Кашель

Классификация антигистаминных. Лечение аллергического ринита: возможности топических антигистаминных препаратов

Для цитирования: Гаращенко Т.И. Современная терапия аллергических ринитов у детей // РМЖ. 2002. №5. С. 273

А ллергический ринит (АР) - серьезное хроническое заболевание, которое охватывает более пятой части населения. Заболевание влияет на качество жизни, учебу, профессиональную деятельность. У 45-69% пациентов с АР в последующем развивается бронхиальная астма, у 60-70% детей с астмой выявляются симптомы АР. У детей, страдающих АР, в 70% случаев поражаются околоносовые пазухи, у 30-40% диагностируют аденоидиты, у 30% - рецидивирующие и экссудативные средние отиты, у 10% - заболевания гортани (в том числе рецидивирующие стенозы гортани - круп).

Аллергический ринит - заболевание, связанное с IgE-опосредованным воспалением слизистых оболочек полости носа, которое развивается вследствие контакта с аллергенами. Для АР характерны симптомы ринореи, обструкции полости носа, зуд, чихание, которые могут наблюдаться как по отдельности, так и одновременно.

Если ранее выделяли сезонный, круглогодичный, профессиональный аллергический ринит, то в настоящее время в соответствии с рекомендациями ARIA (2001 г.) в зависимости от временных характеристик выделяют интермиттирующий и персистирующий АР с указанием тяжести течения заболевания (легкий, среднетяжелый, тяжелый) в зависимости от влияния АР на качество жизни.

Фармакотерапия АР направлена на предупреждение и купирование острых проявлений АР. Изучение механизмов развития заболевания позволило изменить стратегию лечения, повысить его эффективность, используя новейшие препараты, в том числе - топические, разработан ступенчатый подход к лечению АР с учетом форм и тяжести заболевания.

У 50% детей в возрасте от 2 до 15 лет с предполагаемыми аллергическими заболеваниями, в том числе у часто болеющих детей первых лет жизни, при углубленном обследовании выявляется поллиноз (А.Д. Зисельсон, 1989). Диагностика аллергических ринитов у детей до 4 лет затруднена, так как клинические проявления IgE-зависимой аллергии у них встречаются редко. Особенности иммунного ответа у детей первых лет жизни - физиологический иммунодефицит по В-клеточному типу с Т-хелперной недостаточностью определяет преобладание аллергических реакций Т-опосредованного типа с ведущим кожным синдромом.

Как показали наши исследования, большинство детей с аллергическими ринитами, особенно до 4-летнего возраста, страдали дисбиозами, переносили выраженную желтуху новорожденных, инфицированы герпетической, атипичной, грибковой инфекцией. Такие больные имели явные Т- и В-клеточные иммунодефициты, при этом у 28% детей отмечены иммунокомплексные реакции, а у 17% - аутоиммунные, Т-клеточноопосредованные. Все это предопределяет ряд особенностей терапии детей с аллергическими ринитами.

Первостепенное значение имеют профилактические меры , направленные на снижение контакта с аллергенами и их фиксации на слизистых оболочках (от носового душа до реконструктивных операций в полости носа). Наш опыт реконструктивных операций в области остиомеатального комплекса, септопластики, конхотомии показал их положительное влияние на течение аллергических ринитов. Особый интерес представляет хирургическое воздействие на постганглионарные ветви видианова нерва. Выполнение селективной парциальной денервации полости носа у больных с круглогодичными ринитами, при эозинофильном и нейтрофильном полипообразовании повысило положительные результаты на 25%: снизилась частота рецидивов полипоза, при круглогодичном рините значительно уменьшилась интенсивность блокады полости носа. Это направление необходимо разрабатывать, так как снижается потребность в кортикостероидах, топических антигистаминных, сосудосуживающих препаратах. С большой ответственностью следует относиться к адено- и тонзиллэктомии у детей с аллергией, так как лимфоидная ткань является основным местом, определяющим впоследствии эффективность лечения аллергенными вакцинами.

