Виды фармакотерапии. Цель и задачи рациональной фармакотерапии
Выбор ЛС
3 – выбор конкретного ЛС
Принципы выбора препаратов для лечения хронической сердечной недостаточности. Особенности фармакотерапии ХСН у больных с пороками сердца.
1. иАПФ (эналаприл) или БРА (лозартан)
2. В-АБ (метопролол)
3. Диуретики (фуросемид)
4. Сердечные гликозиды (дигоксин)
5. Антагонисты альдостерона (спиронолактон)
При I ФК – 1,2
При II ФК – 1-4
При III и IV ФК – 1-6
При пороках сердца – БМКК (нифедипин)
Нарушения сердечного ритма и проводимости. Классификация антиаритмических препаратов и показания к применению антиаритмических препаратов.
(еще в 100, 57-60 вопросе)
Классификация:
Класс I - блокаторы натриевых каналов (А-хинидин, В-лидокаин, С-пропафенон)
Класс II - В-АБ (пропранолол)
Класс III - блокаторы калиевых каналов (амиодарон)
Класс IV – блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил)
4. Тахиаритмии. Принципы выбора антиаритмического препарата .
(еще в 100, 57-60 вопросе)
Тахиаритмии:
1. Наджелудочковые
Предсердные
Атриовентрикулярные
2. Желудочковые
Применение диуретиков в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний. Классификация, фармакодинамические эффекты.
(еще в 101 вопросе)
Классификация:
1. Осмотические – вызывают водный диурез (маннит)
2. Салуретики – усиливают выделение Na и К (петлевые – фуросемид, тиазидные - гидрохлортиазид)
3. Калийсберегающие – усиливают выделение Na и блокируют выделение К (спиронолактон)
Тиазидные используются при АГ, ХСН
Артериальная гипертензия.
(еще в 102 вопросе)
иАПФ – эналаприл
БРА – лозатан
В-АБ – бисопролол
БМКК – амлодипин
Тиазидные диуретики – гидрохлортиазид, индапамид
При лечении АГ необходимо поддерживать целевой уровень – ниже 140/90.
Начинают лечение с назначения одного ЛС в минимальной суточной дозе. У пациентов с II и III степенью лечение начинают с комбинацией 2 ЛС. Цель каждого этапа снижение АД на 10-15 мм.рт.ст. Если АД не снижается постепенно увеличиваем дозы или присоединяем новые ЛС.
Комбинированная гипотензивная терапия.
Преимущества:
Усиление гипотензивного эффекта
Уменьшение частоты возникновения побочных эффектов, благодаря как меньшим дозам комбинируемых ЛС, так и взаимной нейтрализации этих эффектов.
БМКК и диуретики комбинируется со всеми остальными.
Гипертонический криз
Вазодилататоры (эналаприл, нитроглицерин, нитропруссид натрия)
Диуретики
Антиадренергические средства (фентоламин)
Нейролептики (дроперидол)
Ганглиоблокаторы (пентамин)
Осложнения ГК:
Гипертоническая энцефалопатия – нитропруссид натрия, эналаприл, Б-АБ.
ОНМК - эналаприл, Б-АБ.
ОКС, острая ЛЖ недостаточность, расслаивающая аневризма аорты – эналаприл, Б-АБ, нитроглицерин
Феохромоцитома – фентоламин
Стабильная стенокардия:
Купирование приступов:
Нитроглицерин
В-АБ или БМКК
Улучшение прогноза:
Аспирин 75мг/сут
Немедикаментозное лечение:
Отказ от курения, алкоголя, исключение жирной пищи, лечение сопутствующих заболеваний(АГ, СД)
Инфаркт миокарда:
Обезболивание - морфин
Антитромботические препараты – антиагреганты(аспирин), антикогалянты(гепарин)
Антиишемические препараты – В-АБ или БМКК, нитраты.
Препараты, стабилизирующие бляшку – иАПФ, статины
Пневмония
Внебольничная:
Пенициллины(амоксицилин)
Макролиды(азитромицин)
Цефалоспорины(цефтриаксон)
Фторхинолоны(ципрофлоксацин)
Внутрибольничная:
1 этап – до выявления возбудителя(1-2 дня) - антибиотики, действующие на граммотрицталеьные бактерии – цефалоспорины 3 поколения(цефтриаксон)
2 этап – после выявления возбудителя(3-4 дня) – пенициллины(амоксиклав), фторхинолоны(моксифлоксацин), клиндамицин
3 этап – с 7 дня – пероральные препараты – цефалоспорины 3 поколения, аминогликозиды(гентамицин), фторхинолоны.
ХОБЛ
М – холиноблокаторы (ипратропия бромид)
Б2 - адреномиметики (сальметерол, сальбутамол)
Препараты теофиллина
Ингаляционные глюкокортикостероиды (беклометазон)
Оксигенотерапия
Антибактериальная терапия (амоксициллин + клавуналовая кислота)
Гастрит. Язвенная болезнь.
(еще в 121 вопросе)
Антихеликобактерная терапия(7-14 дней):
Ингибитор протонной помпы (омепразол 20 мг/2 раза в день) + 2 антибиотика (амоксициллин 1г/2 раза в день + кларитромицин 500мг/2 раза в жень).
омепразол + висмута субсалицилат (120 мг/4 раза в день) + тетрациклин (500мг/4 раза в сутки)+ метронидазол (500 мг/3 раза в сутки)
Антациды(натрия гидрокарбонат), блокаторы H2-гистаминовых рецепторов(ранитид).
Фармакотерапия панкреатита.
Купирование болей – спазмолитики(баралгин)
Заместительная терапия(липаза) – мезим, фестал
При необходимости - инсулинотерапия
Из терапии:
Снижение кислотопродукции (голод, омепразол 20мг 2 раза в день)
Прямое супрессивное воздействие на секрецию ПЖ (соматостатин)
Прекращение процесса аутоактивации ферментов (фторурацил)
Коррекция моторной функции: прокинетики (домперидон 10 мг 3 раза в день)
Купирование водно-электролитных нарушений (реополиглюкин)
Фармакотерапия гипотиреоза.
Гипотериоз – дефицит териоидных гормонов
Слабость, сонливость, прибавка массы тела, брадикардия, ТТГ повышен
Препараты щитовидной железы - левотироксин натрия. Начинают с малых доз(25 мкг) и постепенно увеличивать до эффективной(100-200 мкг)
Об эффективности лечения свидетельствует исчезновение симптомов и нормализация концентрации ТТГ в крови
Дигоксин
(еще в 109)
Эффекты:
Увеличение силы сокращений сердца, снижение ЧСС, ухудшение проводимости
Показания:
Острая и хроническая сердечная недостаточность, фибрилляция и трепетание предсердий.
Подбор доз:
В лечении сердечными гликозидами различают два периода: период насыщения и период поддерживающей терапии. У каждого больного своя индивидуальная насыщающая доза(2 нг/мл). Терапевтический эффект сохраняется, если в крови находится не менее 80% от ИНД, а превышение ее на 50% -приводит к развитию интоксикации. Насыщение можно осуществить быстрым(в течение суток), средним(3-4 дня) и медленным(5-7 дней) темпами. При среднем темпе насыщения в первые сутки вводят около половины, а при медленном около четверти от средней насыщающей дозы. Быстрый темп насыщения может быть необходим у больных с тяжелой острой возникшей сердечной недостаточностью.
Факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику:
Снижение клубочковой фильтрации замедляет выведение дигоксина, в результате его концентрация в крови превышает терапевтическую.
При гипертериозе концентрация гликозидов снижается в результате их биотрансформации.
У пожилых людей повышается чувствительность к гликозидам.
Гликозидная интоксикация:
Кардиальные проявления: тахикардия, брадикардия, аритмии
Экстракардиальные: тошнота, рвота, диарея, нарушение зрения, утомляемость, головная боль, головокружение,
При развившейся гликозидной интоксикации отменяют гликозиды, вводят антидоты(унитиол, атропина) и проводят симптоматическую терапию. В качестве антиаритмических препаратов – препараты класса IB(лидокаин), при брадикардии, АВ-блокаде – М-ХБ.
Взаимодействие с другими ЛС:
Взаимодействие с иАПФ при ХСН увеличивает эффективность каждого препарата
Инотропное действие гликозидов увеличивают B2-адреномиметики
Аритмогенное действие устраняют антиаритмики IB(лидокаин)
Препараты, снижающие перистальтику кишечника(М-холинолитики, спазмолитики) улучшают всасывание гликозидов, а увеличивающие перистальтику(М-холиномиметики) - снижают всасывание.
Туберкулез
Принципы лечения:
Длительная поддерживающая терапия
Назначение, как минимум 2х препаратов первого ряда
Обеспечение регулярного приема препаратов
Пренебрежение этими принципами приводит к развитию полирезистентных форм туберкулеза.
Для лечения впервые выявленного туберкулеза применяют препараты I ряда - изониазида и рифампицина, а сочетание с ними еще других препаратов этого ряда позволяет добиться излечения большинства пациентов. Существуют различные комбинированные препараты, они включают различные комбинации препаратов I ряда.
Для лечения полирезистентного туберкулеза применяют препараты II ряда
Классификация:
Препараты I ряда: изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид, этамбутол
Препараты II ряда: этионамид, канамицин
Изотиазид: гепатотоксичность, поражение нервной системы(неврит, атрофия зрительного нерва, мышечные подергивания, судороги), во время беременности – задержка психомоторного развития ребенка.
Рифампицин: Диспепсическре расстройства, гепатотоксичнсость(повышение АЛТ, АСТ, билирубина). Аллергические реакции (сыпь, отек Квинке), гриппоподобный синдром(головная боль, лихорадка, боли в костях), тромбоцитопеническая пурпура.
Критерии оценки эффективности и безопасности антибактериальной терапии. Примеры.
Эффективность:
Нормализация t, исчезновение симптомов. Снижение количества лейкоцитов, СОЭ, СРБ.
Безопаность:
Для оценки безопасности АБ нужно клинически и лабараторно обнаруживать возможные НЛР. Например при приему препаратов с нефротоксическим действием, контролировать функцию почек(креатинин в крови).
Пути введения лекарственных средств. Факторы, влияющие на выбор путей введения. Примеры.
I. Энтеральное введение
Преимущества в простоте и удобств. АБ назначают до еды, т.к абсорбция многих из них зависит от пищи. НПВП после еды, т.к раздражают слизистую желудка. Недостатки заклюаются в том, что абсорбция многих ЛС зависит от состояния ЖКТ, некоторые ЛС(инсулин) разрушаеются в желдуке, некоторые ЛС(НПВП) отрицательно влияют на желудок и кишечник.
2. Сублингвально
Действие ЛС начинается быстро. Скорость всасывания не зависит от приема пищи. Например нитроглицерин.
3. Ректальный
Используют для препаратов с высоким метаболизмом. Назначают ЛС, раздражающие слизистую желудка (НПВП).
II. Парентеральное введение
1. Внутрисосудистое(обычно в/в)
Обеспечивает быстрое создание высокой концентарции. Таким путем можно назначать ЛС, разрушающиеся в ЖКТ(инсулин), раздражающие ЖКТ или не всасывающиеся в нем (аминогликозиды). К недостаткам относят различные технические сложности, риск развития инфекций в месте инъекции.
2. Внутримышечное введение
Всасывание в кровь занимает 10-30 мин. Принципиальных преимущесть нет
3. Подкожно
Можно вводить инсулин или гепарин.
4. Ингаляционно
Препараты для лечения легких и бронхов
5. Эндотрахеально
В реанимационной практике.
Абсорбция лекарственных средств: определение, механизмы. Факторы, влияющие на абсорбцию при парентеральном введении лекарственных средств. Примеры.
Абсорбция(всасывани) – процесс поступления ЛС из места введения в кровенусную и/или лимфатическую систему. ЛС способны преодолевать клеточные оболочки, не нарушаю их целостности, с помощью ряда механизмов: пассивная дифффузия, активный транспорт, фильтрация, пиноцитоз.
Для абсорбции ЛС в организме имеют значение растворимость, химическая структура и молекулярная масса ЛС. Растворимость в воде увеличивается при наличии в ЛС спиртовой группы. Скорость всасывания ЛС после в/м инъекции зависит также от интенсивности кровообращения в месте инъекции.
Факторы, влияющие на всасывание лекарственных средств при пероральном приеме. Примеры.
Моторика ЖКТ. PH содержимого желудка.
Прием пищи. Например, всасывание пенициллинов после еды замедляется, а всасывание метопролола, наоборот, ускоряется.
Лекарственная форма. Лучше всасываются растворы, суспензии, капсулы, простые таблетки.
Распределение лекарственных средств в организме. Факторы, влияющие на распределение. Примеры.
Растворимость в липидах
Степень связывания с белками плазма крови
Интенсивность регионарного кровотока
Наличие биологических барьеров (гематоэнфалический барьер, гистогематический, плазматические мембраны, стенка капилляров)
Связывание лекарственных средств с белками крови. Факторы, влияющие на связывание. Примеры.
Белки: альбумины, липопроетины, кислый а-гликопротеин, y-глобулины.
Пожилой возраст, прием пищи с высоким сожержаием жиров, заболевания почек и печени.
Метаболизм лекарственных средств. Реакции биотрансформации. Факторы, влияющие на метаболизм. Примеры.
Биологическая роль этого процесса заключается в создании субстрата, удобного для дальнейшей утилизации иди у в ускорении выведения из организма.
Метаболизм I фазы – изменение структуры ЛС путем его окисления, восстановления или гидролиза и т.д. Направлен на достижение активности ЛС
Метаболизм II фазы – связывание молекул ЛС. Например метилирование, ацетилирование. Направлен на выведение ЛС.
На биотрансформацию влияют: возраст, пол, характер питания, сопутсвующие заболевания, факторы внешней среды. Самые значимые для биотрансформации органы – печень и кишечник.
