гриппа (если эпидемия вызвана вирусом А). Эффективность -

70-90%.

Ингибиторы нейроаминидазы

Механизм действия. Нейроаминидаза - один из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа А и В. При ее ингибировании нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки, тормозится выход вирионов из инфицированной клетки и уменьшается их устойчивость к инактивирующему действию слизистого секрета дыхательных путей, причем тормозится дальнейшее распространение вируса в организме. Кроме того, ингибиторы ней-роаминидазы уменьшают продукцию некоторых цитокинов, препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя системные проявления вирусной инфекции (лихорадка).

Спектр активности. Вирусы гриппа А и В. Частота резистентности клинических штаммов составляет 2%.

Фармакокинетика. Осельтамивир хорошо всасывается из ЖКТ. В процессе всасывания и при первом прохождении через печень превращается в активный метаболит (осельтамивира карбоксилат). Пища не влияет на биодоступность. Занамивир обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь, и его вводят ингаляционно. При этом 10-20% препарата проникает в трахеобронхиальное дерево и легкие. Связывание препаратов с белками плазмы низкое - 3-5%. Метаболит осельтамивира создает высокие концентрации в основных очагах гриппозной инфекции - слизистой оболочке носа, среднем ухе, трахее, бронхах, легких. Оба препарата экскретируются преиму-

щественно с мочой. Период полувыведения занамивира - 2,5-5 ч, осельтамивира карбоксилата - 7-8 ч; при почечной недостаточности возможно его значительное увеличение, особенно у осельтамивира

(до 18 ч).

НЛР. ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея. ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, общая слабость. Другие: заложенность носа, боль в горле, кашель.

Показания. Лечение гриппа, вызванного вирусами А и В. Профилактика гриппа (только осельтамивир).

Противопоказания. Гиперчувствительность к занамивиру или осель-тамивиру. Тяжелая почечная недостаточность (осельтамивир).

30.3. ПРОСТОЙ ГЕРПЕС

Простой герпес - рецидивирующая инфекция, характеризующаяся появлением на коже или на поверхности слизистых оболочек единичных или множественных скоплений мелких пузырьков, заполненных прозрачной жидкостью и располагающихся на слегка приподнятом, воспаленном основании.

Этиология: известно два типа возбудителей герпеса: Herpes simplex-1 обычно вызывает поражение губ, а Herpes simplex-2 - поражение кожи и половых органов. Вирус способен персистировать (сохраняться) в латентном состоянии в нервных узлах.

Механизм передачи инфекции: контактный (в том числе при половых сношениях).

Симптомы: высыпания могут появляться на любом участке кожи или слизистых оболочек. Обычно появлению высыпаний предшествует зуд. Сыпь представлена единичными или множественными скоплениями мелких пузырьков (от 0,5 до 1,5 см в диаметре). Высыпания обычно болезненны. Спустя несколько дней пузырьки подсыхают с образованием корочек. Диагноз, как правило, устанавливают клинически, также существуют серологические методы диагностики.

Течение: заживление наступает через 8-12 сут. Течение заболевания может осложняться присоединением вторичной бактериальной инфекции.

Лечение. Местное применение ацикловира или других противо-герпетических лекарственных средств. При вторичных инфекциях - местное применение антибиотиков. При тяжелых формах инфекции (генерализованный герпес новорожденных) лечение проводят в усло-

виях стационара с применением внутривенных инъекций ациклови-ра. Системно ацикловир назначают и при рецидивирующем гени-тальном герпесе.

Опоясывающий лишай

Опоясывающий лишай - острое поражение ЦНС, в первую очередь нервных узлов, которое характеризуется появлением герпетических высыпаний и неврологическими болями в участках кожи, расположенных вдоль пораженных нервов.

Этиология: опоясывающий лишай и ветряную оспу вызывает один и тот же вирус. Вирусные частицы могут длительное время персистиро-вать в нервных узлах. К активации вируса приводит местное поражение нервных корешков или прием иммуносупрессирующих препаратов.

Симптомы: заболевание начинается с повышения температуры тела, общего недомогания и появления болей на отдельных участках тела (чаще только на одной стороне тела). Позднее (на 4-5-е сутки) на этих участках появляются характерные высыпания. Рецидивы отмечаются только в 4% случаев.

