Реакция «трансплантат против хозяина» - угрожающее жизни состояние, которое развивается после трансплантации аллогенного костного мозга и может приводить к тяжелому поражению внутренних органов. Чаще всего она возникает у больных с иммунодефицитом. Распознавание лимфоцитами донора антигенов реципиента запускает иммунный ответ, в процессе которого клетки реципиента подвергаются атаке цитотоксическими T-лимфоцитами донора. Характерное проявление реакции «трансплантат против хозяина» - тяжелая панцитопения.

А. Клиническая картина. Характерна пятнисто-папулезная сыпь на мочках ушей, шее, ладонях, верхней части груди и спины. На слизистой рта образуются язвы, придающие ей вид булыжной мостовой, иногда появляется белый налет, напоминающий кружево. Характерна лихорадка. На ранних стадиях отмечается гипербилирубинемия. Панцитопения сохраняется на всем протяжении заболевания. В тяжелых случаях возникает профузный кровавый понос. Больные умирают от печеночной недостаточности, дегидратации, метаболических нарушений, синдрома нарушенного всасывания, кровопотери и панцитопении. Реакция «трансплантат против хозяина» развивается в следующих случаях.

1. При переливании необлученных компонентов крови при иммунодефиците, например при злокачественных новообразованиях (особенно лимфогранулематозе), первичных иммунодефицитах и больным после трансплантации органов. ВИЧ-инфекция не повышает риск реакции «трансплантат против хозяина».

2. При переливании необлученных компонентов крови, совместимой по антигенам HLA, больным с нормальным иммунитетом реакция «трансплантат против хозяина» возникает редко. Однако описаны случаи реакции «трансплантат против хозяина» после переливания родителям совместимой по антигенам HLA крови их детей. По-видимому, в этих случаях реакция «трансплантат против хозяина» обусловлена тем, что родители гетерозиготны по одному из генов HLA, а их дети - гомозиготны.

3. Трансплантация внутренних органов. Чаще всего реакция «трансплантат против хозяина» развивается при трансплантации печени, поскольку в ней содержится много лимфоцитов. Реакция «трансплантат против хозяина» обычно возникает при высокой степени сходства антигенов HLA донора и реципиента. При трансплантации почки и сердца реакция «трансплантат против хозяина» развивается редко.

4. Трансплантация аллогенного костного мозга. Реакция «трансплантат против хозяина» - частое осложнение трансплантации аллогенного костного мозга. Поражение внутренних органов реципиента при развитии реакции сходно с поражением трансплантированных органов при их отторжении. Для предупреждения реакции назначают циклоспорин, метотрексат и кортикостероиды. Несмотря на профилактику, распространенность легкой реакции «трансплантат против хозяина» составляет около 30-40%, а среднетяжелой и тяжелой - 10-20%. Реакция «трансплантат против хозяина» при трансплантации аллогенного костного мозга реже сопровождается угнетением кроветворения, чем при трансплантации других органов.

Б. Диагностика. Диагноз предполагают на основании данных анамнеза и физикального исследования. При биопсии кожи, печени, слизистой рта и ЖКТ обнаруживаются лимфоцитарные инфильтраты. В слизистой ЖКТ часто отмечается картина апоптоза. Однако по данным биопсии диагноз реакции «трансплантат против хозяина» поставить нельзя. При исследовании костного мозга выявляется аплазия (за исключением тех случаев, когда реакция вызвана трансплантацией костного мозга). Если из лимфоцитарного инфильтрата удается получить достаточное для определения антигенов HLA количество лимфоцитов, обнаруживается, что они донорского происхождения и сходны с лимфоцитами реципиента по антигенам HLA. Это подтверждает диагноз.