Пресистемная элиминация лекарственных средств. Примеры, значение для оптимизации фармакотерапии.
Это процессы биотрансформации до поступления ЛС в системный кровоток. Если в результате активного пресистемного метаболизма образуются вещества с меньшей фармакологической активностью, чем исходное ЛС, то предпочтительней парентеральное введение.
Пример ЛС с высоким пресистемным метаболизмом – нитроглицерин, который активен при сублингвальном приеме и в/в введении, но при приеме внутрь полностью утрачивает свое действие.
Экскреция лекарственных средств из организма: основные пути, механизмы. Факторы, влияющие на экскрецию лекарственных средств почками. Примеры, значение для оптимизации фармакотерапии.
Большинство ЛС выводятся из организма почками, в меньшей степени – легкими через потовые железы, слюнные железы, с грудным молоком, печень.
Выведение ЛС происходит посредством: клубочковой фильтрации, пассивной реабсорбции в канальцах.
Фармакологические эффекты лекарственных средств. Понятие аффинитета. Агонисты, антагонисты, частичные агонисты рецепторов, антагонисты с собственной активностью. Препараты, оказывающие неспецифическое, специфическое, селективное действие. Примеры.
1. Физиологические эффекты – изменение АД, ЧСС.
2. Биохимические – повышение уровня ферментов в крови
Аффинитет – прочность связывания вещества с рецепторами.
Внутренняя активность – способность вещества после их взаимодействия с рецепторами вызывать физиологические или биохимические реакции, соответствующие функциональной значимости этих рецепторов.
Агонисты – вещества, обладающие, как аффинитетом, так и внутренней активностью. Препараты с выраженной внутренней активностью – полные агонисты, а менее выраженной активностью – частичные.
Антагонисты – вещества, обладающие аффинитетом и не имеющие внутренней активности.
Препараты, оказывающие неспецифическое действие вызывают широкий спектр фармакологических эффектов. К этой группе относятся, например, витамины, глюкоза, аминокислоты. Они имеют широкие показания к применению.
Если ЛС влияет как агонист или антагонист на рецепторы определенных систем, то его действие называет специфическим.
Селективность проявляется в том случае случае, если ЛС изменяют активность одного из компонентов систем. Например, пропранолол блокирует все В-адренорецепторы, а атенолол – только В1.
157. Минимальная терапевтическая концентрация, терапевтический диапазон, терапевтическая широта, средняя терапевтическая концентрация, терапевтический индекс лекарственного средства: определения, значение для оптимизации фармакотерапии.
Минимальная терапевтическая концентрация – концентрация препарата в крови, вызывающая эффект, равный 50 % максимального.
Терапевтический диапазон – интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появления первых признаков побочных действий.
Терапевтическая широта – отношение верхней границы терапевтического диапазона к нижней
Средняя терапевтическая концентрация – промежуточная концентрация терапевтического диапазона.
Терапевтический индекс – показатель, отражающий отношение средней летальной дозы к средней терапевтической.
Виды фармакотерапии. Цель и задачи рациональной фармакотерапии. Этапы рациональной фармакотерапии.
1. Этиотропная – устранение причины заболевания (антибиотики при инфекционных заболеваниях)
2. Патогенетическая – воздействие на механизм развития заболевания (иАПФ при АГ)
3. Симптоматическая – устранение отдельных симптом или синдромов (жаропонижающие при гриппе)
4. Заместительная – при недостаточности естественных биологически активных веществ (инсулин при диабете)
5. Профилактическая – предупреждение развития острого процесса или обострения хронического (вакцины, сыворотки)
Определение показаний к фармакотерапии
Выбор ЛС
Выбор путей и способов введения
Определение индивидуальной дозы
1 – постановка диагноза, определение тяжести состояния
2 – выбор фармакологической группы ЛС
3 – выбор конкретного ЛС
4 – изменение фармакотерапии при стабилизации состояние или ее неэффективности
5 – проведение фармакотерапии в период реконвалесценции (при острых заболеваниях) или ремиссии (при хронических).
Использование лекарственных средств, начавшееся со времени возникновения медицины, на протяжении почти всей ее истории (вплоть до 20 в.) носило эмпирический характер. Предпосылки к формированию научных основ фармакотерапии появились лишь в 19 в. в связи с возникновением экспериментальной фармакологии и развитием функционального направления в клинических исследованиях, а также благодаря успехам микробиологии и химии, которые стали основой зарождения химиотерапии. В 20 в. научно-технический прогресс качественно изменил развитие медицинских наук, в т. ч. фармакологии, определил небывалое по масштабам создание и производство новых фармакологических препаратов, разнообразных по спектру действия и выраженности влияния на различные функции организма, а также на динамику патологических процессов. В это же время клинические дисциплины обратились обширным арсеналом технических средств функциональной и лабораторной диагностики, что обеспечило возможность объективной оценки и контроля действия лекарственных средств в клинических условиях. На этом этапе прогрессу фармакотерапии способствовало становление и развитие клинической фармакологии (см. Фармакология клиническая ), одним из основоположников которой в нашей стране был Б.Е. Вотчал.
Научные принципы современной фармакотерапии формируются на основе данных фармакологии о взаимодействии лекарственных средств с организмом, прежде всего об их фармакодинамике и фармакокинетике , особенности которых у больного человека изучает клиническая фармакология, данных различных медицинских наук, раскрывающих патологическую физиологию и биохимическую (биофизическую) сущность процессов, составляющих патогенез болезни, а также данных клинических дисциплин, изучающих отражение этих процессов на симптомах болезни, динамика которых может быть критерием клинической оценки качества и степени достигаемого фармакологического эффекта.
Тактика применения лекарственного средства обосновывается данными о механизме его действия, биодоступности (всасывании), распределении в тканях и элиминации из организма.
У ограниченного числа применяемых лекарственных средств фармакологический эффект является неспецифическим результатом физических или химических свойств препарата (например, осмотический диурез при применении маннита, ликвидация ацидоза при введении гидрокарбоната натрия), прямого химического взаимодействия лекарственного средства с каким-либо веществом (например, связывание хелатами избытков меди при гепатоцеребральной дистрофии) либо включения части химической структуры препарата в биомолекулу (например, синтез метилнорадреналина при введении в организм метилдофы). Для подавляющего большинства лекарственных средств природа фармакологического эффекта рассматривается в рамках рецепторной теории, предполагающей более или менее избирательное взаимодействие молекулы препарата с биомолекулами (чаще всего с энзимами на биологических мембранах), осуществляющими специфическую функцию в обмене веществ или регуляции определенной деятельности. Вероятность взаимодействия тем большая, чем выше концентрация лекарственного средства в среде взаимодействия его с рецепторами. Концентрация, которая обеспечивает фармакологический эффект, достаточный для реализации терапевтического действия, соответствует терапевтической концентрации. Если требуемый фармакологический эффект за счет взаимодействия с рецепторами предполагается в пределах одного органа (головного мозга, сердца, почек и т.д.), то данный орган может рассматриваться как мишень лекарственного действия.
Концентрация лекарственного средства в зоне его реагирования с рецепторами, а также его распределение в организме и выведение зависят от дозы препарата, его биодоступности при избранном пути введения в организм (т.е. способности проникать на пути к месту действия через различные барьеры - стенки желудочно-кишечного тракта, кровеносных капилляров, межуточные среды, мембраны клеток и др.), от особенностей транспорта, способности связываться с белками плазмы и подвергаться метаболизму. Транспорт лекарственных средств через различные барьеры может быть пассивным (по градиенту концентрации вещества) и активным (с затратой энергии на перенос молекул лекарства через мембраны). Пассивно транспортируется большинство жирорастворимых лекарственных средств, легко проникающих в липидный слой клеточных мембран, а также неэлектролиты и неионизированные молекулы кислот и оснований. Распределение лекарственного средства в организме зависит от проницаемости для него гистогематических барьеров и так называемого объема распределения (см. Фармакокинетика ). Для препаратов, которые почти полностью связываются белками плазмы (дигитоксин, бутадион и др.), объем распределения практически равен объему плазмы, и в ткани поступает лишь небольшая часть общего количества введенного препарата. При сочетанном применении лекарственных средств, конкурирующих за связь с белками плазмы, возможно вытеснение из этой связи одного препарата другим и переход молекул освобожденного лекарства в ткани, что может быть причиной возрастания фармакологического эффекта и токсического действия.
Основным местом метаболизма лекарственных средств являются клетки печени, а выделение осуществляется главным образом почками (путем фильтрации в клубочках и активной экскреции эпителием канальцев) и через желудочно-кишечный тракт. В клетках печени лекарственные средства подвергаются ферментативному окислению либо восстановлению с образованием метаболитов, многие из которых образуют в последующем практически лишенные биологической активности соединения с глюкуроновой, серной и уксусной кислотами, глицином, быстро выводящиеся почками.
Поддержание устойчивой концентрации лекарственного средства в зонах его взаимодействия с рецепторами (обычно взаимосвязанной с его концентрацией в плазме крови) обеспечивается введением препарата в организм с такой же скоростью, с какой осуществляется его элиминация. Последняя замедляется при заболеваниях печени и почек. Известны лекарственные средства, индуцирующие активность микросомных ферментов печени и ускоряющие тем самым собственный метаболизм (мепротан, сибазон и др.) и метаболизм других лекарственных средств (фенобарбитал, прогестерон и др.), а также супрессоры метаболизма (этаперазин, левомицетин, ПАСК и др.). Их сочетанное применение с другими препаратами может изменить скорость элиминации последних.
У разных индивидуумов одинаковые дозы лекарственных средств часто вызывают разные по степени, а иногда и по качеству, фармакологические эффекты, что подчеркивает роль реактивности организма в формировании этих эффектов. Для характеристики реакций организма на лекарство употребляют такие понятия, как чувствительность к лекарству, которая характеризуется пороговыми дозами препарата, вызывающими начальные реакции, а также устойчивость, или резистентность, к лекарству - значительное снижение или отсутствие фармакологического эффекта при использовании максимально допустимой дозы.
Для развития фармакотерапии характерно совершенствование ее в отношении определенных нозологических форм (например, противоревматическая фармакотерапия ), патологических процессов ( фармакотерапия воспаления, дистрофии и т.д.), а также синдромов (например, противошоковая, противоотечная фармакотерапия ), что соответствует задаче лечить болезни, а не конкретного больного. Это нашло отражение в фармакологических классификациях лекарственных средств , в частности по их нозологической направленности (например, противотуберкулезные средства), патогенетическому, антисиндромному или симптоматическому действию (например, противовоспалительные, противопаркинсонические, противокашлевые средства), включая также обозначение ряда лекарственных групп по их клинически наиболее значимому фармакологическому эффекту (например, кардиотонические средства, диуретики, отхаркивающие средства и т.д.). Такое направление развития фармакотерапии имеет определенные преимущества, прежде всего в связи с возможностью обобщенной формулировки ее актуальных задач и использования для их решения экспериментальных моделей Этим не исключается, однако, необходимость разработки основ индивидуализации фармакотерапии при ее практическою применении у конкретного больного.
Основные принципы и элементы тактики фармакотерапии. Большинство принципов фармакотерапии совпадает с принципами терапии вообще, к основным из них относятся принципы безопасности (лечение не должно быть более опасным, чем болезнь), рациональности, контролируемости и индивидуализации.
Требование безопасности лечения особенно актуально для современной фармакотерапии , которая проводится высокоактивными, нередко полипотентными в отношении различных функций организма препаратами и не всегда предсказуемыми отдаленными последствиями их применения. Поэтому к первоочередному из вопросов, возникающих при назначении лечения, относят вопрос о самой необходимости вмешиваться лекарством в ход болезни. После установления такой необходимости назначение лекарства возможно, если вероятность его терапевтического эффекта превосходит вероятность нежелательных последствий его применения.
Обоснованные сомнения в безопасности применения любого лекарственного средства (см. Побочное действие лекарственных средств ) определяют стратегический принцип лечения, который можно сформулировать как принцип минимализации фармакотерапии. Он предполагает ограничение объема фармакотерапии в общем комплексе лечения больного лишь тем количеством и такой длительностью применения лекарственных средств, без которых лечение либо невозможно (недостаточно эффективно), либо требует применения более «опасных», чем фармакотерапия , методов лечения. Обеспечению этого принципа способствует правильная оценка возможностей хотя бы частичной замены фармакотерапии такими нелекарственными методами печения, как физиотерапия , бальнеотерапия , климатотерапия , психотерапия , рефлексотерапия и др.
Принцип рациональности предполагает то оптимальное соотношение эффективности и безопасности фармакотерапии , благодаря которому обеспечивается максимально возможный терапевтический эффект лекарственных средств при наименьшем риске их нежелательных действий. Принцип рациональности лежит в основе построения тактики фармакотерапии в конкретной клинической ситуации, анализ которой позволяет обосновать выбор наиболее адекватных этой ситуации лекарственного средства (комбинации лекарственных средств), лекарственной формы, дозы и путей введения препарата в организм, а также прогноз длительности фармакотерапии . Последний определяется с учетом не только предполагаемой динамики болезни, но и ожидаемой динамики фармакологического эффекта и возможности формирования различных видов лекарственной зависимости . При показаниях к сочетанному применению нескольких лекарственных средств принцип рациональности предполагает врачебную оценку сравнительной значимости этих показаний с целью ограничения числа назначаемых препаратов (принцип экономной фармакотерапии). Так, возможность этиотропной терапии или назначение средств, прерывающих патогенез основного патологического процесса (воспаления, аллергической реакции и т.д.), могут в ряде случаев исключить или свести к минимуму необходимость применения симптоматических средств или лекарственных средств, действующих на второстепенные звенья патогенеза.