Лечение. Противовирусные средства (см. табл. 30-1). Симптоматическое - НПВС в сочетании с кодеином.

30.4. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

К основным противогерпетическим ЛС с эффективностью, доказанной в рандомизированных клинических исследованиях, относят четыре близких по структуре препарата из группы аналогов нуклео-зидов - ацикловир, валацикловир, пенцикловир и фамцикловир. Причем валацикловир и фамцикловир представляют собой исходно неактивные соединения, которые в организме человека превращаются в ацикловир и пенцикловир соответственно. Все эти ЛС блокируют синтез ДНК у размножающихся вирусов герпеса, но не действуют на вирусы, находящиеся в латентном состоянии.

Для местного применения используются ацикловир, пенцикло-вир, идоксуридин®, фоскарнет натрия и тромантадин.

Механизм действия. Ацикловир считают родоначальником проти-вогерпетических препаратов - блокаторов синтеза вирусной ДНК. Противовирусное действие оказывает активный метаболит ацикло-

вира - ацикловира трифосфат, который образуется в клетках, пораженных вирусом герпеса. Ингибируя вирусную ДНК-полимеразу, ацикловира трифосфат блокирует синтез вирусной ДНК. Препарат обладает очень низкой токсичностью, так как не действует на ДНК-полимеразу клеток человека и неактивен в здоровых клетках.

Пенцикловир в пораженных вирусом клетках человека активируется, превращаясь в пенцикловира трифосфат, который нарушает синтез вирусной ДНК. Пенцикловир имеет длительный внутриклеточный период полувыведения (7-20 ч), что значительно выше, чем у ацикловира (менее 1 ч). Однако он обладает меньшим сродством к вирусной ДНК-полимеразе, чем фосфорилированный ацикловир.

В целом все три препарата (ацикловир, валацикловир и фамци-кловир) при приеме внутрь имеют сравнимую клиническую эффективность.

Фоскарнет натрия образует неактивные комплексы с ДНК-полимеразой герпетических вирусов и ЦМВ.

Спектр активности. Наиболее чувствительны к ацикловиру вирусы простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типа. Вирус Varicella -zoster более чем в 20 раз, а ЦМВ менее чем в 470 раз чувствителен к ацикловиру, чем ВПГ 1-го типа. Пенцикловир очень близок к ацикловиру по активности в отношении ВПГ 1-го и 2-го типа и вируса Varicella-zoster.

Фармакокинетика. Для приема внутрь применяют три препарата - ацикловир, валацикловир и фамцикловир, а внутривенно вводят только ацикловир. Наиболее низкую биодоступность при приеме внутрь имеет ацикловир (15-20%), но даже суточная доза (0,8-1,0 г) достаточна для подавления ВПГ. Валацикловир представляет собой валиновый эфир ацикловира, предназначен для приема внутрь и имеет более высокую биодоступность (54%). В процессе всасывания из ЖКТ и в печени он превращается в ацикловир. Биодоступность фамцикловира при приеме внутрь натощак - 70-80%. В ЖКТ он превращается в пенцикловир, который затем фосфорилируется в клетках, пораженных вирусом.

Пенцикловир применяют только наружно, так как при приеме внутрь он имеет очень низкую биодоступность (5%).

Ацикловир хорошо распределяется в организме. Проникает в слюну, внутриглазную жидкость, вагинальный секрет, жидкость герпетических пузырьков. Проходит через ГЭБ. При местном применении незначительно всасывается через кожу и слизистые оболочки.

Как ацикловир, так и пенцикловир экскретируются преимущественно почками, на 60-90% в неизмененном виде. Ацикловир

выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Препараты имеют примерно сходный период полувыведения - 2-3 ч, у детей младшего возраста - до 4 ч. При почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) период полувыведения значительно возрастает, что требует коррекции доз и режимов введения.