В. Профилактика и лечение. К факторам риска относятся химиотерапия и лучевая терапия при злокачественных новообразованиях, первичные иммунодефициты, предшествующая трансплантация органов, переливание компонентов крови от близких родственников, внутриутробное переливание компонентов крови. При наличии факторов риска для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» переливают только облученную эритроцитарную массу (30 Гр). Следует избегать переливания компонентов крови от родных братьев и сестер больным с иммунодефицитом. Если такого переливания избежать не удается, компоненты крови облучают. Лечение реакции «трансплантат против хозяина» малоэффективно, в большинстве случаев она заканчивается смертью: 84% больных умирают в течение первых 3 нед болезни.

1. Антитимоцитарный и антилимфоцитарный иммуноглобулины при реакции «трансплантат против хозяина», вызванной переливанием компонентов крови, малоэффективны.

2. При проведении иммуносупрессивной терапии для профилактики реакции «трансплантат против хозяина», вызванной трансплантацией внутренних органов, возникают следующие трудности.

А. Применение кортикостероидов, цитостатиков, антилимфоцитарного иммуноглобулина, муромонаба-CD3 для подавления донорских лимфоцитов на фоне иммуносупрессии, вызванной реакцией «трансплантат против хозяина», повышает риск оппортунистических инфекций.

Б. Ослабление иммуносупрессии, необходимое для отторжения донорских лимфоцитов, может привести к отторжению трансплантированного органа.

3. Реакцию «трансплантат против хозяина», возникающую в течение первых 100 сут после трансплантации аллогенного костного мозга, лечат высокими дозами кортикостероидов. При их неэффективности назначают антитимоцитарный иммуноглобулин или муромонаб-CD3. Хроническую реакцию «трансплантат против хозяина», которая развивается не ранее чем через 100 сут после трансплантации, лечат комбинацией кортикостероидов, азатиоприна и циклоспорина. Со временем, по мере развития у реципиента иммунологической толерантности к антигенам донора, реакция «трансплантат против хозяина» может самопроизвольно прекратиться. В некоторых случаях она может оказаться даже полезной. Так, у больных лейкозом, у которых после трансплантации аллогенного костного мозга развивается реакция «трансплантат против хозяина», реже отмечаются рецидивы.

Реакция тканевой несовместимости (болезнь "трансплантат против хозяина")

Болезнь "трансплантат против хозяина", или реакция тканевой несовместимости, развивается в тех случаях, когда аллогенные зрелые Т-лимфоциты пересаживаются реципиенту с дефицитом иммунной системы, не способной бороться с инородными тканями и вызвать реакцию их отторжения (реакцию "хозяин против трансплантата"). В таких случаях пересаженные клетки распознают "хозяина" (реципиента) как инородную ткань и начинается реакция "трансплантат против хозяина". Такая реакция наблюдается у 10-80% реципиентов с аллогенной трансплантацией костного мозга (в зависимости от степени тканевой несовместимости, количества Т-лимфоцитов в пересаженных тканях, возраста реципиента и профилактических мероприятий). Реакция "трансплантат против хозяина" хотя и редко, но все же встречается при пересадке органов, особенно печени и тонкой кишки, вследствие большого числа лимфоцитов в этих органах. Как правило, органами-мишенями при развитии реакции "трансплантат против хозяина" являются иммунная система, кожа, печень и тонкая кишка реципиента. Важность своевременного выявления реакции "трансплантат против хозяина" у пациентов с болями в животе состоит в том, что в таких случаях не требуется оперативное вмешательство до тех пор, пока не развиваются тяжелые осложнения, например перфорация кишки.

Острая реакция "трансплантат против хозяина" обычно развивается в течение первых двух месяцев после трансплантации. Прежде всего при этом поражается кожа. Появляется зудящая макулопапулезная сыпь, в основном на коже ладоней, подошв и ушей. Постепенно развивается эритродермия (покраснение и шелушение) кожи всего тела. Симптомы, связанные с поражением желудочно-кишечного тракта и печени, появляются позже. У таких пациентов постепенно развиваются отсутствие аппетита, рвота, боли в животе и вздутие его. На обзорных рентгенограммах живота выявляются признаки паралитического илеуса. Печень при пальпации живота, как правило, безболезненна, но биохимическое исследование крови выявляет гипербилирубинемию, повышение уровня щелочной фосфатазы и аминотрансфераз. Иммунная система реципиента подвергается "нападению" инородных Т-лимфоцитов трансплантата, что приводит к развитию состояния выраженного иммунодефицита, которое усиливается действием иммуносупрессивных препаратов, применяемых для лечения реакции "трансплантат против хозяина". Такие пациенты становятся восприимчивыми ко многим оппортунистическим (условно-патогенным) инфекциям, которые могут в дальнейшем осложнить течение заболевания.