Фармакотерапия должна быть контролируемой. Этот принцип предусматривает непрерывный врачебный анализ и оценку как ожидаемых, так и непредвиденных результатов применения лекарственного средства, что позволяет своевременно корригировать избранную тактику лечения путем изменения дозы и способов введения лекарственного средства, замены малоэффективного и вызвавшего побочные действия препарата другим и т.д. Обеспечение этого принципа основывается на использовании объективных критериев и методов оценки качества и степени терапевтического эффекта, а также раннего выявления нежелательных и побочных действий лекарственных средств. В соответствии с этим принципом следуетизбегать применения препаратов, эффект которых в ожидаемые сроки нельзя оценить из-за отсутствия ясных критериев его достижения.
Принцип индивидуализации фармакотерапии осуществим пока еще не во всех случаях, поэтому интенсивная разработка научных предпосылок к его утверждению - одна из главных особенностей современного подхода к лекарственному лечению. Учет индивидуальных различий в действии лекарственных средств в зависимости от состояния больного и особенностей патогенеза болезни дает, по мнению Б.Е. Вотчала (1965), основание для борьбы с самым большим недостатком фармакотерапии - шаблоном. Этому способствует также раскрытие закономерностей, определяющих вариабельность фармакокинетики лекарственного препарата в зависимости от генетических особенностей индивидуумов (см. Фармакогенетика ), возраста больного, а также от формы патологии и от конкретных условий применения лекарственного средства (фаза патологического процесса, взаимодействие комбинируемых препаратов и т.д.). Практическое осуществление принципа индивидуализации характеризует высшую ступень владения методом фармакотерапии , оно определяется широтой клинического мышления, высоким уровнем общетерапевтической квалификации врача и зависит также от полноты информации о взаимодействии лекарственного средства с организмом больного.
В соответствии с изложенными принципами основные элементы тактики рациональной фармакотерапии у конкретного больного включают определение показаний к фармакотерапии , выбор лекарственного средства, путей и способов его введения, определение дозы, выбор критериев и средств контроля фармакотерапии , обоснование ее отмены.
Показания к фармакотерапии определяют исходя из общих принципов лечения данной формы патологии, которые врач рассматривает в соответствии с установленным диагнозом болезни и возможными осложнениями, оценкой ее прогноза , степенью нарушения функций, наличием проявлений болезни, приносящих больному страдания. Фармакотерапия не показана, если болезнь не тягостна для больного и ее прогнозируемый исход не зависит от применения лекарственных средств, а также в тех случаях, когда нелекарственные способы лечения не менее успешны, будучи безопасными, либо имеют преимущества или даже неизбежны (например, необходимость экстренной хирургической операции).
При наличии показаний к фармакотерапии последняя конкретизируется целями, достижение которых предполагается обеспечить применением лекарственного средства, исходя из знания его фармакодинамики. Оцениваются также возможные противопоказания к фармакотерапии , среди которых на этом этапе могут быть неясность диагноза (например, противопоказания к применению анальгезирующих средств при остром животе) и несовместимость лекарственных и нелекарственных способов лечения, например дефибрилляции по поводу аритмии сердца после предварительного применения сердечных гликозидов . Иногда неясность диагноза, напротив, может быть показанием к фармакотерапии для диагностики ex juvantibus. В некоторых случаях показания к применению лекарственных средств определяются результатами пробного лечения.
Источниками ошибок в оценке показаний к фармакотерапии могут быть недостаточная информированность врача о сравнительной терапевтической ценности разных методов лечения, неверный прогноз, но особенно часто неточность и неполнота диагноза болезни. Так, например, относительно высокая частота необоснованного применения сульфаниламидов и антибиотиков при вирусных респираторных заболеваниях обусловлена ошибками в постановке этиологического диагноза.
В процессе определения объема фармакотерапии обосновываются показания к комплексной фармакотерапии, т.е. применению лекарственных средств разного целевого назначения и к применению комбинаций лекарственных средств для достижения одной из целей фармакотерапии . Показаниями к комплексной фармакотерапии может быть наличие у больного двух и более разных патологических процессов (в связи с осложнениями или сопутствующими болезнями), каждый из которых требует лекарственного лечения (например, развитие тромбоэмболии легочных артерий у больного с недостаточностью кровообращения на фоне активного ревматизма), либо особенности течения болезни, требующие одновременною проведения как этиологической, так и патогенетической или (и) симптоматической фармакотерапии.
Целью комбинации лекарственных средств могут быть усиление терапевтического эффекта (при недостаточной эффективности одного препарата) или повышение его вероятности (при неполном этиологическом или патогенетическом диагнозе у тяжелобольного), снижение дозы токсического или обладающего нежелательными действиями препарата, а также нейтрализация нежелательного действия основного лекарственного средства. Усиление терапевтического эффекта, как и снижение дозы лекарства, достигается комбинацией синергистов потенцирующего или аддитивного действия средств, взаимно дополняющих спектр фармакологического действия, а также комбинацией основного лекарственного препарата со средством, повышающим его фармакологический эффект. Рациональными являются, например, комбинация резерпина и дигидралазина для получения гипотензивного эффекта: препаратов калия с глюкозой и инсулином для устранения гипокалиемии и т.д. Нейтрализация нежелательного действия основного препарата достигается комбинацией его с антагонистами по нежелательному эффекту или со средствами, компенсирующими вызываемые нарушения. С этой целью комбинируют, например, нитроглицерин с ментолом (антагонизм по влиянию на церебральные сосуды при возможном синергизме по антиангинальному эффекту), салуретики с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия и т.д.
Ошибки при подборе комбинаций лекарственных средств и их сочетаний в рамках комплексной фармакотерапии чаще всего обусловлены недостаточной информированностью врача о несовместимости лекарственных средств , что особенно часто бывает при назначении лекарственных «коктейлей» для внутривенных инфузий и при подборе комбинаций для нейтрализации нежелательных эффектов лекарственного средства без учета возможности снижения их терапевтического действия (как, например, при назначении щелочей для устранения побочных эффектов салицилатов).
Выбор лекарственных средств или их комбинации относится к наиболее ответственным и трудным элементам фармакотерапии . Он включает сопоставление особенностей действия, фармакокинетики, токсичности и других свойств однотипных по предназначению препаратов с особенностями патогенеза болезни и ее проявлений у данного больного (с учетом его общего состояния, наличия сопутствующих заболеваний, ургентности ситуации), а также совместимости лекарственных средств при необходимости их сочетания и других данных как о лекарстве, так и о больном. Так, при показаниях к назначению сердечных гликозидов по поводу недостаточности миокарда врач не может считать равнозначными для выбора такие препараты, как коргликон, строфантин, целанид, дигоксин, дигитоксин только потому, что целевой кардиотонический эффект в равной степени достижим при применении любого из них (в эквивалентных дозах). Например, для длительного использования из перечисленных препаратов не могут быть избраны вводимые только внутривенно (коргликон, строфантин), а из применяемых внутрь выбирают наиболее адекватные для данной клинической ситуации. При наличии у больного недостаточности аортального клапана преимущества имеет целанид, который при одинаковом кардиотоническом эффекте в меньшей степени урежает пульс, чем дигоксин и цигитоксин. Последние препараты имеют преимущества при тахисистолической форме мерцательной аритмии, т. к. они в большей степени угнетают атриовентрикулярную проводимость. Сопутствующая почечная недостаточность препятствует выбору дигоксина (препарат выводится в основном с мочой), а болезни печени - дигитоксина (препарат в основном метаболизируется). При одновременном применении сердечных гликозидов с лекарственными средствами, которые связываются белками плазмы (например, сульфаниламидами), учитывают конкурентную способность к такой связи у одних гликозидов (например, дигитоксин связывается с белками плазмы на 97%) и ее отсутствие у других (например, у строфантина). В ургентной ситуации одним из важных критериев выбора того или иного лекарственного средства является скорость наступления эффекта. Так, максимум эффекта при внутривенном введении сердечных гликозидов достигается после введения коргликона через 30 мин (начало действия уже через 5 мин ), строфантина - через 40-60 мин (начало действия через 5-10 мин ), а дигоксина только через 1 1 / 2 -3 ч .
В процессе выбора лекарственных средств реализуется, по возможности, принцип «экономной фармакотерапии». Так, у больных с повышенным АД и ишемической болезнью сердца, проявляющейся стенокардией и нарушением ритма сердца, вместо сочетанного применения гипотензивных, антиангинальных и антиаритмических средств в ряде случаев достаточно назначить только один лекарственный препарат из группы b -адреноблокаторов (см. Адреноблокирующие средства ) для достижения всех требуемых эффектов (гипотензивного, антиангинального, антиаритмического).
Чем больше опыт и выше квалификация врача, тем успешнее обычно бывает выбор средств фармакотерапии , однако нередко возникающая необходимость в применении лекарств до завершения обследования больного при еще неполном диагнозе (например, при отсутствии данных о возбудителе уже установленной острой пневмонии) объективно снижает вероятность выбора оптимального для данного случая лекарственного средства. Поэтому окончательный выбор препарата иногда вынужденно осуществляется в процессе лечения, и, чтобы он не был только случайным следствием проб и ошибок, врач обязан анализировать возможные причины неэффективности ранее назначенных лекарственных средств для логического обоснования выбора нового. Так, например, полное отсутствие эффекта от применения эритромицина у больного острой пневмонией (если оно не обусловлено низкой дозой или снижением биодоступности препарата) определяет выбор антибиотика с иным спектром действия и делает нелогичным выбор пенициллина, имеющего сходный спектр действия.
Выбор путей и способов введения лекарственных средств . Различают энтеральные (оральный и ректальный) и парентеральные пути введения лекарственных средств. К последним относятся безинъекционные (сублингвально, в виде ингаляций, нанесение на кожу и слизистые оболочки) и инъекционные (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально), включая инъекции в полости (субарахноидально, внутриплеврально, в полость суставов и др.), пути введения. При этом способы введения могут различаться. Так, внутривенно препарат можно вводить через пункционную иглу и через катетер, введение может быть быстрым (болюсом), медленным струйным и медленным капельным и т.д.
При выборе пути и способа введения учитывают степень неотложности необходимой помощи, состояние систем организма, обеспечивающих биодоступность лекарственного средства (желудка и кишечника для энтеральных лекарственных форм, периферического кровообращения для препаратов, вводимых подкожно, и т.д.), а также особенности заболевания, что определяет преимущества каких-либо лекарственных форм и способов введения лекарств, включая необходимость создания особенно высоких концентраций препарата в крови или в очаге патологического процесса. В отдельных случаях целесообразна комбинация путей введения лекарственного средства (например, внутривенное и эндобронхиальное введение антибиотика при остром абсцессе легкого).
При применении лекарственных средств внутрь большое значение имеет соотношение их приема с временем приема пищи, которая, в зависимости от характера, может существенно влиять на эффект и фармакокинетику препарата в организме, изменяя рН среды в желудке и всасывание лекарства, участвуя в разведении препарата и взаимодействуя с ним вплоть до инактивации. Так, например, при приеме гризеофульвина вместе с жирной пищей увеличивается всасываемость препарата, при приеме тетрациклина с молоком и другими продуктами, содержащими Са 2+ , биодоступность его уменьшается. Большинство препаратов резорбтивного действия целесообразно принимать между приемами пищи (за 60-30 мин до еды), если специально не оговорены условия более рационального соотношения с ритмом и характером питания. Непосредственно перед едой, во время или сразу после еды применяют, например, ферментные препараты (желудочный сок, ферменты поджелудочной железы и др.).
Определение дозы лекарственного средства производят с учетом пути его введения. При этом различия в дозе могут быть весьма существенными. Так, например, суточная доза натриевой соли бензилпенициллина при интралюмбальном введении больным с гнойным менингитом (2000-5000 ЕД) намного меньше, чем при внутривенном и внутримышечном введении препарата (до 50 000 000 ЕД и более).
Определяя индивидуальную дозу препарата, исходят из представления о его средней дозе, т.е. дозе, обеспечивающей терапевтические концентрации лекарственного средства в организме при избранном пути введения у большинства больных (у так называемого среднего больного): индивидуальная доза определяется как отклонение от средней, необходимое в конкретном случае. Необходимость в уменьшении дозы возникает в связи с возрастными особенностями или патологией систем элиминации лекарственного средства, при гипопротеинемии, повышенной чувствительности или ограничении числа рецепторов в органах-мишенях (например, для сердечных гликозидов при миокардите), при индивидуальной гиперчувствительности больного к данному или сходным по действию лекарственным средствам, что часто наблюдается, например по отношению к кофеину, производным бензодиазепина и т.д. Более высокие, чем средняя дозы бывают необходимы при снижении биодоступности лекарственного средства, низкой чувствительности к нему больного, а также при одновременном применении препаратов с конкурентными свойствами либо ускоряющих метаболизм или выведение данного препарата. Индивидуальная доза лекарственного средства может существенно отличаться от средней, указанной в справочниках: например, индивидуальная доза атропина, вызывающая сухость во рту, колеблется у разных лиц от 2 до 100 капель 0,1% раствора. Если она превышает утвержденную высшую дозу, врач обязан строго обосновать необходимость и возможность такого превышения. В процессе применения лекарственных средств их доза корригируется в зависимости от наблюдаемого эффекта и может меняться при изменении состояния больного и общего объема фармакотерапии.