НЛР. Ацикловир, как правило, хорошо переносится пациентами, НЛР развиваются редко. Местные реакции: жжение при нанесении на слизистые оболочки, особенно при вагинальном применении; флебит при внутривенном введении. Системные реакции со стороны ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. У 1-4% пациентов при внутривенном введении ацикловира отмечаются заторможенность, тремор, судороги, галлюцинации, бред, экстрапирамидные расстройства. Симптомы обычно появляются в первые 3 сут лечения, связаны с высокой концентрацией ацикловира в сыворотке крови (более 25 мкг/мл) и постепенно исчезают по мере ее снижения. Из-за кристаллизации препарата в почечных канальцах у 5% пациентов при внутривенном введении развивается обструктив-ная нефропатия, проявляющаяся тошнотой, рвотой, болью в пояснице, азотемией. Меры профилактики: обильное питье. Меры помощи: отмена препарата, инфузионная терапия. Валацикловир по переносимости близок к ацикловиру для приема внутрь. По профилю безопасности у взрослых фамцикловир близок к ацикловиру. Наиболее частые НЛР - головная боль и тошнота.

Показания. Инфекции, вызванные ВПГ 1 и 2 типа: инфекции кожи и слизистых оболочек; офтальмогерпес (только ацикловир); генитальный герпес; герпетический энцефалит; неонатальный герпес. Инфекции, вызванные вирусом Varicella-zoster: опоясывающий лишай; ветряная оспа; пневмония; энцефалит. Профилактика ЦМВ инфекции после трансплантации почек (ацикловир, валацикловир).

Противопоказания. Аллергические реакции.

30.5. ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ

Хронические вирусные гепатиты - группа хронических заболеваний, вызываемых гепатотропными (повреждающими печень) вирусами. Заболевание протекает с развитием хронического воспаления печени, которое обычно переходит в цирроз.

Этиология: чаще всего вирусы гепатита В и С.

Механизм передачи инфекции: инфекция передается через кровь (нарушение асептики при проведении медицинских процедур, инъекционные наркоманы) или контактно - через микроповреждения покровных тканей (в том числе половым путем).

Симптомы: после длительного (90-120 сут) периода инкубации заболевание начинается остро (желтуха, потемнение мочи). При этом у определенной части больных сохраняется персистирование вируса, повышение активности трансаминаз, свидетельствующее о хроническом воспалении печени. При гепатите С выраженные клинические симптомы и желтушный период часто отсутствуют, а диагноз гепатита впервые устанавливают при развитии в печени необратимых изменений.

На поздних этапах заболевания развиваются цирроз печени, синдром портальной гипертензии, который характеризуется накоплением жидкости в брюшной полости (асцит) и прогрессированием печеночной недостаточности. Вирус гепатита С часто вызывает развитие рака печени.

Диагностика основана на применении серологических методов и ПЦР. Методом ПЦР можно получить информацию об активности процесса репликации вируса.

Лечение. Решение о применении противовирусных средств (см. табл. 30-1) должен принимать специалист. Больным с хроническим гепатитом не следует назначать препараты с гепатотоксическим действием, индукторы микросомального окисления. Гепатопротекторы при хронических вирусных гепатитах не эффективны.

30.6. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

Рибавирин

Синтетический препарат, близкий по структуре к нуклеотиду гуанозину. Обладает широким спектром активности в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов и высокой токсичностью.

Механизм действия. Механизм противовирусного действия до конца не выяснен. Предполагают, что рибавирин вызывает уменьшение внутриклеточного пула гуанозина трифосфата и, таким образом, опосредованно понижает синтез нуклеиновых кислот вирусов.

Спектр активности. Клиническое значение имеет активность против РНК-содержащих вирусов, а также вирусов, вызывающих болезнь Ласса, геморрагическую лихорадку с почечным синдромом и гепатит С (в сочетании с интерферонами).

Фармакокинетика. Биодоступность при приеме внутрь - 45%, максимальная концентрация в крови достигается через 1-1,5 ч. При ингаляционном применении высокие концентрации отмечаются в секретах дыхательных путей и значительно более низкие - в плазме крови. Препарат не связывается с белками. Может накапливаться в эритроцитах. Проникает через ГЭБ. Биотрансформируется путем фосфорилирования в печени, экскретируется преимущественно с мочой. Период полувыведения при приеме внутрь - 27-36 ч, при достижении стабильной концентрации - 6 сут. После ингаляционного введения 30-55% препарата выводится с мочой в виде метаболита в течение 72-80 ч.