Хроническая реакция "трансплантат против хозяина" обычно развивается позже двух месяцев после аллогенной трансплантации костного мозга и может быть как продолжением острой реакции, так и возникать впервые. При этом основными клиническими проявлениями заболевания являются кожные поражения, холестатические заболевания печени и иммунодефицит-ное состояние. Желудочно-кишечный тракт при этом поражается редко, за исключением развития дисфагии вследствие выраженной сухости во рту (так называемый синдром сухости слизистых оболочек, или синдром Шегрена ) и тяжелого воспаления слизистой оболочки пищевода.

И, наконец, изо логичная, или сингенная, реакция "трансплантат против хозяина" описана у реципиентов, которым выполнена аутологичная трансплантация костного мозга. Такая реакция представляет собой форму аутоиммунного заболевания, склонна к самоограничению и проявляется преимущественно поражениями кожи. Если у таких пациентов возникают симптомы заболевания желудочно-кишечного тракта, они, как правило, являются проявлениями осложнений основного заболевания, химиотерапии или развития оппортунистических (условно-патогенных) инфекций.

Болезнь «трансплантат против хозяина» - сложное мультисистемное поражение, в механизме которого играют роль как специфические, так и неспецифические нарушения.

Классификация

Выделяют две формы заболевания:

• острую, которая обычно наблюдается между 1-й и 3-й неделями после трансплантации, но может развиваться и в более поздние сроки вплоть до конца 3-его месяца. Эта форма наблюдается у 25-50 % больных;
• хроническую, которая развивается после 3 месяцев и наблюдается у 40-50 % больных.

Основные клинические проявления

Поражение слизистой оболочки рта возможно как при острой, так и при хронической форме заболевания и наблюдается в 50-80 % случаев. При хронической форме оно наблюдается чаще. У некоторых больных оно может быть единственным проявлением заболевания.

Поражение слизистой оболочки рта

Острая форма

• Диффузная эритема и болезненные изъявления.
• Кровоточивость, ксеростомия.
• Лихеноидные поражения.
• Вирусная, бактериальная и грибковая инфекция.

Хроническая форма

• Диффузные лихеноидные поражения.
• Множественные болезненные язвы.
• Возможно развитие поверхностных слизистых кист, пиогенной гранулемы и бородавчатых ксантом
• Фиброз и ограничение открывания рта.
• Часто развивается вирусная, бактериальная и грибковая игфекция.

Поражение другой локализации

Острая форма

• Лихорадка с повышением температуры тела до высоких цифр.
• Печеночная недостаточность, желудочно-кишечные расстройства.
• Генерализованная эритематозная пятнисто-папулезная сыпь.
• Иногда возможно образование пузырей и отслойка эпидермиса.
• Инфекция.

Хроническая форма

• Поражение печени, легких, ЖКТ, конъюнктивы.
• Поражение опорно-двигательного аппарата.
• Поражение кожи, напоминающие плоский лишай.
• Поражение кожи, напоминающее системную склеродермию.
• Гиперпигментация кожи.
• Тяжелые инфекции.

Диагноз

Диагноз главным образом основывается на анамнезе и клинической картине. При необходимости выполняют биопсию и гистологическое исследование губных слюнных желез и слизистой оболочки.

Дифференциальный диагноз

• Лекарственный стоматит.
• Плоский лишай.
• Системная склеродермия.
• Полиморфная экссудативная эритема.
• Синдром Шегрена.
• Пузырчатка.
• Пемфигоид.
• Нейтропенический мукозит.
• Лучевой музокзит.