С учетом предназначения и в зависимости от длительности действия вводимого лекарственного средства определяются разовая, суточная, а иногда и курсовая дозы. При определении разовой дозы критерием ее адекватности является требуемый терапевтический эффект в ожидаемые сроки действия лекарственного средства после его однократного введения. В ряде случаев количество препарата для разового применения соответствует части известной суточной дозы, разделенной на несколько разовых. Для обеспечения непрерывности эффекта препаратов короткого действия (несколько часов) их суточная доза рассчитывается на основании длительности действия разовой дозы, определяющей интервалы между введениями лекарственного средства в течение суток. Дозы лекарственных средств, кумулирующих в организме или дающих кумуляцию эффекта (см. Кумуляция ), могут быть различными в начале лечения (начальные дозы, насыщающие дозы) и на его протяжении (поддерживающие дозы). Для таких лекарственных средств разрабатывают различные схемы начального дозирования, предусматривающие разную скорость наступления эффекта в зависимости от темпов насыщения (например, для кумулирующих сердечных гликозидов наперстянки разработаны схемы быстрого, среднего и медленного темпа дигитализации). Поддерживающую суточную дозу устанавливают в таких случаях после достижения терапевтического эффекта, исходя из количества лекарственного средства, накопленного к этому времени в организме, и коэффициента суточной элиминации препарата. Курсовая доза в большинстве случаев определяется динамикой патологического процесса под влиянием фармакотерапии и динамикой эффективности применяемого препарата. Для ряда лекарственных средств характерно снижение эффекта по мере их применения в результате тахифилаксии, ускорения метаболизма вследствие индукции ферментов печени, образования антител к лекарству и по другим причинам. Для лекарственных средств, обладающих высокой токсичностью или способных вызывать лекарственную зависимость, курсовая доза имеет регламентированные ограничения по абсолютному количеству использованного препарата или по допустимой длительности его применения.
Выбор критериев и средств контроля действия лекарств необходим как для оценки терапевтического эффекта, так и для выявления их нежелательных действий. В качестве критериев могут быть избраны динамика субъективных ощущений больного (например, боль, зуд, жажда, аппетит, качество сна и т.д.) и динамика объективных признаков болезни. Поскольку субъективные ощущения больного могут быть весьма изменчивыми вне зависимости от приема лекарств (не говоря о возможности диссимиляции, аггравации), то объективные критерии предпочтительнее. Их поиск желателен и в случае применения лекарственных средств, эффект которых оценивается преимущественно субъективно (например, анальгетиков, антидепрессантов). Следует учитывать, в частности, что исчезновение какого-нибудь симптома болезни сопровождается, как правило, расширением диапазона функциональных возможностей больного; это может быть выявлено с помощью определенных объективных тестов (например, увеличение объема движений пораженного сустава после приема анальгетика, изменение поведения и интеллектуальной трудоспособности после применения антидепрессанта и т.д.).
Критериями эффекта или нежелательного действия служат лишь те изменения в состоянии больного, которые могут быть поставлены в обоснованную связь с применением лекарственного средства. Так, например, убедительным показателем антикоагулянтного действия гепарина является удлинение времени свертывания крови.
Сравнительная ценность клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования как средств объективного контроля фармакотерапии определяется степенью специфичности выявляемых с их помощью изменений для действия данного препарата. Преимущества имеют методы, позволяющие количественно характеризовать контролируемые изменения, но лишь при условии не меньшей их специфичности. Так, например, контроль насыщения дигоксином по динамике клинических проявлений сердечной недостаточности и изменений ЭКГ более адекватен и лучше способствует выявлению дигиталисной интоксикации, чем по динамике концентрации препарата в крови, которая выражается количественными параметрами, но не отражает действия дигоксина на миокард.
Ошибки при оценке действий лекарственного средства наиболее часто связаны с недостаточным учетом того обстоятельства, что выявление изменений, ожидаемых от его действия, само по себе не доказывает причинную связь этих изменений с фармакологическим эффектом данного препарата. Динамику наблюдаемого признака могут обусловить еще и такие причины, как психотерапевтический эффект, аналогичный эффекту плацебо , смежный эффект применяемого одновременно другого средства (например, исчезновение экстрасистол при действии антиангинального, а не антиаритмического, препарата, применяемого одновременно), а также не связанное с лечением восстановление нарушенных функций или регресс патологического процесса вследствие начавшегося выздоровления или ремиссии болезни. Правильная оценка связи признаков улучшения в состоянии больного с действием лекарственных средств позволяет своевременно пересмотреть показания к отдельным средствам, отменить ненужные (например, при достаточности смежного эффекта) или заменить на более эффективные.
Обоснование отмены и отмена лекарственных средств завершают фармакотерапию или какой-то ее этап. Продолжение фармакотерапии после выздоровления больного противопоказано. В процессе комплексной фармакотерапии необходимость отмены определенного лекарственного средства или их комбинации обосновывается достижением цели фармакотерапии , что обычно связано либо с завершением патологического процесса (для средств этиотропного и патогенетического лечения), либо с восстановлением или компенсацией какой-либо функции, нарушение которой послужило показанием к назначению данного препарата. Кроме этого, обоснованием отмены лекарственного средства в процессе терапии могут быть: снижение или исчезновение терапевтического эффекта, обусловленное особенностями фармакологического действия препарата или формированием в течение болезни необратимых изменений в органах-мишенях; преобладание на каком-то этапе терапии противопоказаний над показаниями к назначению лекарственного средства по динамике патологического процесса или и связи с возрастанием по времени риска опасных последствий применения препарата (частным случаем такого обоснования отмены является завершение курса для препаратов с регламентированной курсовой дозой или длительностью применения); проявление токсическогоили побочного действия лекарственного средства, исключающее возможность замены препарата (например, дигиталисная интоксикация является абсолютным противопоказанием к применению всех сердечных гликозидов).
Отмена лекарственного средства абсолютно противопоказана, если оно является единственным средством поддержания жизненно важных функций - дыхания, кровообращения, обмена веществ. Противопоказанием к отмене препарата может быть и предполагаемая в связи с его отменой декомпенсация функций, обеспечивающих адаптацию больного к окружающей среде.
При некоторых болезнях, а также врожденных и приобретенных патологических состояниях возникает необходимость в так называемой поддерживающей фармакотерапии на длительное время, иногда пожизненно. Это имеет место в случаях, когда лекарственное средство применяется как средство заместительной фармакотерапии (например, инсулин при сахарном диабете), при формировании лекарственно-зависимого варианта течения болезни с угрозой летального исхода вследствие отмены препарата (например, глюкокортикоидов при гормонально-зависимом течении бронхиальной астмы), а также при коррекции устойчивых функциональных нарушений, существенно влияющих на адаптацию больного к окружающей среде и на прогноз болезни (например, пожизненное применение сердечных гликозидов у больных с хронической сердечной недостаточностью при пороке сердца).
При показаниях и отсутствии противопоказаний к отмене лекарственного средства врач определяет необходимый темп отмены с учетом того, что изменения в организме, вызванные препаратом, могут приобрести патогенное значение в случае одномоментного прекращения его приема - так называемый синдром отмены. В наибольшей степени это относится к лекарственным средствам, действующим на уровне систем регуляции со структурами обратной связи (см. Функциональные системы ), прежде всего к гормонам и средствам медиаторного действия. Так, например, при отмене длительно применявшихся глюкокортикоидов возможно развитие надпочечниковой недостаточности (из-за недостатка адренокортикотропного гормона); внезапная отмена клофелина у больных гипертонической болезнью бывает причиной тяжелых гипертензивных кризов и т.д. Возможные варианты отмены включают: прекращение введения лекарственного средства, что возможно для подавляющего большинства препаратов в случае кратковременного их применения; отмену путем постепенного снижения суточной дозы в сроки, необходимые для регресса функциональных изменений, сопутствующих фармакологическому эффекту (например, повышенной чувствительности адренорецепторов в связи с применением симпатолитиков или адреноблокирующих средств), или для восстановления подавляющейся лекарством функции (например, секреции адренокортикотропного гормона, подавлявшейся введением глюкокортикоидов); отмену «под прикрытием» другого фармакологического препарата, препятствующего развитию нежелательных последствий отмены (например, отмена глюкокортикоидов на фоне применения «гормонсберегающих» противовоспалительных, иммунодепрессивных или других средств. Каждый из перечисленных вариантов выбирают с учетом прогноза так называемого синдрома отмены на основе конкретных данных о фармакодинамике препарата и функционального состояния систем, участвовавших в проявлениях фармакологического эффекта.
Особенности фармакотерапии у детей и лиц пожилого возраста. До середины 20 в. особенности фармакотерапии изучались в основном у детей, и лишь в 60-х гг. в рамках возрастной фармакологии выделилось гериатрическое направление.
Фармакотерапия у детей отличается более сложным подходом к определению ее тактики, т.к. по характеру взаимодействия с большинством лекарственных средств организм ребенка приближается к взросломуорганизму лишь к 12-14 годам. Различия в состоянии систем, реагирующих с лекарством и определяющих его транспорт, метаболизм и выведение в разные периоды постнатального развития ребенка, столь существенны, что исключают какую-либо стандартизацию в тактике фармакотерапии у детей без учета степени развития этих систем на данный возрастной период.
Более всего особенности взаимодействия организма с лекарственным средством выражены у новорожденных и грудных детей. Для биодоступности препаратов в энтеральных лекарственных формах существенное значение в эти периоды имеют богатство кровеносной и лимфатической васкуляризации желудка и кишечника, низкая кислотность желудочного сока (в 3-4 раза ниже, чем у взрослых), высокая проницаемость пор кишечной стенки для крупных молекул. В целом эти особенности облегчают пассивный транспорт лекарственных средств, особенно алкалоидов (кофеина и др.), в то время как биодоступность лекарств, требующих активного транспорта, у грудных детей снижена (хуже всасываются, например, тетрациклин, рибофлавин, ретинол). Количество альбуминов в плазме новорожденных и грудных детей меньше, чем у взрослых, при этом многие лекарственные средства менее прочно связываются белками и легче вытесняются естественными метаболитами, например билирубином. Это создает условия для повышенной десорбции (освобождение от связи с белком) лекарственных средств, связываемых белками (дигоксин, сульфаниламиды и др.), и увеличения свободной фракции препарата в крови с соответствующим возрастанием действия вплоть до токсического, что особенно важно учитывать при гипербилирубинемии новорожденных и при сочетанном применении лекарственных средств, конкурентно связываемых белками плазмы. Некоторые препараты тем медленнее выводятся из крови, чем младше ребенок. Так, период полувыведения из крови сибазона у недоношенных новорожденных в 2 раза длительнее, чем у доношенных, и в 4 раза длительнее, чем у детей 4-8 лет.
Распределение лекарственных средств в организме ребенка происходит по тем же закономерностям, что у взрослого, но проникновение большинства их в различные органы, включая головной мозг, у новорожденных и грудных детей выше, чем у детей старшего возраста, из-за незавершенного развития гистогематических барьеров. Этим обусловлено, в частности, повышенное поступление в мозг различных жирорастворимых лекарственных средств, в т.ч. ряда снотворных, угнетающее действие которых на мозг новорожденных более выражено, чем у взрослых. В то же время многие из этих лекарственных средств в меньшей степени сорбируются тканью мозга, т.к. у новорожденных она содержит меньше липидов. Особенности кинетики водорастворимых лекарственных средств определяются большим объемом внеклеточной воды в организме новорожденных и грудных детей, а также высоким темпом обмена внеклеточной воды (почти в 4 раза более высоким, чем у взрослых), что способствует более быстрому выведению препаратов.
Метаболическая инактивация лекарственных средств у детей ограничена в связи с меньшей массой паренхимы печени, низкой активностью окислительных ферментов и системы детоксикации путем образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой, завершающей свое становление только к 12 годам. У новорожденных установлены также качественные отличия в биотрансформации ряда лекарственных средств (например, аминазина, сибазона, промедола), характеризующиеся образованием метаболитов, не обнаруживаемых у детей старшего возраста и у взрослых. Обилие исключений из установленных у взрослых закономерностей требует знания особенностей биотрансформации отдельных препаратов. Известно, например, что у новорожденных и грудных детей значительно замедлен метаболизм амидопирина, бутадиона, сибазона, левомицетина, морфина и ряда других препаратов. Достаточно обоснованным следует считать положение, согласно которому у детей скорость метаболизма лекарственных средств, завершающегося образованием конъюгатов с серной кислотой, существенно не отличается от таковой у взрослых, и для лекарственных средств, инактивируемых в результате образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой, метаболизм тем медленнее, чем меньше возраст ребенка.
Выведение лекарств почками у новорожденных и детей первого года жизни в целом замедлено как из-за более низкой, чем у взрослых, клубочковой фильтрации (по выделению креатинина - примерно в 2 раза) и меньшей проницаемости базальной мембраны почечных клубочков, так и вследствие незавершенного развития ферментных систем, обеспечивающих экскрецию в канальцах почек лекарств и их метаболитов. Некоторые препараты, например бензилпенициллин, у детей уже в возрасте 2-3 мес. выводятся с такой же скоростью, как и у взрослых.
При выборе лекарства, кроме особенностей его фармакокинетики у детей, учитывают и особенности его фармакодинамики, которые зависят от уровня развития систем, определяющих реализацию фармакологического эффекта в данном возрасте ребенка. Так, например, гипотензивное действие ганглиоблокаторов у детей первых двух лет жизни проявляется слабо, у грудных детей ослаблен гипертензивный эффект эфедрина при выраженном влиянии на АД мезатона и т.п. Терапевтическую значимость ожидаемого фармакологического эффекта соотносят с риском нежелательных действий препарата, вероятность и характер которых не одинаковы у детей разного возраста и у взрослых. Так, например, по сравнению с детьми старшего возраста у детей первых 3 мес. жизни вероятность развития гемолиза и метгемоглобинемии вследствие применения нитрофуранов, викасола и других препаратов значительно выше, что обусловлено высоким содержанием в их крови фетального гемоглобина. Вероятность токсического действия препаратов в эквивалентных (на единицу массы тела) дозах у новорожденных и грудных детей для некоторых лекарственных средств ниже (адреналин, стрихнин), для других - выше (морфин, левомицетин, тетрациклин и др.). С учетом нежелательных действий лекарственных средств И.В. Маркова и В.И. Калиничева (1980) выделяют группы препаратов, применение которых у новорожденных не более опасно, чем в других возрастных группах (пенициллины, макролиды, нистатин, кофеин, фенобарбитал и др.); лекарственные средства, используемые с осторожностью (атропин, аминазин, амидопирин, сердечные гликозиды, эуфиллин, гентамицин, линкомицин); средства, противопоказанные новорожденным (левомицетин, тетрациклин, канамицин, мономицин, налидиксовая кислота, сульфаниламиды, салицилаты, морфин и морфиноподобные анальгетики).