НЛР. Гематологические реакции: анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопе-ния. Методы контроля: клинический анализ крови каждые 2 нед. ЦНС: астенический синдром, головная боль, бессонница, ощущение усталости, раздражительность. Местные реакции: сыпь, раздражение кожи, конъюнктивит (при ингаляционном применении вследствие длительного контакта с препаратом как у пациентов, так и у медицинского персонала). Сердце: снижение АД, брадикардия, асистолия. Требуется соответствующий клинический и инструментальный контроль. ЖКТ: анорексия, тошнота, металлический привкус во рту, боль в животе, метеоризм. Печень: гипербилирубинемия.

Показания. Инфекции, вызванные риносинтициальными вирусами (только серологически подтвержденные): тяжелый бронхиолит и пневмония у новорожденных и детей раннего возраста, относящихся к группе риска по летальному исходу (врожденный порок сердца, иммунодефицит, бронхолегочная дисплазия), на фоне тяжелого муковисцидоза или легочной гипертензии. Гепатит С (в сочетании с интерферонами). Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.

Противопоказания. Гиперчувствительность к рибавирину. Тяжелая печеночная и /или почечная недостаточность. Анемия. Гемоглобинопатия. Тяжелая сердечная недостаточность. Беременность. Кормление грудью.

Ламивудин

Синтетический аналог нуклеозида дезоксицитидина. Был создан как антиретровирусный препарат для лечения ВИЧ-инфекции. Затем было выявлено, что он обладает активностью и в отношении некоторых других вирусов.

Механизм действия. В клетках, пораженных вирусом, активируется, превращаясь в ламивудина трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита В и обратную транскриптазу ВИЧ.

Спектр активности. Клиническое значение имеет активность против ретровирусов (ВИЧ) и вируса гепатита В. При монотерапии может довольно быстро развиваться резистентность к ламивудину как вируса гепатита В, так и ВИЧ.

Фармакокинетика. Хорошо и быстро всасывается из ЖКТ. Пища существенно не влияет на биодоступность, но увеличивает время достижения пиковой концентрации в крови и несколько снижает ее (это не имеет клинического значения). Время достижения пиковой концентрации - 0,5-2 ч. Распределяется во многие ткани и жидкости, проходит через ГЭБ, плаценту. Связывание с белками плазмы низкое - 36%. Частично биотрансформируется, выводится преимущественно почками (около 70%) в неизмененном виде. Период полувыведения у взрослых - 2-11 ч, у детей - около 2 ч, при почечной недостаточности возрастает.

НЛР. ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. Печень: повышение активности АЛТ, гепатомегалия со стеатозом (возможно, связана с нарушением функции митохондрий - митохон-дриальная цитотоксичность). Нервная система: утомляемость, головная боль, головокружение, слабость, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии (чаще у детей). Кровь: нейтропения, анемия. Аллергические реакции: сыпь.

Показания. Хронический гепатит В. Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции.

Противопоказания. Гиперчувствительность к ламивудину. Беременность. Кормление грудью.

Телбивудин

Противовирусный препарат, синтетический тимидиновый аналог нуклеозида.

Механизм действия. Блокирует активность фермента ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Включение телбивудина-5-трифосфата

в структуру вирусной ДНК вызывает обрыв ее цепи и подавление репликации вируса гепатита В.

Спектр активности. Клиническое значение имеет активность против вируса гепатита В. Препарат не действует на другие РНК- и ДНК-содержащие вирусы, включая ВИЧ.

Фармакокинетика. T 1 / 2 составляет примерно 15 ч. Телбивудин не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы цитохрома Р-450. Выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде.

НЛР. ЖКТ: тошнота, диарея. Печень: повышение активности АЛТ, АСТ. Нервная система: утомляемость, головная боль, периферическая нейропатия. Аллергические реакции: сыпь.

Показания. Хронический гепатит В с подтвержденной репликацией вируса и активным воспалительным процессом в печени.