Лечение

Основные принципы

• Перед тем как выполнить трансплантацию костного мозга, больных следует проконсультировать у стоматолога, чтобы проверить состояние зубов и качество зубного протеза.
• Следует сканировать полость рта, удалить подвижные и сломанные зубы, пришлифовать острые выступающие края зубной пломбы.
• Устанавливают оптимальный для больного режим ухода за полостью рта.
• От полосканий полости рта растворами, содержащими алкоголь и ароматизаторы, следует воздержаться из-за опасности усиления симптомов поражения.
• Желательно осторожно удалять налет со спинки языка мягкой щеткой.
• При лечении поражений слизистой оболочки рта после трансплантации костного мозга необходимо тесное сотрудничество стоматологом и трансплантологом.
• Основная роль в лечении реакции «трансплантат против хозяина» принадлежит трансплантологу.

Стандартное лечение

• Для полоскания полости рта можно рекомендовать 0,9 % раствор натрия хлорида, а также растворы натрия бикарбоната и перекиси водорода.
• Некоторое улучшение отмечается при применении местных анестетиков, например 2% раствора лидокаина или бензокаина.
• При образовании язв эффективно местное применение кортикостеродов (мази, элексиры, гели).
• Больным с ксеростомией рекомендуют искусственную слюну и назначают системно средства, стимулирующие слюноотделение.
• При тяжелом язвенном поражении и хронической форме заболевания показана системная кортикостероидная терапия, которую проводят совместно со специалистом. Если больной уже получает кортикостероиды, то дозу их увеличивают.
• Необходимы меры, направленные на профилактику и лечение инфекции полости рта (вирусной, бактериальной, грибковой).
• К препаратам, назначаемым с профилактической целью для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина», относятся циклоспорин, такролимус, метотрексат, азатиоприн, мофетила микофенолат и кортикостероиды.

Реакция «трансплантат против хозяина» — угрожающее жизни состояние, которое развивается после трансплантации аллогенного костного мозга и может приводить к тяжелому поражению внутренних органов. Чаще всего она возникает у больных с иммунодефицитом. Распознавание лимфоцитами донора антигенов реципиента запускает иммунный ответ, в процессе которого клетки реципиента подвергаются атаке цитотоксическими T-лимфоцитами донора. Характерное проявление реакции «трансплантат против хозяина» — тяжелая панцитопения.

А. Клиническая картина. Характерна пятнисто-папулезная сыпь на мочках ушей, шее, ладонях, верхней части груди и спины. На слизистой рта образуются язвы, придающие ей вид булыжной мостовой, иногда появляется белый налет, напоминающий кружево. Характерна лихорадка. На ранних стадиях отмечается гипербилирубинемия. Панцитопения сохраняется на всем протяжении заболевания. В тяжелых случаях возникает профузный кровавый понос. Больные умирают от печеночной недостаточности, дегидратации, метаболических нарушений, синдрома нарушенного всасывания, кровопотери и панцитопении. Реакция «трансплантат против хозяина» развивается в следующих случаях.

1. При переливании необлученных компонентов крови при иммунодефиците, например при злокачественных новообразованиях (особенно лимфогранулематозе), первичных иммунодефицитах и больным после трансплантации органов. ВИЧ -инфекция не повышает риск реакции «трансплантат против хозяина».

2. При переливании необлученных компонентов крови, совместимой по антигенам HLA , больным с нормальным иммунитетом реакция «трансплантат против хозяина» возникает редко. Однако описаны случаи реакции «трансплантат против хозяина» после переливания родителям совместимой по антигенам HLA крови их детей. По-видимому, в этих случаях реакция «трансплантат против хозяина» обусловлена тем, что родители гетерозиготны по одному из генов HLA , а их дети — гомозиготны.