Определение дозы препарата у детей не может быть ограничено поиском критериев эквивалентности дозе взрослого человека (по массе тела, поверхности тела и др.), так как метаболизм и выведение лекарственных средств у. детей могут качественно отличаться от таковых у взрослых. Средние дозы препаратов определяют из клинического опыта их применения в разных возрастных группах детей. На основании такого опыта устанавливают общие закономерности дозирования в единицах массы (граммах, миллиграммах), объема (каплях, миллилитрах), активности на 1 кг массы тела или 1 м 2 поверхности тела либо на 1 месяц или 1 год жизни ребенка для отдельных лекарственных средств (анаприлин, эуфиллин и др.), а в более сложном выражении - в миллиграммах на 1 кг массы тела для отдельных возрастных периодов (с учетом возрастных изменений систем метаболизма препаратов и реактивности организма ребенка).
Выбор критериев эффекта и средств контроля лекарственного действия у детей во всех возрастных группах ограничен в основном объективными признаками динамики патологического процесса, синдрома или симптома, т.к. субъективные критерии (информативность жалоб больного) значительно менее ценны, чем у взрослых, а у детей первого года жизни вообще отсутствуют. Ограничено также применение объективных инструментальных средств контроля, требующих активного участия больного в исследовании (определенная поза, произвольная задержка или усиление дыхания и др.). Все это создает трудности для обеспечения контролируемой фармакотерапии , особенно у детей раннего возраста. Соответственно повышается значение непрерывного клинического наблюдения за малейшими отклонениями в состоянии различных функций и поведении ребенка на фоне применения лекарственного средства, особенно в ожидаемые сроки его фармакологического действия.
Отмена лекарственных средств у детей производится по тем же обоснованиям, что и у взрослых.
Фармакотерапия у лиц пожилого и старческого возраста приобретает особенности по мере изменений, которые претерпевают при старении организма обмен веществ, барьерные функции тканей, системы метаболизма и выведения лекарств, а также чувствительность к лекарственным средствам различных органов и реактивность организма в целом. Недостаточная осторожность в выборе и дозировании лекарственных средств для больных пожилого возраста является, по-видимому, одной из причин большей частоты у них побочных действий (по данным разных исследователей, у лиц старше 70 лет побочные действия лекарственных средств наблюдаются в 3-7 раз чаще, чем у больных 20-30 лет).
Биодоступность лекарств, применяемых энтерально в пожилом возрасте, уменьшается из-за снижения секреторной, моторной и всасывательной функций желудочно-кишечного тракта. На распределение препаратов влияет характерное для лиц пожилого и старческого возраста снижение содержания воды в организме и количества альбуминов в крови, уменьшение массы большинства органов, числа функционирующих кровеносных сосудов и сужение их просвета, изменение проницаемости гистогематических барьеров. Масса паренхимы печени у лиц старше 70 лет уменьшена, антитоксическая функция печени снижена, активность окислительных ферментов ослаблена. С этим связано замедление метаболизма лекарственных средств, в частности тех, инактивация которых завершается образованием сульфатов. Сокращается и скорость выведения лекарственных средств почками в связи с ослаблением энергозависимой экскреции через эпителий канальцев, уменьшением числа функционирующих нефронов (у лиц старше 70 лет их становится на 30- 50% меньше), снижением эффективности почечного плазмотока и скорости клубочковой фильтрации.
Тактики фармакотерапии у лиц пожилого и старческого возраста должна предусматривать: ограничение выбора лекарственных средств малотоксичными: назначение более высоких доз при начальном применении препаратов в энтеральных лекарственных формах; снижение дозы препаратов (особенно при парентеральном введении), выделяемых почками либо замедленно метаболизируемых в печени. Дозы некоторых лекарственных средств (нейролептики, кардиотонические средства, диуретики и др.), рекомендуемых лицам пожилого и старческого возраста для начального применения, составляют в среднем 1 / 2 дозы взрослого человека среднего возраста. Однако эти положения распространяются далеко не на все лекарственные средства (например, витамины, многие антибиотики и сульфаниламиды могут применяться в обычных дозах), поэтому для выработки рациональной тактики фармакотерапии следует учитывать своеобразие фармакологических эффектов, которое у лиц пожилого и старческого возраста определяется изменениями чувствительности к определенным лекарственным средствам и даже качественными изменениями реакций на отдельные препараты.
У лиц пожилого и старческого возраста установлены закономерные особенности реакций на лекарственные средства, действующие на ц.н.с., что связывают, в частности, с нарастанием по мере старения организма дистрофических изменений в нейронах, с уменьшением числа нервных клеток и количества аксонов, а также со снижением функциональной активности ц.н.с. Показано, что для проявления возбуждающего действия на ц.н.с. фенамина, стрихнина, эфедрина у лиц пожилого возраста необходимы большие дозы этих препаратов, чем у лиц среднего возраста. К лекарственным средствам, угнетающим ц.н.с., в частности к барбитуратам и другим снотворным средствам. нейролептикам разных групп, включая резерпин, наркотическим анальгетикам, некоторым производным бензодиазепина (хлозепид) и др., отмечается, наоборот, повышенная чувствительность. Прямой фармакологический аффект этих препаратов достигается меньшими дозами и нередко сочетается с выраженными проявлениями нежелательного действия (угнетение дыхания, мышечная релаксация, возбуждение рвотного центра), применение же этих лекарственных средств в дозах, являющихся терапевтическими для лиц среднего возраста, часто приводит к интоксикации. Т.о., следует соблюдать особую осторожность при применении у лиц пожилого возраста даже малотоксичных снотворных и седативных средств (описаны, например, отравления бромидами), тем более нейролептиков.
У лиц пожилого возраста чаще, чем в других возрастных группах, возникает необходимость в применении кардиотонических, гипотензивных и диуретических средств. Клинические наблюдения указывают на повышенную чувствительность миокарда лиц пожилого возраста к токсическому действию сердечных гликозидов. Это делает предпочтительным выбор малокумулирующих препаратов, медленные темпы начальной дигитализации и требует более частого контроля адекватности подобранной дозы. При выборе гипотензивных средств учитывают повышенную опасность резкого снижения АД и пртостатического коллапса при применении ганглиоблокаторов, симпатолитиков, а также нежелательное влияние на ц.н.с. ряда препаратов (резерпин, дегидралазин). Под влиянием салуретиков у лиц пожилого возраста может возникать более выраженная потеря калия (на единицу объема диуреза) при худшей, чем у лиц среднего возраста, переносимости этих потерь и способности к восстановлению электролитного баланса. В то же время нередко отмечается повышенная чувствительность к действию антагонистов альдостерона, вследствие чего они могут применяться в меньших дозах.
Имеются основания считать, что повышению эффективности и снижению нежелательных последствий фармакотерапии улиц пожилого и старческого возраста способствует одновременное применение витаминных комплексов, в частности витаминов В 1 , В 6 , В 15 .
Особенности фармакотерапии у беременных женщин и кормящих матерей. Предотвращение нежелательных влияний на плод и на грудного ребенка лекарственных средств, проникающих через плаценту или выделяемых с молоком матери, занимает центральное место в тактике фармакотерапии у беременных женщин и кормящих матерей.
Особенности фармакотерапии у беременных женщин во многом определяются прогнозомвлияния лекарственного средства на развивающийся плод. Плацентарный барьер проницаем в разной степени для подавляющего большинства лекарственных средств. Попадая в кровь и ткани плода, препарат может обусловить: фармакологический эффект; эмбриотоксическое действие, нарушение развития плода, тератогенное действие.
Фармакологический эффект в организме плода в зависимости от дозы препарата может существенно отличаться от наблюдаемого у беременной женщины. Так, назначение беременной антикоагулянтов непрямого действия в дозах, которые вызывают у нее умеренное снижение протромбина, может обусловить множественные кровоизлияния в тканях плода. Количественные и качественные особенности фармакологического эффекта в организме плода определяются несовершенным развитием его систем, взаимодействующих с лекарственными средствами, особенностями распределения их в тканях (например, в головном мозге плода мезатона накапливается в 3 раза больше, чем у беременной), метаболизма и выведения.
Эмбриотоксическое действие в наибольшей степени присуще лекарственным средствам, инактивируемым путем их метаболизма, т.к. энзимная активность микросом печени у плода низкая. Несовершенным метаболизмом объясняются высокая токсичность для плода левомицетина, морфина, барбитуратов короткого действия (гексенал, тиопентал-натрий) при меньшей токсичности барбитуратов длительного действия (барбитал, фенобарбитал), которые выводятся из организма преимущественно в неизмененном виде. Своеобразной формой необычного действия лекарственных средств, вытесняющих связанный с белком билирубин, является так называемая желтуха мозговых ядер. Она наблюдается у плода при назначении беременным длительно или в высоких дозах лекарственных средств, связываемых белками плазмы (сульфаниламиды, сибазон, гидрокортизон и др.), и объясняется слабостью гематоэнцефалического барьера у плода и непрочной связью билирубина с белком плазмы.
Опосредованное влияние лекарственных средств на развитие плода имеет разные формы. К ним относятся, например, нарушения дыхания плода вследствие снижения плацентарного кровотока или гипоксемии при применении беременными женщинами адреномиметиков, вызывающих спазм сосудов, средств, связывающих гемоглобин (нитриты), препаратов, провоцирующих у беременной обострение бронхиальной астмы (ацетилсалициловая кислота и др.); дефицит витаминов группы В при применении антибиотиков, диуретиков, слабительных средств; дефицит кальция при применении тетрациклина; синдром гиперкортицизма за счет вытеснения кортизола препаратами, связываемыми белками плазмы.
Тератогенное действие лекарственных средств в наибольшей степени проявляется в так называеые критические периоды эмбриогенеза - период имплантации (первая неделя после зачатия), период плацентации (9-12-я недели) и особенно в период органогенеза (3-6-я недели беременности). Со II триместра беременности вероятность тератогенного действия лекарственных средств снижается, но полностью не исключена, т.к. тонкие процессы функциональной дифференцировки тканей плода продолжаются. Полагают, что тератогенное действие некоторых препаратов объясняется их способностью включаться в обмен веществ плода из-за сходства их химического строения с естественными метаболитами (например, тератогенную активность галидомида связывали со сходством его с рибофлавином). В экспериментах на животных аномалии развития плода вызывает большое число лекарственных средств, но поскольку установлены и видовые различия, ценность экспериментальных данных для прогноза тератогенного влияния отдельных препаратов у человека не высока. Из средств, влияющих на ц.н.с., тератогенная активность обнаружена, кроме талидомида, у производных фенотиазина (вызывают различные аномалии развития у животных и фокомелию у человека), резерпина, мепротана, хлозепида; экспериментально установлена высокая тератогенная активность некоторых витаминных препаратов, в частности ретинола (расщепление неба у 100% животных, анэнцефалия у 50%. возможны микрофтальмия, отсутствие хрусталика), никотиновой кислоты, а также бензилпенициллина (синдактилия у 45% животных), адренокортикотропного гормона, кортизона, цитостатических средств.
Т.о., с учетом влияния лекарственных средств на плод любая фармакотерапия в I триместре беременности имеет относительные противопоказания в связи с неполными в настоящее время данными о тератогенной активности препаратов. В последующие периоды беременности остаются противопоказания к препаратам с эмбриотоксическим действием и нарушающим нормальное развитие плода, а также к лекарственным средствам, влияющим на родовую деятельность. Фармакотерапия осуществляется в этот период только по серьезным показаниям, включая возникновение болезней, которые сами по себе нарушают течение беременности и развитие плода.
Наиболее часто необходимость в применении лекарственных средств у беременных женщин возникает в связи с инфекционными болезнями, а также с флеботромбозами, нередко осложняющими течение беременности, артериальной гипертензией, отеками. При выборе препаратов в этих случаях учитывают их сравнительную опасность для плода в данный период беременности.
Из антибактериальных средств в первом триместре беременности преимущества имеют ампициллин, не обладающий тератогенной активностью, оксациллин, плохо проникающий через плацентарный барьер, сочетание этих препаратов (ампиокс), а также цефалоспорины . Однако в высоких дозах эти препараты, как и сульфаниламиды, могут обусловить появление у плода «желтухи мозговых ядер». Относительно плохо проникает через плацентарный барьер эритромицин (концентрации в плазме плода в 5 раз меньше, чем в плазме матери). В I триместре беременности противопоказаны сульфаниламиды пролонгированного действия, т.к. они обладают тератогенной активностью. Во все периоды беременности следует исключить применение тетрациклина и левомицетина, обладающих выраженным эмбриотоксическим действием.
Из антикоагулянтов предпочтителен гепарин, который не проходит через плацентарный барьер и потому безвреден для плода. Непрямые антикоагулянты противопоказаны не только из-за опасности геморрагий у плода, их применение в первом триместре беременности угрожает также аномалиями развития.
Гипотензивные средства и диуретики часто применяют при токсикозе второй половины беременности, когда тератогенное действие маловероятно. Предпочтительнее введение метилдофы, реже октадина, при гипертензивных кризах внутривенно - апрессина (40-100 мг ) и дихлотиазида (150-200 мг ) в виде однократных вливаний (следует помнить, что длительное применение дихлотиазида обусловливает развитие у плода гипергликемии, гипербилирубинемии, тромбоцитопении). Резерпин, биотрансформация которого замедлена даже у новорожденного, в суточной дозе для беременной более 0,5 мг может обусловить гиперсекрецию в носу и бронхах плода и вследствие этогообструкцию дыхательных путей. Применения ганглиоблокаторов избегают из-за угрозы мекониевой непроходимости у плода.
Из диуретических средств тератогенной активностью обладает фуросемид, но во второй половине беременности его применение практически не ограничивают. При использовании дихлотиазида у беременных с преэклампсией учитывают возможность повышения при этом уровня мочевой кислоты в крови.