Интерфероны

Интерфероны - биологически активные белки, которые синтезируются клеткой в процессе защитной реакции. Они секретируются во внеклеточную жидкость и через рецепторы действуют на другие клетки, повышая устойчивость к внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь - вирусам. По структуре и биологическим свойствам интерфероны разделяют на три вида: интерферон альфа, интерферон бета и интерферон гамма. По способу получения выделяют лейкоцитарные, лимфобластоидные и рекомбинантные интерфероны.

В качестве противовирусных препаратов наиболее широко применяют рекомбинантные интерфероны альфа. Все они представляют собой рекомбинантную форму человеческого интерферона альфа-2, и их фармакологическое действие сходно. В зависимости от содержания аминокислот выделяют интерферон альфа-2а и интерферон альфа-2Ь, которые существенно не отличаются по клинической эффективности и безопасности. В настоящее время разработаны пегилированные интерфероны, получаемые путем присоединения к молекуле интерферона полиэтиленгликоля. Пегилированные интерфероны обладают более длительным периодом полувыведения и лучшей клинической эффективностью.

Лейкоцитарные интерфероны в настоящее время практически не применяют из-за недостаточной стабильности состава, наличием в препарате других пептидов и медиаторов иммунной системы. Кроме того, невозможно полностью исключить риск контаминирова-

ния лейкоцитарных интерферонов вирусами, передающимися через кровь. Интраназальное применение лейкоцитарных интерферонов неоправдано в связи с отсутствием доказательств их эффективности при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) и гриппе.

Классификация интерферонов

Лимфобластоидные: интерферон альфа-п1.

Рекомбинантные: интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b.

Пегилированные: пегинтерферон альфа-2а, пегинтерферон альфа-2b.

Механизм действия. Основной механизм противовирусного действия интерферонов заключается в подавлении синтеза вирусных белков. Рекомбинантные интерфероны альфа обладают основными свойствами природных интерферонов человека. Они оказывает противовирусное действие, индуцируя в клетках состояние резистентности к вирусным инфекциям и модулируя ответную реакцию иммунной системы, направленную на нейтрализацию вирусов или уничтожение инфицированных ими клеток (рис. 30-1).

Рис. 30-1. Внутриклеточные механизмы противовирусного действия интерферона

Спектр активности. Интерфероны альфа не обладают специфичностью и подавляют репликацию различных вирусов. Основное кли-

ническое значение имеет активность в отношении вирусов гепатита В, С и D.

Фармакокинетика. Являясь белками, интерфероны разрушаются в ЖКТ, из-за этого их можно вводить только парентерально. При внутримышечном и подкожном введении биодоступность составляет 80%, максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 3,8 ч. Отмечены низкие концентрации интерферонов в отделяемом дыхательных путей, тканях глаза, ЦНС. Подвергаются быстрой инактивации в почках и в меньшей степени - в печени. Период полувыведения - 2-4 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Фармакокинетика пегинтерферонов изучена несколько меньше. Максимальная концентрация в крови достигается в течение 15-44 ч, причем она в 10 раз выше, а площадь под фармакокинетической кривой в 50 раз больше, чем у обычного интерферона альфа. Период полувыведения - 40 ч.

НЛР. Имеют дозозависимый характер. Бывают ранние, возникающие чаще на первой неделе лечения, и поздние, развивающиеся на 2-6-й неделе приема препарата. Ранние (на 1-й неделе лечения) - гриппоподобный синдром с лихорадкой, миалгией, болезненностью глазных яблок и обычно не требует отмены препарата. Поздние (на 2-6-й неделе лечения, обычно бывают причиной отмены интерферона) - анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, заторможенность, депрессия, аритмии, транзиторная кардиомиопатия, артериальная гипотензия, аутоиммунный тиреоидит, гиперлипидемия, алопеция.

Показания. Лимфобластоидный и рекомбинантный интерферон альфа - хронический гепатит В. Острый гепатит С. Хронический гепатит С (иногда в сочетании с рибавирином). Хронический гепатит D.

Пегинтерфероны - хронический гепатит С.

Противопоказания. Гиперчувствительность к препаратам. Психоз (на момент лечения или в анамнезе). Тяжелая депрессия. Нейтро-пения или тромбоцитопения. Декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы. Декомпенсированный цирроз печени. Неконтролируемые судороги. Трансплантация органов (кроме печени). Беременность. Цирроз печени (кроме пегинтерферонов).