3. Трансплантация внутренних органов. Чаще всего реакция «трансплантат против хозяина» развивается при трансплантации печени, поскольку в ней содержится много лимфоцитов. Реакция «трансплантат против хозяина» обычно возникает при высокой степени сходства антигенов HLA донора и реципиента. При трансплантации почки и сердца реакция «трансплантат против хозяина» развивается редко.

4. Трансплантация аллогенного костного мозга. Реакция «трансплантат против хозяина» — частое осложнение трансплантации аллогенного костного мозга. Поражение внутренних органов реципиента при развитии реакции сходно с поражением трансплантированных органов при их отторжении. Для предупреждения реакции назначают циклоспорин, метотрексат и кортикостероиды. Несмотря на профилактику, распространенность легкой реакции «трансплантат против хозяина» составляет около 30—40%, а среднетяжелой и тяжелой — 10—20%. Реакция «трансплантат против хозяина» при трансплантации аллогенного костного мозга реже сопровождается угнетением кроветворения, чем при трансплантации других органов.

Б. Диагностика. Диагноз предполагают на основании данных анамнеза и физикального исследования. При биопсии кожи, печени, слизистой рта и ЖКТ обнаруживаются лимфоцитарные инфильтраты. В слизистой ЖКТ часто отмечается картина апоптоза. Однако по данным биопсии диагноз реакции «трансплантат против хозяина» поставить нельзя. При исследовании костного мозга выявляется аплазия (за исключением тех случаев, когда реакция вызвана трансплантацией костного мозга). Если из лимфоцитарного инфильтрата удается получить достаточное для определения антигенов HLA количество лимфоцитов, обнаруживается, что они донорского происхождения и сходны с лимфоцитами реципиента по антигенам HLA . Это подтверждает диагноз.

В. Профилактика и лечение. К факторам риска относятся химиотерапия и лучевая терапия при злокачественных новообразованиях, первичные иммунодефициты, предшествующая трансплантация органов, переливание компонентов крови от близких родственников, внутриутробное переливание компонентов крови. При наличии факторов риска для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» переливают только облученную эритроцитарную массу (30 Гр). Следует избегать переливания компонентов крови от родных братьев и сестер больным с иммунодефицитом. Если такого переливания избежать не удается, компоненты крови облучают. Лечение реакции «трансплантат против хозяина» малоэффективно, в большинстве случаев она заканчивается смертью: 84% больных умирают в течение первых 3 нед болезни.

1. Антитимоцитарный и антилимфоцитарный иммуноглобулины при реакции «трансплантат против хозяина», вызванной переливанием компонентов крови, малоэффективны.

2. При проведении иммуносупрессивной терапии для профилактики реакции «трансплантат против хозяина», вызванной трансплантацией внутренних органов, возникают следующие трудности.

а. Применение кортикостероидов, цитостатиков, антилимфоцитарного иммуноглобулина, муромонаба-CD3 для подавления донорских лимфоцитов на фоне иммуносупрессии, вызванной реакцией «трансплантат против хозяина», повышает риск оппортунистических инфекций.

б. Ослабление иммуносупрессии, необходимое для отторжения донорских лимфоцитов, может привести к отторжению трансплантированного органа.

3. Реакцию «трансплантат против хозяина», возникающую в течение первых 100 сут после трансплантации аллогенного костного мозга, лечат высокими дозами кортикостероидов. При их неэффективности назначают антитимоцитарный иммуноглобулин или муромонаб-CD3. Хроническую реакцию «трансплантат против хозяина», которая развивается не ранее чем через 100 сут после трансплантации, лечат комбинацией кортикостероидов, азатиоприна и циклоспорина. Со временем, по мере развития у реципиента иммунологической толерантности к антигенам донора, реакция «трансплантат против хозяина» может самопроизвольно прекратиться. В некоторых случаях она может оказаться даже полезной. Так, у больных лейкозом, у которых после трансплантации аллогенного костного мозга развивается реакция «трансплантат против хозяина», реже отмечаются рецидивы.

Может ли донорский материал вызвать смерть? Почему возникает реакция «трансплантат против хозяина».