Особенности фармакотерапии у кормящих матерей сводятся к снижению опасности нежелательного действия препаратов, принимаемых матерью, на грудного ребенка. Попадают при кормлении в организм ребенка и могут оказать токсическое действие препараты, применяемые для обмывания сосков, в частности растворы борной кислоты (кумулируют в тканях ребенка, приводят к метаболическому ацидозу и поражению почек) и ацетата свинца (угроза свинцовой интоксикации с развитием энцефалопатии). Женщины, применяющие такие растворы, должны перед кормлением ребенка тщательно обмывать соски водой.
Выделение разных лекарственных средств молочной железой различно; концентрация некоторых из них (например, тиоурацила) в грудном молоке может быть в несколько раз большей, чем в плазме крови матери, что может обусловить и фармакологические эффекты, и токсическое действие на организм ребенка. Даже небольшое количество лекарственных средств, проникающее в грудное молоко, не всегда безопасно как в отношении токсического действия (из-за несовершенства метаболизма лекарственных средств в организме грудного ребенка), так и вследствие возможной сенсибилизации организма ребенка с формированием лекарственной аллергии . Противопоказаны кормящим матерям соли лития, тиоурацил, налидиксовая кислота, амантадин, препараты золота, радиоактивные препараты кальция, йода. Чем меньше возраст грудного ребенка, тем более противопоказано лечение матери изониазидом (нарушает усвоение витамина В 6), левомицетином (токсическое действие), тетрациклинами (нарушение развития у ребенка зубов, скелета); с осторожностью должны применяться сульфаниламиды, салицилаты. При необходимости использования кормящей матерью этих препаратов длительно или в высоких дозах целесообразно переводить ребенка на искусственное вскармливание.
Библиогр.: Вотчал Б.Е. Очерки клинической фармакологии, М., 1965; Западнюк В.И. Гериатрическая фармакология, Киев, 1977; Маркова И.В. и Калиничева В.И. Педиатрическая фармакология, Л., 1980; Хмелевская С.С. Организация лекарственной помощи лицам пожилого и старческого возраста, Киев, 1983.
Фармакотерапия - быстро развивающееся направление клинической медицины. Специалисты в области современной фармакотерапии разрабатывают научную систему применения ЛС. Фармакотерапию относят к синтетическим дисциплинам, она базируется в основном на современных методах клинической диагностики, методологии доказательной медицины и клинической фармакологии.
10.1. ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ
Выделяют несколько видов фармакотерапии:
Этиотропную (направлена на искоренение причины заболевания);
Патогенетическую (воздействует на пути развития заболевания);
Заместительную (вводимые лекарственные препараты компенсируют жизненно важные субстраты, синтез которых в организме затруднён или отсутствует);
Симптоматическую (блокирует отдельные синдромы или симптомы, отягощающие жизнь больного);
Общеукрепляющую (направлена на восстановление нарушенных звеньев адаптационной системы организма);
Профилактическую (направлена на предупреждение развития острого процесса или удлинение ремиссии).
Если развитие болезни носило острый характер, проводят этиологическую или патогенетическую фармакотерапию. При обострении хронических заболеваний выбор фармакотерапии зависит от тяжести и локализации процесса, возраста и пола, состояния компенсаторных систем и в большинстве случаев включает все виды фармакотерапии.
Все виды лечения могут с разных позиций использовать лекарственные технологии, представленные клинической фармакологией.
Успехи фармакотерапии последнего десятилетия тесно связаны с развитием принципов и технологий «доказательной медицины», на базе которых регламентируется обоснованная фармакотерапия. Результаты этих исследований способствуют внедрению в клиническую практику новых технологий, направленных на замедление развития болезни и отсрочку тяжёлых и летальных осложнений (β-адреноблокаторы и спиронолактон при лечении ХСН, применение ингаляцион-
ных глюкокортикоидов при бронхиальной астме, ингибиторов АПФ при сахарном диабете и др.). Расширились обоснованные доказательной медициной показания к длительному и даже пожизненному применению ЛС.
Связь между клинической фармакологией и фармакотерапией настолько тесная, что порой трудно провести между ними грань, так как они базируются на общих принципах, ставят перед собой общие цели и задачи - проведение эффективной, грамотной, безопасной, рациональной, индивидуализированной и экономной терапии. Специалист в области фармакотерапии определяет стратегию и формирует цель лечения, а в области клинической фармакологии - обеспечивает тактику и технологию достижения этой цели.
10.2. ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ
Основные элементы тактики и технологии рациональной фармакотерапии у конкретного больного включают решение следующих задач:
Определение показаний к фармакотерапии;
Выбор ЛС или комбинации ЛС;
Выбор путей и способов введения, лекарственных форм;
Определение индивидуальной дозы и режима дозирования ЛС;
Коррекция режимов дозирования ЛС в процессе фармакотерапии;
Выбор критериев, методов, средств и сроков контроля фармакотерапии;
Обоснование сроков и длительности фармакотерапии;
Определение показаний и технологии отмены ЛС. Первоочередной вопрос, возникающий при назначении лечения -
необходимость применения ЛС у конкретного больного. После установления такой необходимости назначение ЛС возможно, если вероятность терапевтического эффекта превосходит вероятность нежелательных последствий, связанных с его применением.
Принцип рациональности лежит в основе построения тактики фармакотерапии в конкретной клинической ситуации, анализ которой позволяет обосновать выбор наиболее адекватных ЛС, лекарственных форм, доз и путей введения препарата, а также предполагаемую длительность фармакотерапии. Длительность фармакотерапии определяют с учётом не только предполагаемой динамики болезни, но и ожидаемой динамики фармакологического эффекта и возможности формирования различных видов лекарственной зависимости.
Фармакотерапия не показана, если болезнь не тягостна для больного и прогнозируемый исход болезни не зависит от применения ЛС, а также когда нелекарственные способы лечения более успешны, будучи безопасными, либо имеют преимущества или неизбежны (например, необходимость экстренной хирургической операции).
Цели и задачи фармакотерапии во многом определяются видом фармакотерапии и могут быть различными. Например, цель и задача фармакотерапии при симптоматическом виде лечения в острой ситуации, как правило, одинаковы - снятие тягостных симптомов, ощущений, душевного дискомфорта, купирование боли, снижение лихорадки и др. При патогенетической терапии, в зависимости от характера течения болезни (острое или хроническое), задачи фармакотерапии могут существенно различаться и определять различные технологии применения ЛС.
Так, при гипертоническом кризе должна быть решена задача быстрого устранения симптомов гипертонического криза, снижения риска последствий и осложнений падения АД до необходимого уровня. В этой ситуации ЛС или комбинацию ЛС применяют в технологии фармакологического теста. При длительной высокой и стойкой артериальной гипертензии проводят ступенчатое снижение АД. В таком случае, патогенетическая терапия решает как ближайшие цели (устранение симптомов болезни), так и стратегическую цель - продление жизни, обеспечение качества жизни, уменьшение риска развития осложнений артериальной гипертензии (инсульт, инфаркт миокарда). В ходе патогенетической терапии используют различные технологии обеспечения индивидуализированной фармакотерапии.
10.3. ЭТАПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ
Задачи фармакотерапии решают поэтапно.
Постановка диагноза и определение тяжести состояния больного.
Оценка функционального состояния органов и систем, участвующих в фармакокинетических и фармакодинамических процессах
Выбор вида фармакотерапии для данного пациента.
Выбор группы ЛС. Осуществляют по ведущему или основному заболеванию (синдрому), формулируют цели и задачи лечения конкретного больного, исходя из нозологии или синдромов, остроты течения и тяжести заболевания, знаний общих принципов лечения данной патологии, возможных осложнений, предшествующей лекарственной и нелекарственной терапии. Принимают во
Внимание прогноз заболевания, особенности проявления болезни у конкретного больного. Выбор ЛС в соответствии с индивидуальными особенностями фармакокинетики и фармакодинамики, соблюдая следующие принципы:
Необходимо знать ферменты биотрансформации и транспортё- ры, принимающие участие в фармакокинетических процессах
Необходимо знать информацию о влиянии ЛС на ферменты биотрансформации и транспортёры (индукция/ингибирова- ние);
Если пациент принимал ЛС, являющиеся индукторами/инги- биторами ферментов биотрансформации и транспортёров, необходимо оценить их активность;
Если в популяции, к которой относят больного, полиморфизм генов, кодирующих ферменты биотрансформации и транспор- тёры, встречается более чем в 5%, то существует необходимость проведения фармакогенетического тестирования.
Начиная лечение, врач должен прогнозировать стратегический результат, определять необходимый уровень восстановления функциональных нарушений на различных этапах лечения: выведение из острого состояния, стабилизация состояния и др. Иначе говоря, врач должен конкретизировать величину желаемого эффекта. Например, при гипертоническом кризе у больного с впервые случившимся повышением АД желательный эффект - нормализация АД в течение 30- 60 мин. При гипертоническом кризе у больного со стабильной артериальной гипертонией величина желаемого эффекта - снижение АД до цифр, к которым адаптирован больной, так как резкое снижение АД у такого пациента может привести к осложнениям (ишемический инсульт). Для выведения больного из острого отёка лёгких необходимо при применении диуретиков получить диурез около 1 л в час. При лечении болезней подострого и хронического течения желаемый результат может быть различным на разных этапах лечения.
Сложнее конкретизировать и выбирать параметры контроля при проведении терапии ЛС метаболического типа. В этих случаях оценка действия ЛС может проходить опосредованно с использованием методик доказательной медицины или метаанализа. Для того чтобы доказать эффективность применения триметазидина при лечении ИБС, было необходимо провести многоцентровое проспективное исследование и оценить целесообразность применения этого препарата (снижение частоты осложнений ИБС в группе исследования по сравнению с контрольной группой).
Формируемые на 1-м, 2-м и 3-м этапах, цели и задачи лечения во многом зависят от психологических особенностей больного, степени его доверия врачу, его приверженности лечению. Исходя из особенностей течения заболевания (синдрома), степени нарушения функций у больного, определяют также основные патофизиологические звенья развития болезни, предполагаемые мишени и механизмы действия ЛС. Иначе говоря, выделяют спектр необходимых для больного фармакодинамических эффектов ЛС. Определяют желательные (или необходимые) фармакокинетические характеристики ЛС и необходимую лекарственную форму. Таким образом, получают модель оптимального лекарственного препарата для конкретного больного.
На 4-м этапе врач осуществляет выбор фармакологической группы или групп ЛС, обладающих необходимым набором (спектром) фармакодинамических эффектов. На 5-м этапе ЛС внутри группы выбирают с учётом данных о фармакокинетике и фармакодинамике. Также на 5-м этапе определяют дозы выбранного ЛС, кратность введения и методы контроля эффективности и безопасности применительно к конкретному больному. Выбираемое ЛС должно соответствовать (или приближаться) к оптимальному ЛС.
10.4. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАМНЕЗ
На 2-м и 3-м этапах фармакотерапии существенное значение для принятия решений имеет тщательно и целенаправленно собранный фармакологический анамнез. Его значение при выборе ЛС можно сравнить со значением анамнеза заболевания для установления диагноза. Эти сведения позволяют избежать ошибок при наличии непереносимости ЛС (аллергические, токсические реакции), получить представление об эффективности или отсутствии эффекта ранее применяемых ЛС. В ряде случаев можно выявить причину низкой эффективности или побочных эффектов применённых ЛС - низкая доза, нарушение правил приёма ЛС и др.
В одном клиническом наблюдении нежелательные лекарственные реакции (тошнота, рвота, головокружение, тревога) при применении пациенткой пролонгированного препарата теофиллина в дозе 300 мг были вызваны тем, что больная, не умея проглатывать таблетки, тщательно их разжёвывала и запивала водой. Это изменило кинетику пролонгированной формы препарата, привело к высокой пиковой концентрации ЛС в сыворотке крови и к развитию свойственных теофиллину нежелательных лекарственных реакций. Имея от больной та-
кую информацию, нет необходимости отказываться от этого ЛС. Его следует применить в меньшей дозе и в другой лекарственной форме.
Полученные при сборе фармакологического анамнеза сведения могут существенно повлиять на выбор первичного ЛС или его начальной дозы, изменить тактику лекарственной терапии. Например, указание в анамнезе на отсутствие эффекта при применении эналаприла в дозе 5 мг при артериальной гипертензии у больного сахарным диабетом II типа может позволить связать отсутствие эффекта с низкой дозой препарата. Указание в анамнезе на ускользание диуретического эффекта у больного ХСН при длительном применении фуросемида изменит тактику лечения и определит показания к комбинированной терапии: присоединение спиронолактона, других калийсберегающих диуретиков или препаратов калия (в зависимости от причин возникновения толерантности к фуросемиду). Отсутствие эффекта от лечения ингаляционными глюкокортикоидными гормонами у больного бронхиальной астмой на самом деле может быть следствием нарушения техники проведения ингаляций.
10.5. ВЫБОР ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И РЕЖИМА ДОЗИРОВАНИЯ
В последние годы лечение часто начинают с регламентированных ЛС. Регламентированные препараты первого выбора при многих рас- пространённых заболеваниях хорошо известны. Препараты первого выбора включены в государственный перечень жизненно важных ЛС, указаны в формуляре лечебного учреждения и предложены в утверж- дённых стандартных схемах лечения для рассматриваемой категории больных.
Если определённый оптимальный препарат приближается по своим фармакодинамическим эффектам и фармакокинетическим параметрам к регламентированному препарату, то последний может стать препаратом первого выбора.
3 этап фармакотерапии достаточно сложен, и возможны разные варианты решения его задач. Так, при указании в анамнезе на непереносимость или достоверное отсутствие эффекта при применении регламентированного препарата, выбирают другой препарат, соответствующий оптимальному ЛС. Он тоже может оказаться регламентированным препаратом, а может в конкретной клинической ситуации возникнуть необходимость нестандартного решения в отношении назначения ЛС.