30.7. ВИРУС ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА

ВИЧ - инфекция, вызываемая рядом ретровирусов и проявляющаяся разнообразными клиническими состояниями от бессимптом-

ного носительства до тяжелого и смертельного заболевания - синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). СПИД - вторичный иммунодефицитный синдром, развивающийся у больных с ВИЧ-инфекцией и характеризующийся оппортунистическими инфек-циями 1 , злокачественными новообразованиями и неврологическими проявлениями.

Этиология: ВИЧ-инфекцию вызывает ретровирус, получивший название ВИЧ. Данный вирус инфицирует субпопуляцию CD4 Т-лимфоцитов (Т-хелперы) и некоторые другие клетки легких, головного мозга, кожи и лимфатических узлов, вызывая их гибель.

Механизм передачи инфекции: инфекция передается через жидкости организма, в состав которых входит плазма или инфицированные клетки: кровь, семенная жидкость, секрет влагалища, слюна. Передача инфекции от матери ребенку может происходить непосредственно через плаценту, в родах или через грудное молоко.

Симптомы. Для ВИЧ-инфекции характерно наличие длительного (до нескольких лет) бессимптомного периода, в течение которого вирусы практически не размножаются. Развернутая клиника СПИД характеризуется появлением оппортунистических инфекций (пнев-моцистная пневмония, туберкулезный и пневмококковый менингит), опухолей (саркома Капоши, лимфома головного мозга), неврологическими симптомами (периферические нейропатии, менингит, судорожные припадки, прогрессирующее слабоумие).

Для диагностики заболевания используют серологические тесты - определение антител к белкам ВИЧ методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA-тест). При положительных результатах ELISA-теста для подтверждения диагноза выполняют более специфичный тест - вестерн-блоттинг. Показателем тяжести заболевания, позволяющим судить о прогнозе и риске осложнений, считают количество циркулирующих СD4Т-лимфоцитов (именно эти клетки становятся основной мишенью вируса и погибают при его массовом размножении в организме).

Лечение. ВИЧ быстро вырабатывает устойчивость к действию всех существующих в настоящее время противовирусных ЛС, в силу этого противовирусное лечение способно только замедлить прогрессиро-вание заболевания.

1 Оппортунистические инфекции - инфекции, возникающие при повреждении физиологических и иммунологических защитных механизмов организма. Микроорганизмы, выступающие в качестве возбудителей при оппортунистических инфекциях, как правило, не вызывают заболеваний у лиц с сохранным иммунитетом.

Показанием к лечению считают снижение количества циркулирующих СD4Т-лимфоцитов менее 350-500 10 6 /л и /или высокую степень репликации вируса (определяется при ПЦР). Кроме того, высокие дозы противовирусных препаратов применяют в родах у ВИЧ-инфицированных женщин, что позволяет снизить риск передачи инфекции при движении новорожденного по родовым путям.

Для лечения назначают зидовудин, ламивудин, индинавир, ста-вудин, диданозин.

30.8. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИРЕТРОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Антиретровирусные препараты применяют для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции. Существует три класса этих препаратов.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (зидо-вудин, фосфазид, ставудин, диданозин, ламивудин, абакавир, комбинированные препараты: зидовудин + ламивудин, зидову-дин + ламивудин + абакавир).

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ: невирапин и ифавиренц* 3 .

Ингибиторы протеазы ВИЧ: ампренавир, саквинавир, индина-вир, ритонавир, нелфинавир.

Общие показания к применению антиретровирусных препаратов. Лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (зидовудин, фос-фазид, ставудин, диданозин, зальцитабин, ламивудин, абакавир). Профилактика перинатальной ВИЧ-инфекции (зидовудин, фосфа-зид). Химиопрофилактика ВИЧ-инфекции у новорожденных (зидо-вудин). Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (зидо-вудин, фосфазид, ставудин, диданозин, ламивудин, абакавир).