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) представляет собой осложнение, развивающееся после трансплантации стволовых клеток или костного мозга в результате того, что пересаженный материал начинает атаковать организм реципиента.

Причины

Костный мозг вырабатывает различные клетки крови, включая лимфоциты, которые осуществляют иммунный ответ. В норме стволовые клетки находятся в костном мозге.
Поскольку лишь однояйцевые близнецы обладают абсолютно идентичными типами ткани, донорский костный мозг полностью не соответствует тканям реципиента. Именно это различие и заставляет Т-лимфоциты (тип белых кровяных клеток) донора воспринимать организм реципиента как чужеродный и атаковать его.

Острая форма РТПХ обычно развивается в течение первых трех месяцев после операции, а хроническая реакция возникает позже и может длиться в течение всей жизни пациента.

Риск РТПХ при получении трансплантата от родственного донора составляет 30-40% , при неродственной трансплантации он возрастает до 60-80%. Чем ниже показатель совместимости между донором и реципиентом, тем выше у последнего риск развития РТПХ. После операции пациент вынужден принимать препараты, подавляющие иммунную систему: это помогает снизить шансы возникновения заболевания и уменьшить степень его тяжести.

Симптомы

Симптомы острой и хронической РТПХ варьируются по степени тяжести. При острой форме РТПХ наблюдаются:

Боль и спазмы в животе
. Диарея
. Повышение температуры
. Желтуха
. Кожная сыпь
. Рвота
. Потеря веса

При хронической форме РТПХ отмечаются следующие симптомы:

Сухость глаз и ксеростомия (сухость во рту)
. Алопеция (облысение)
. Гепатит
. Поражение легких и желудочно-кишечного тракта
. Кожная сыпь
. Утолщение кожи.

Диагностика

В зависимости от симптомов назначаются следующие анализы и обследования:

Гастроинтестинальная эндоскопия (с биопсией или без нее)
. Печеночные пробы (уровень AST, ALP и билирубина будет повышен)
. Биопсия печени (при наличии симптоматики со стороны печени)
. Рентген легких
. Биопсия кожи

Лечение

Лечение при РТПХ направлено на подавление иммунного ответа без повреждения трансплантированных клеток. Для этого используются такие препараты, как метотрексат, циклоспорин, такролимус, сиролимус, антитимоцитарный иммуноглобулин и алемтузумаб, отдельно или в комбинации.

При острой форме заболевания наибольший эффект наблюдается от применения высоких доз кортикостероидов. При отсутствии реакции на стероиды назначаются препараты антител к Т-лимфоцитам и другие лекарства.

Для лечения хронической формы РТПХ применяется преднизолон (стероид) отдельно или в комбинации с циклоспорином. Возможны также другие препараты, такие как мофетила микофенолат (Селлсепт), сиролимус (Рапамицин) и такролимус (Програф).

Прогноз

Как будет развиваться заболевание, зависит от его тяжести. В тяжелых случаях возможен летальный исход.

Во многих случаях реакция «трансплантат против хозяина» успешно лечится, хотя возможны серьезные побочные реакции на лечение.

Успешное лечение реакции отторжения трансплантата еще не гарантирует излечения основного заболевания.

Возможные осложнения

Холестаз
. Летальный исход
. Поражение печени, легких или желудочно-кишечного тракта
. Тяжелая инфекция
. Тяжелые легочные заболевания

Когда обращаться за медицинской помощью

Необходимо немедленно обратиться к врачу, если после трансплантации стволовых клеток или костного мозга наблюдаются следующие симптомы:

Диарея
. Затруднение дыхания
. Кожная сыпь
. Желудочные спазмы
. Пожелтение кожных покровов и белков глаз (желтуха)

Профилактика

Снизить вероятность развития РТПХ помогает гистотипирование и тщательный подбор донора, которого по возможности выбирают из кровных родственников. Тем не менее стопроцентной гарантии предотвращения этого осложнения не существует.

Альтернативное название