Выбрав препарат, необходимо уточнить информацию о начале, периоде максимального действия, фармакодинамических эффектах, как основных, так и нежелательных, обязательно соотнести риск развития нежелательных эффектов ЛС с сопутствующими заболеваниями и синдромами у конкретного больного и иногда, признав свою ошибку, уже на этом этапе отказаться от применения такого ЛС. Например, при наличии всех показаний к применению у больного нитратов, необходимо отказаться от их применения у больного глаукомой или при наличии у больного внутричерепной гипертензии.
С учётом предназначения и в зависимости от длительности действия вводимого ЛС определяют разовую суточную, а иногда и курсовую дозы.
При определении разовой дозы критерий её адекватности - требуемый терапевтический эффект в ожидаемые сроки действия ЛС после его однократного применения.
Лечение начинают с регламентированной средней дозы, обеспечивающей терапевтическую концентрацию ЛС в организме при выбранном пути введения, и рекомендованного режима дозирования ЛС. Индивидуальную дозу определяют как отклонение от средней дозы, необходимой для конкретного случая. Необходимость в уменьшении дозы возникает в связи с возрастными особенностями, при нарушении систем элиминации ЛС, при нарушении гомеостаза, повышенной чувствительности или ограничении числа рецепторов в органах, мишенях (например, для сердечных гликозидов при миокардите), при гиперчувствительности больного к данному препарату, при риске возникновения перекрестных аллергических реакций.
Более высокие дозы необходимы при снижении биодоступности ЛС, низкой чувствительности к нему больного, а также при применении препаратов с конкурентными свойствами и ЛС, ускоряющих метаболизм или выведение данного препарата.
Индивидуальная доза ЛС может существенно отличаться от средней дозы, указанной в справочниках и руководствах. В процессе применения ЛС дозу корректируют по наблюдаемому эффекту, её могут изменять в зависимости от состояния больного и общего объёма фармакотерапии.
Дозы ЛС, обладающих способностью к материальной и функциональной кумуляции, могут быть различными в начале лечения (начальная доза, насыщающая доза) и на его протяжении (поддерживающая доза). Для таких ЛС разрабатывают схемы начального дозирования, предусматривающие разную скорость наступления эффекта в зависимости от темпов насыщения (сердечные гликозиды и др.).
При необходимости индивидуальная доза ЛС может быть изменена с учётом особенностей течения основного или сопутствующих заболеваний, фармакологического анамнеза, степени нарушения функции, прогнозируемых индивидуальных особенностей фармакокинетики.
Индивидуальный режим дозирования ЛС может быть разработан в соответствии с хронофармакологией, что повышает эффективность и безопасность фармакотерапии. Хронофармакологическая технология - это превентивная хронотерапия, учитывающая время наступления максимального отклонения той или иной функции от нормы и фармакокинетику ЛС. Например, назначение эналаприла больному артериальной гипертензией за 3-4 ч до максимального повышения АД (акрофазы АД) будет способствовать повышению эффективности гипотензивной терапии. Хронофармакологический подход, учитывающий биологические ритмы, лежит в основе назначения всей суточной дозы системных глюкокортикоидов в первой половине дня для снижения риска вторичной надпочечниковой недостаточности.
10.6. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ТЕСТ
Оценку индивидуальной реакции больного на первое применение ЛС называют лекарственной пробой или фармакологическим тестом. Острый фармакологический тест (проба) - важный технологический приём, используемый в фармакотерапии для индивидуализации лечения. Его проведение позволяет установить степень и обратимость функциональных нарушений, переносимость выбранного лекарственного препарата, а также прогнозировать клиническую эффективность многих ЛС и определять индивидуальный режим их дозирования, особенно если между первым эффектом данного препарата и последующим его действием имеется полная корреляция.
Проведение пробы включает динамическое наблюдение за группой показателей, отражающих функциональное состояние той системы, на которую влияет выбранный лекарственный препарат. В классическом варианте исследование проводят в покое до еды, возможно при физической или иной нагрузке с последующим её повторением после при- ёма лекарственного препарата. Длительность исследования зависит от фармакодинамических, фармакокинетических свойств препарата, а также от состояния пациента.
Диагностические лекарственные пробы давно используют в клинической медицине для уточнения механизма и степени нарушения функции исследуемых органов или систем. Например, пробу с нитроглицерином широко используют при реовазографических исследо-
ваниях, нагрузочную пробу с калием - для оценки метаболических нарушений в миокарде.
В современной функциональной диагностике часто применяют фармакологические тесты:
Стресс-эхокардиография с добутамином (используют для верификации диагноза ИБС, а также для выявления жизнеспособного миокарда у больных ХСН);
Эхокардиография с нитроглицериновым тестом (может дать информацию об обратимости рестриктивной диастолической дисфункции левого желудочка);
ЭКГ с атропиновой пробой (применяют для разграничения брадикардии, связанной с влиянием блуждающего нерва и брадикардии, обусловленной органическим поражением миокарда);
Исследование функции внешнего дыхания с пробой β 2 -адреномиметиками (используют для выявления обратимой бронхиальной обструкции).
Фармакологический тест проводят с ЛС, имеющими эффект «первой дозы» или чёткую зависимость между концентрацией и фармакологическим эффектом. Данная технология нецелесообразна и её не проводят при применении химиотерапевтических ЛС (препаратов), имеющих длительный латентный период фармакологического действия.
Структура фармакологического теста предполагает целенаправленный временной контроль прогнозируемых фармакодинамических эффектов ЛС, как прямых, так и нежелательных лекарственных реакций, с использованием доступных методов контроля. Применение ЛС в острой клинической ситуации, по сути, фармакологическая проба: врач оценивает эффективность и безопасность ЛС. Например, внутривенное введение фуросемида наряду с контролем диуреза требует динамического наблюдения за АД из-за риска его чрезмерного снижения, особенно в случае получения большого объёма мочи за короткое время. Кратность измерения АД определяется исходными цифрами АД, фармакологическим анамнезом и зависит от опыта врача. Фармакологическая проба с β 2 -адреномиметиками у больного бронхиальной астмой может решить диагностические задачи, так выявление гиперреактивности или необратимости обструкции влияет на тактику дальнейшей фармакотерапии - присоединение противовоспалительных ЛС или увеличение их дозы.
Результаты фармакологической пробы помогают определить эффективную и безопасную начальную дозу препарата. Выбор методов контроля при проведении фармакологической пробы должен соот-
ветствовать задачам исследования, а выбранные методы - иметь необходимую разрешающую способность.
Сравнительная ценность методов объективного контроля фармакотерапии зависит от специфичности выявляемых с их помощью изменений для воздействия данного препарата. Преимущества имеют методы, позволяющие количественно характеризовать контролируемые изменения, но лишь при условии не меньшей их специфичности.
10.7. ТИТРОВАНИЕ ДОЗЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
Выбор режима дозирования ЛС может быть стандартным, рекомендованным создателями лекарственного препарата. На режим дозирования препарата могут влиять особенности течения заболевания. Коррекцию режима дозирования можно проводить по результатам фармакологического теста с учётом индивидуального ответа на лекарственный препарат.
В процессе лечения дозу препарата можно изменять в зависимости от динамики патологического процесса под влиянием фармакотерапии. В последние годы применяют технологию титрации или титрования дозы - медленное, ступенчатое повышение индивидуальной переносимой дозы препарата при строгом объективном контроле прогнозируемых нежелательных реакций и прямых фармакодинамических эффектов (например, подбор дозы β-адреноблокатора при ХСН).
10.8. КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ
ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ
При проведении длительной или постоянной фармакотерапии контроль лечения осуществляют по индивидуальной программе, призванной обеспечить эффективную и безопасную индивидуализированную фармакотерапию.
Для решения задач курсовой фармакотерапии нужно знать:
Критерии, характеризующие стабилизацию состояния у данного больного;
Динамику параметров, отражающих эффективность и безопасность действия выбранного лекарственного препарата;
Период времени, через который должны наблюдаться начальные изменения контролируемых параметров;
Ожидаемое время наступления максимального терапевтического эффекта;
Время наступления стабилизации клинических показателей;
Критерии снижения дозы или отмены лекарственного препарата в связи с полученным клиническим эффектом;
Показатели, изменение которых может свидетельствовать об ускользании эффекта проводимой терапии;
Время и факторы риска возможного проявления нежелательных лекарственных реакций;
Динамику параметров, отражающих возникновение нежелательных лекарственных реакций.
Ответы на поставленные вопросы составляют программу контроля фармакотерапии больного. Программа должна включать обязательные и факультативные методы исследования, определять их периодичность, последовательность и алгоритм применения. В некоторых случаях противопоказанием к применению ЛС становится отсутствие необходимого метода контроля, например, применение антиаритмических ЛС в отсутствии методов ЭКГ-мониторирования при сложных нарушениях ритма.
Приходится отказываться от применения ЛС, имеющего высокий риск развития тяжёлых нежелательных лекарственных реакций у больных, нарушающих режим приёма ЛС, страдающих снижением памяти при невозможности обеспечить контроль приёма ЛС, в случае, если врач не уверен в выполнении больным рекомендаций при применении
При проведении лекарственной терапии больным с хроническими заболеваниями, даже если больной получает только профилактическую терапию и находится в стадии ремиссии, осмотр проводят не реже одного раза в 3 мес.
Особое внимание необходимо уделять режиму дозирования при проведении длительной терапии ЛС с малой терапевтической широтой. В таких случаях только лекарственный мониторинг позволяет избежать тяжёлых побочных реакций.
При огромной значимости параклинических методов обследования в контроле проводимой фармакотерапии и необходимости их использования врачебное наблюдение должно быть первичным.
В качестве клинических критериев могут быть избраны динамика субъективных ощущений больного (например, боли, зуда, жажды, качества сна, ощущение одышки или удушья, повышение переносимости физической нагрузки) и динамика объективных признаков болезни. Объективные критерии очень важны, и их поиск желателен во всех случаях, в том числе и при применении ЛС, эффект которых оценивают преимущественно субъективно (например, анальгетиков, антидепрессантов). Следует отметить, что исчезновение какого-либо симптома болезни может сопровождаться расширением диапазона
функциональных возможностей больного. Это может быть выявлено с помощью определённых объективных тестов (например, увеличение объёма движений пораженного сустава после приёма анальгетика, изменение поведения и интеллектуальной трудоспособности после применения антидепрессантов).
Критерии эффективности или нежелательного действия ЛС - изменения в состоянии больного, которые обусловлены применением этого ЛС. Так, например, убедительный показатель антикоагулянтного действия гепарина - удлинение времени свёртывания крови. Нельзя игнорировать и мнение больного о действии ЛС. При некоторых синдромах оно может быть ведущим в оценке эффективности действия препарата (например, синдром боли и её купирование).
10.9. ПРИВЕРЖЕННОСТЬ БОЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЮ
Приверженность больного лечению, или комплаентность (от английского слова compliance), предполагает сознательное участие больного в подборе ЛС и проведение самоконтроля фармакотерапии. К основным факторам, неблагоприятно влияющим на приверженность больного лечению, относят:
Отсутствие доверия или недостаточное доверие к врачу;
Непонимание больным истинного состояния своего здоровья и необходимости лекарственной терапии;
Невыполнение инструкций по применению лекарств, полученных от врача, обусловленное низким уровнем образования больного, снижением памяти, когнитивных функций у лиц пожилого возраста и при психических расстройствах;
Сложная схема приёма ЛС;
Большое число одновременно назначенных лекарственных препаратов, в том числе при назначении их врачами разных специальностей;
Улучшение самочувствия (больной может преждевременно прекратить лечение или изменить схему применения ЛС);
Развитие нежелательных лекарственных реакций;
Искажённая, негативная информация о ЛС, полученная в аптеке, от родственников или знакомых;
Стоимость лекарства и материальное положение больного. Неудовлетворительная приверженность больного к назначению ЛС
(например, самовольная отмена ЛС) может привести к нежелательным лекарственным реакциям, вплоть до тяжёлых, опасных для жизни осложнений. Опасно и самовольное изменение режима дозирования
ЛС, а также самостоятельное включение в схему лечения других препаратов.
Можно повысить приверженность больного лечению, если разъяснить следующие моменты:
Чётко обозначить название ЛС;
Доступно объяснить цели приёма ЛС;
Указать предполагаемое время наступления ожидаемого эффекта;
Дать инструкции на случай пропуска приёма ЛС;
Указать продолжительность лечения;
Дать разъяснения о том, как выявлять нежелательные лекарственные реакции;
Объяснить, как ЛС влияет на жизнедеятельность больного (например, вождение автомобилем);
Указать на возможное взаимодействие ЛС с алкоголем, пищей, курением.
Пожилым людям и больным со сниженной памятью необходимо дать письменную инструкцию по всей схеме фармакотерапии. Этой же категории больных можно рекомендовать заблаговременно помещать ЛС в контейнеры (баночки, коробочки, бумажные или полиэтиленовые пакеты) с указанием времени приёма.
Перспективное направление повышения приверженности больных лечению - разработка систем образовательных программ для больных (создание школ для больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом, язвенной болезнью и другими заболеваниями). Необходимо обучение больных в рамках образовательных программ методам самоконтроля, в том числе с использованием индивидуальных средств контроля (пикфлоуметры, глюкометры, аппараты контроля АД, ЧСС и др.), самокоррекции лечения и своевременному обращению к врачу. Анализ дневника контроля лечения больного способствует повышению качества индивидуализированной терапии.
10.10. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ УРГЕНТНЫХ СОСТОЯНИЙ
Большие сложности испытывает врач, осуществляя фармакотерапию в ургентных ситуациях, когда у больного наступает истощение функциональных систем и могут возникнуть парадоксальные реакции на вводимые ЛС, что увеличивает риски развития НДЛ. В такой ситуации проведение фармакотерапии требует от врача глубоких медицинских знаний, оперативности в выборе и применении адекватных доз ЛС.