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека

Механизм действия. В основе структуры всех нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы лежит один из аналогов природного нуклеозида (тимидин, аденин, цитидин или гуанин), что обусловливает общее свойство метаболитов каждого из препаратов блокировать обратную транскриптазу ВИЧ и избирательно ингибировать репликацию вирусной ДНК. Под действием соответствующих фер-

ментов препараты трансформируются с образованием трифосфатов, которые и проявляют фармакологическую активность. Способность препаратов этой группы ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в сотни раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы активны в инфицированных ВИЧ Т-клетках и макрофагах, ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса.

Зидовудин

Аналог тимидина. Первый антиретровирусный препарат.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается из ЖКТ, пища (особенно жирная) несколько уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 0,5-1,5 ч, в СМЖ - 1 ч. Связывание с белками плазмы низкое (30-38%). Проникает через ГЭБ, плаценту и в семенную жидкость. Подвергается биотрансформации в печени до неактивного метаболита, выводится почками. Период полувыведения - 1,1 ч, клеточный - 3,3 ч.

НЛР. ЖКТ: наиболее часто - тошнота и рвота, редко - нарушения вкуса, боль в животе, диарея, анорексия, метеоризм. Печень: повышение активности трансаминаз, стеатоз. Гематологические реакции: анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения. Нервная система: слабость, повышенная утомляемость, головная боль, бессонница, астенический синдром, сонливость, депрессия, периферические нейропатии, парестезии.

Противопоказания. Гиперчувствительность к зидовудину. Лейкопения (количество нейтрофилов менее 0,75 10 9 /л). Анемия (концентрация гемоглобина менее 70 г/л).

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита

К группе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы относятся невирапин и ифавиренц* 3 . Они ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса, поэтому активны в отношении остро инфицированных клеток.

Спектр активности. Клиническое значение имеет активность ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в отношении ВИЧ-1. В то же время против ВИЧ-2 препараты данной группы неактивны.

Показания. Комбинированное лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1 (невирапин, ифавиренц* 3). Профилактика передачи инфекции, вызванной ВИЧ-1, от матери к новорожденному (невирапин). Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (ифавиренц* 3).

Невирапин

Механизм действия. Вызывает разрушение каталитического участка обратной транскриптазы ВИЧ-1. Блокирует активность РНК- и ДНК-зависимой полимеразы. Не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и человеческой α-, β-, γ- или σ-ДНК-полимеразы. При монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. Активен в остро инфицированных ВИЧ Т-клетках, ингибирует ранние стадии жизненного цикла вируса. В сочетании с зидовудином уменьшает концентрацию вирусов в сыворотке и увеличивает количество CD4-клеток; замедляет прогрессирование заболевания.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность не зависит от приема пищи. Время достижения пиковой концентрации в крови - 4 ч. Связывание с белками плазмы - 60%. Обладает высокой липофильностью. Хорошо проходит через ГЭБ, концентрация в СМЖ достигает 45% концентрации в плазме. Проходит через плаценту, накапливается в грудном молоке. Биотрансформируется в печени, выводится преимущественно почками. Период полувыведения - 20-45 ч.

НЛР. Симптомы гиперчувствительности: сыпь (у 17% пациентов), лихорадка, артралгия, миалгия. В редких случаях развивается токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона. ЖКТ: тошнота, стоматит. ЦНС: головная боль, утомляемость, сонливость. Гематологические реакции: гранулоцитопения. Печень: гепатит (чаще у пациентов с хроническим вирусным гепатитом, а также у злоупотребляющих алкоголем).

Противопоказания. Гиперчувствительность к невирапину.

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита

К ингибиторам протеазы ВИЧ относят саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир и ампренавир.

Механизм действия. Протеаза ВИЧ - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ. Расщепление вирусных полипротеинов крайне важно для созревания

вируса, способного к инфицированию. Ингибиторы протеаз блокируют активный центр фермента и нарушают образование белков вирусного капсида. Препараты этой группы подавляют репликацию ВИЧ, в том числе при резистентности к ингибиторам обратной транс-криптазы. В результате угнетения активности ВИЧ-протеазы формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток.

Спектр активности. Клиническое значение имеет активность препаратов этой группы против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Показания. Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии. Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ.