Прогнозировать индивидуальный выбор и характер дозирования ЛС в такой ситуации чрезвычайно трудно, поскольку это зависит от конкретных клинических ситуаций и динамики основных функциональных показаний. При этом определённые требования предъявляют к фармакокинетическим свойствам ЛС и к форме выпуска необходимого ЛС. Выбранный препарат должен иметь фармакокинетические свойства и лекарственную форму, позволяющие хорошо управлять фармакологическими эффектами. Это должен быть водорастворимый препарат с коротким периодом полувыведения в ампульной форме.
Например, цель фармакотерапии острого отёка лёгких состоит в срочной ликвидации перегрузки левого желудочка. При этом с учё- том тяжести состояния больного, патофизиологии развития болезни, состояния центральной и периферической гемодинамики, могут быть выбраны ЛС с разными фармакодинамическими эффектами - ЛС с положительным инотропным эффектом или вазодилататоры, снимающие преднагрузку (нитраты, эналаприл), антиаритмические ЛС или диуретики, уменьшающие объём циркулирующей крови, а также комбинации этих ЛС.
10.11. ОСОБЕННОСТИ ДЛИТЕЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ
При проведении длительной фармакотерапии необходимо постоянное внимание врача, поскольку изменение состояния больного может быть связано как с характером течения заболевания, так и с проводимой фармакотерапией.
Рассмотрим несколько ситуаций возникших при её проведении.
Увеличение концентрации лекарственного препарата или его активных метаболитов выше терапевтического уровня вследствие индивидуальных особенностей кинетики ЛС у больного. Это может привести к развитию чрезмерного прямого фармакологического эффекта и повышает риски развития нежелательных лекарственных реакций.
Восстановление нарушений в звене регуляции различных функций организма, усиление компенсаторных реакций, может способствовать усилению фармакологического эффекта при той же концентрации ЛС. В обоих случаях необходимо дозу ЛС снизить, а в некоторых случаях ЛС следует отменить.
Более сложную ситуацию отмечают при снижении клинической эффективности лекарственного препарата, которую наблюдают не только при низкой, но и высокой концентрации ЛС, когда чувствительность и количество рецепторов снижается, нарушается система регуляции на клеточном уровне (β-стимуляторы при бронхиальной астме, сердечные
гликозиды и др.). Дифференцировать причину ускользания эффекта в большинстве случаев возможно только по определению равновесной концентрации ЛС в плазме крови. Если концентрация лекарственного препарата снижена, что может быть обусловлено изменением кинетических параметров у больного, дозу его увеличивают. Если концентрация ЛС в плазме крови остаётся на терапевтическом уровне, то используемый лекарственный препарат необходимо заменить на другой, с иным механизмом действия.
При некоторых заболеваниях, а также врождённых и приобретён- ных патологических состояниях возникает необходимость в поддерживающей фармакотерапии на длительное время, иногда пожизненное. Это имеет место в следующих случаях:
Когда ЛС применяют как средство заместительной терапии (например, инсулин при сахарном диабете 1-го типа);
При формировании варианта течения болезни с лекарственной зависимостью и угрозой летального исхода вследствие отмены препарата (например, глюкокортикоиды при гормонозависимой бронхиальной астме);
При коррекции устойчивых функциональных нарушений, существенно влияющих на адаптацию больного к окружающей среде и на прогноз болезни (например, пожизненное применение ингибиторов АПФ, β-адреноблокаторов у больных ХСН).
На 4-м этапе осуществляют коррекцию проводимой фармакотерапии при недостаточной её эффективности или при появлении новых осложнений заболевания.
В таком случае необходимо изменить подход к выбору ЛС или решить вопрос о целесообразности применения комбинации ЛС. Для ряда ЛС необходимо уметь прогнозировать и выявлять снижение эффекта по мере их применения в результате тахифилаксии, ускорения метаболизма вследствие индукции ферментов печени, образования антител к лекарству и по другим причинам. В процессе наблюдения возможны различные решения:
Кратковременное прерывание применения препарата (нитраты у больных стенокардией напряжения);
Увеличение дозы препарата (клонидин);
Замена препарата на новое ЛС;
Переход на комбинированную терапию.
Необходимость коррекции фармакотерапии может возникнуть при стабилизации клинического состояния. В таком случае необходимо или отменить ЛС, или перейти на поддерживающую терапию. При этом надо учитывать, что некоторые ЛС требуют постепенного снижения дозы, к ним относятся: амфетамин, антидепрессанты, противосу-
дорожные ЛС, многие ЛС, применяемые при заболеваниях сердечнососудистой системы (клонидин, метилдопа, β-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов), системные глюкокортикоиды при их длительном применении, опиаты и др.
10.12. ОШИБКИ ПРИ ОЦЕНКЕ ДЕЙСТВИЯ
ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
Ошибки при оценке действия препарата наиболее часто связаны с недостаточным учётом того обстоятельства, что выявление изменений, ожидаемых от его действия, само по себе не доказывает причинную связь изменений с фармакологическим эффектом данного препарата. Динамику наблюдаемого признака могут обусловить и такие причины, как:
Психотерапевтический эффект, аналогичный эффекту плацебо;
Смежный эффект одновременно применённого другого ЛС (например, исчезновение желудочковых экстрасистол под действием антиангинального ЛС, а не антиаритмического препарата, применяемого одновременно);
Не связанное с лечением восстановление нарушенной функции - регресс патологического процесса, ремиссия болезни, прекращение воздействия патогенных факторов и возникновение условий для включения компенсаторных механизмов.
Правильная оценка связи признаков улучшения в состоянии больного с действием ЛС позволяет своевременно отменить ненужные ЛС при достаточной смежности эффекта или заменить их на более эффективные.
10.13. ОТМЕНА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Обоснование отмены и отмена ЛС - заключительный этап фармакотерапии. Продолжение фармакотерапии после излечения болезни противопоказано. В процессе комплексной фармакотерапии необходимость отмены определённого ЛС или их комбинации обосновывают достижением цели фармакотерапии, что обычно связано либо с завершением патологического процесса (для средств этиотропного и патогенетического лечения), либо с восстановлением или компенсацией какой-либо функции, нарушение которой определяло показания к назначению данного препарата. Кроме того, обоснованием отмены ЛС в процессе терапии могут быть:
Снижение или исчезновение терапевтического эффекта, обусловленное особенностями фармакологического действия препарата
или формированием в течение болезни необратимых изменений в органах-мишенях;
Преобладание на каком-либо этапе противопоказаний над показаниями к ЛС по динамике патологического процесса или в связи с возрастанием по времени риска опасных последствий применения препарата, частный случай такого обоснования отмены - завершение курса для препаратов с регламентированной курсовой дозой или длительностью применения;
Проявление токсического или побочного действия ЛС, исключающее возможность замены препарата (дигиталисная интоксикация при применении сердечных гликозидов).
Отмена ЛС противопоказана, если это единственное средство поддержания жизненно важных функций - дыхания, кровообращения, обмена веществ. Противопоказанием к отмене препарата может быть и предполагаемая в связи с его отменой декомпенсация функций, обеспечивающих адаптацию больного к окружающей среде.
При показаниях к отмене и отсутствии к ней противопоказаний врач определяет необходимый темп отмены с учётом изменений в организме, вызванных препаратом. В наибольшей степени это относится к ЛС, действующим на уровне системы регуляции со структурами обратной связи, прежде всего к гормонам и средствам медиаторного действия. Так, например, внезапная отмена клонидина у больных артериальной гипертензией может быть причиной тяжёлых гипертонических кризов.
Возможные следующие варианты отмены ЛС:
Прекращение введения ЛС, что возможно для подавляющего большинства препаратов в случае кратковременного их применения;
Отмена путём постепенного снижения суточной дозы в сроки, необходимые для регресса функциональных изменений (например, повышенной чувствительности адренорецепторов в связи с применением симпатолитиков) или для восстановления подавлявшейся ЛС функции;
Отмена под прикрытием другого ЛС, препятствующего развитию нежелательных последствий отмены (например, отмена клонидина с подключением β-адреноблокаторов или других гипотензивных ЛС).
Каждый из перечисленных вариантов избирают с учётом прогноза синдрома отмены на основе конкретных данных о фармакодинамике препарата и функционального состояния систем, участвующих в проявлениях фармакологического эффекта.
10.14. КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Объёмы необходимой фармакотерапии определяют показания к комплексной фармакотерапии, т.е. к применению ЛС разного целевого назначения.
Показанием к комплексной фармакотерапии могут быть наличие у больного двух и более разных патологических процессов в связи с осложнениями или сопутствующими болезнями, каждый из которых требует лекарственного лечения, либо особенности течения болезни, требующие одновременного проведения как этиотропной, так и патогенетической или симптоматической фармакотерапии.
Цели комбинаций ЛС - усиление терапевтического эффекта (при недостаточной эффективности одного препарата), снижение дозы токсического или обладающего нежелательными действиями препарата, а также нейтрализация нежелательного действия основного препарата.
Выбор комбинации ЛС относят к наиболее трудным элементам фармакотерапии. Комбинированное применение ЛС проводят в соответствии с общими принципами фармакотерапии, с использованием тех же технологий применения ЛС, что были рассмотрены выше. В настоящее время грамотная комбинированная фармакотерапия невозможна без учёта достижений клинической фармакологии в изучении механизмов взаимодействия ЛС.
Индивидуализированная комбинированная терапия невозможна без учёта особенностей патогенеза болезни и её проявлений у данного больного, оценки степени функциональных нарушений, наличия сопутствующих заболеваний, характера течения болезни, ургентности ситуации, особенностей личности больного, а также совместимости ЛС при необходимости их сочетания и других данных как о ЛС, так и о больном.
text_fields
text_fields
arrow_upward
- Число используемых препаратов следует ограничить до минимально необходимого, нежелательно одновременное назначение более трех лекарств амбулаторно.
- При комбинировании лекарств-синергистов дозу каждого из них уменьшают в 1,5-2 раза.
- Желательно максимально упростить режим приема лекарств, отдавая предпочтение препаратам длительного действия.
- При необходимости длительной терапии следует принять в расчет соотношение “стоимость — эффективность” лекарств и финансовые возможности пациента.
- Необходимо проинформировать пациента о целях и длительности лечения, ожидаемых результатах, принципе действия назначаемых лекарств, предупредить о возможных побочных эффектах и их распознавании. взаимодействии препаратов с алкоголем, влиянии на вождение автомобиля и т.д. Подробно следует обсудить (и записать!) режим приема препаратов, указать время и способ приема лекарства, действия пациента при вынужденном или случайном пропуске приема.
- Следует стремиться к тому, чтобы заданный терапевтический эффект обеспечивался наименьшей действующей дозой лекарства.
- Тактика дозирования (постепенное наращивание дозы. ударная с переходом на поддерживающие дозы, стабильная поддерживающая доза, постепенное уменьшение дозы и др.) зависит от специфики используемого препарата и клинической ситуации.
- При коррекции дозы не рекомендуется увеличивать ее более, чем на 50% от исходной.
- Адекватная оценка результатов коррекции дозы возможна не ранее, чем через 4 периода полувыведения препарата при условии регулярного приема (необходимо также внести поправку на сроки развития фармакологического эффекта).
- Отмена некоторых лекарств должна выполняться постепенно (кортикостероиды, бета-адреноблокаторы, клофеллип, Н 2 -блокаторы). Необходимо предупредить об этом больного.
- Необходимо сформировать у больного высокую приверженность к назначенному лечению.
- При отсутствии ожидаемого эффекта следует проанализировать возможныe причины.
Причины неэффективности лекарственной терапии
text_fields
text_fields
arrow_upward
- Неверно установленный диагноз.
- Неадекватиый выбор лекарственного препарата (препаратов).
- Нерациональный или трудно выполнимым режим приема препаратов (слишком частый прием, большое количество лекарств, неудобные лекарственные формы, высокая стоимость лечения и т.д.).
- Неблагоприятное взаимодействие лекарств; нерациональное сочетание или антагонизм с другими лекарствами, используемыми одновременно для других целей.
- Недостаточные дозы лекарств.
- Heгaтивное влияние сопутствующей патологии.
- Феномены, развивающиеся при длительном приеме лекарств: развитие толерантности (эффект “ускользания”), выраженный феномен “последействия”, синдром “отмены” и др.
- Низкая приверженность больного к лечению (нерегулярный прием лекарств, преждевременное прекращение лечения, отказ от него, слабоумие и психические отклонения, аггравация к симуляция).
Пути повышения приверженности больного к назначенному лечению
text_fields
text_fields
arrow_upward
Низкая приверженность больного к проводимому лечению одна из важнейших причин неэффективности или недостаточной эффективности медикаментозной терапии различных хронических заболеваний.
Способы, с помощью которых можно улучшить ситуацию.
- Выясните отношение больного к проводимому лечению.
- Установите четкую цель и перспективы лечения.
- При необходимости длительного или пожизненного лечения доведите до сознания больного важность продолжительной терапии, ее безопасность и преимущества.
- Детально растолкуйте больному (или родственникам) режим приема лекарств, запишите его на бумаге.
- Информируйте больного о его заболевании, вовлекайте пациента и его родственников в процесс лечения.
- Приучайте больного к ежедневному анализу своего состояния, измерению АД, пикфлоуметрии, контролю сахара в крови и моче ит.д..
- Введите прием лекарств в рутинный распорядок дня (приурочьте его к гигиеническим процедурам, приему нищи и т.д.).
- Поощряйте изменения образа жизни, необходимые для успешного лечения (отказ от курения, алкоголя, снижение массы тела и т.д.).
- Поддерживайте контакт с больными, спланируйте четкий график очередных посещений.
- Делайте лечение максимально простым и недорогим.
- Помните о возможных побочных эффектах лечения, старайтесь их предупредить, уменьшить или облегчить.
- Поддерживайте стремление больного к достижению лечебной цели. Найдите силы прекратить безуспешное лечение и найти правильный подход.