Саквинавир

Первый препарат группы ингибиторов протеаз, внедренный в клиническую практику в 1995 г.

Фармакокинетика. Всасывается из ЖКТ на 30%, но биодоступность составляет всего 4%, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через печень. Пища (особенно жирная) существенно повышает биодоступность саквинавира. Время достижения пиковой концентрации в крови - 4 ч. Связывание с белками плазмы - 98%. Хорошо распределяется, но практически не проходит через ГЭБ. Биотрансформируется в печени, выводится в основном с калом. Период полувыведения - 1-2 ч. При длительном приеме кумулиру-ет.

НЛР. ЖКТ: диарея, боль в животе, тошнота. Полость рта: изъязвление слизистой оболочки, фарингит. Гематологические реакции: гемолитическая анемия. Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение концентрации ХС (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда развивается СД II типа). Нервная система: головная боль, спутанность сознания, атаксия, слабость, головокружение, астенический синдром, судороги, периферические нейропа-тии, онемение конечностей. Кожа: сыпь, зуд, синдром Стивенса - Джонсона, дерматит. Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах и суставах, остеопороз.

Противопоказания. Гиперчувствительность к саквинавиру. Печеночная недостаточность.

Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.

Факторы, утяжеляющие течение гепатита С:

Установлено значение ряда факторов, которые могут оказывать отрицательное влияние на естественное течение гепатита С:

• возраст старше 40 лет к моменту инфицирования гепатитом С;
• мужской пол;
• раса (не европейская);
• злоупотребление алкоголем;
• ожирение;
• нарушение обмена железа;
• метаболический синдром.

Последнее время пристальное внимание уделяется изучению влияния различных метаболических показателей на течение хронического гепатита С, что вполне оправдано в связи с пониманием синдрома гепатита любого происхождения как метаболической проблемы организма. При хроническом гепатите С дополнительный интерес к обменным нарушениям обусловлен способностью вируса гепатита С быть инициатором или ко-фактором в развитии значимых для течения заболевания нарушений обмена, в частности углеводно-жирового. Так, например, известным является факт влияния инсулинорезистентности на течение хронического гепатита С, причем в ее развитии установлена роль вируса гепатита С генотипа 1b в ингибировании инсулинового каскада. Это обстоятельство объясняет значительно более частое выявление сахарного диабета 2 типа и инсулинорезистентности при ХГС по сравнению с больными хроническим гепатитом В и лицами без вирусного гепатита. То есть сахарный диабет 2 типа и инсулинорезистентность имеют патогенетические связи с хроническим гепатитом С. Также, имеются свидетельства связи ускорения темпов прoгрессирования фиброза печени при хроническом гепатите С, сочетанном с инсулинорезистентностью.

Фармакотерапия гепатита С:

Противовирусная терапия при гепатите С относится к наиболее эффективным методам лечения данной болезни. Главная цель такой терапии - прекратить развитие вируса в организме человека.

Последние международные исследования и практические данные показали, что в настоящее время наиболее оправданна комбинированная противовирусная терапия препаратами интерферон-альфа и рибавирин. Основной задачей такой противовирусной терапии является профилактика цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Цель лечения — достижение устойчивого вирусологического ответа - отсутствие виремии (неопределяемый уровень РНК вируса в крови) через 24 недели после окончания лечения. При этом нормализуются все биохимические показатели крови, улучшается гистология печени. Долгосрочные наблюдения показали, что у большинства пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа, вирус далее не обнаруживается.

Ингибиторы протеазы и полимеразы - пероральные препараты, действие которых направлено непосредственно на вирус гепатита С. После длительных клинических исследований они были одобрены к применению. Они обладают так называемым прямым противовирусным действием, при этом ингибируют (блокируют) ключевые внутриклеточные этапы размножения вируса. Преимуществом данного класса лекарств, в отличие от комбинированной противовирусной терапии, является форма приема (таблетки или капсулы), их высокая эффективность и хорошая переносимость. Главный недостаток - это достаточно высокая стоимость. Однако в последнее время появляется все больше аналогов (дженериков) оригинальных противовирусных препаратов, которые, как правило, не уступают в эффективности оригиналу, а их цена в десятки раз дешевле.