Высокая частота инфицированность вирусами детей с АР требует ранней противовирусной терапии в комплексном лечении: в схему терапии включают интерфероны, их индукторы, противовирусные препараты (желательна семейная терапия).

Дисбиоз кишечника у детей с аллергией сопровождается изменениями соотношения между нормальной и патогенной микрофлорой, отмечается тенденция к развитию кандидозов, дисметаболических расстройств, накопление нерасщепленных жиров и углеводов, что усугубляет атопические дерматиты, формируется ранняя сенсибилизация к грибковой микрофлоре. Комплексные ферментные препараты в сочетании со средствами, регулирующими равновесие кишечной микрофлоры - пробиотиками и дренирующими печеночными препаратами, гепатопротекторами (у детей старших возрастных групп) приобретают первостепенное значение в лечении аллергических заболеваний, особенно у детей младшей возрастной группы. Назначение адсорбентов детям в период обострения АР - неотъемлемая часть комплексной терапии, поскольку, как правило, АР у детей до 5-летнего возраста сопровождают кожные формы аллергии.

Особое значение в лечении аллергических ринитов имеют блокаторы Н-гистаминовых рецепторов . Высокая проницаемость гистиогематических барьеров у детей связана с участием Н 3 -рецепторов в аллергических реакциях, что определяет частую температурную, реже - судорожную реакцию, особенно у детей первых 3 лет жизни. Это так называемые проявления астеновегетативной пыльцевой интоксикации, которые встречались у 20-25% детей. Поэтому у детей с неблагоприятным преморбидным фоном возможно использование антигистаминных препаратов с седативным эффектом I поколения (прометазин, диметинден, дифенгидрамин, хлоропирамин, ципрогептадин - с антисеротониновой активностью), тем более что эти препараты разрешены к применению с месячного возраста, чего нельзя сказать о препаратах второго поколения.

Среди антигистаминных препаратов II поколения при назначении детям с 2-летнего возраста следует отдавать предпочтение лоратидину и цетиризину, не дающим седативного эффекта, с хорошим действием и на кожную аллергию. Хорошо зарекомендовали себя известные препараты мебгидролин (с 1 года) и хифенадин (с 3 лет) со слабым или кратковременным седативным эффектом. Особенно привлекателен препарат лоратадин , его высокий противоаллергический эффект наступает уже через 20-25 минут после приема и сохраняется в течение 24 часов. Его системное действие, возможность назначения детям с 2 лет при практическом отсутствии побочных эффектов и привыкания обеспечивает хорошие результаты не только при лечении аллергических ринитов, но и при сочетанном поражении кожи, гистаминергии, аллергических реакциях на укусы и т.д. Вызывает интерес для педиатрической практики также препарат цетиризин (с 2 лет), воздействующий на 2 фазы аллергической реакции - гистаминозависимую и клеточную. Это дает возможность применять его не только при сезонном, но и круглогодичном рините у детей. Удобная капельная форма препарата для детей с 2-летнего возраста и однократный прием обеспечивают выполнение полной программы лечения, особенно при сочетании ринита с атопическим зудящим дерматитом, тем более, что он практически не вызывает антихолинергического и антисеротонинового действия. Однако при увеличении дозы возможно нарушение функции почек. Астемизол - Н 1 -блокатор гистаминовых рецепторов длительного действия (прием один раз в сутки) - относится также к препаратам II поколения, без седативного эффекта. При необходимости детям его назначают с большой осторожностью, особенно при врожденном QT-синдроме, так как он приводит к задержке реполяризации сердца и увеличивает интервал QT из-за блокады калиевых каналов, что может вызвать внезапную смерть. Опасная ситуация может возникнуть при его сочетанном применении с широко распространенной терапией макролидными антибиотиками, кетоконазолом из-за конкуренции за ферментные системы цитохрома Р-450 в печени. Такие же явления может вызвать терфенадин, у которого высок риск желудочковых аритмий. Препарат эбастин (Кестин) - Н 1 -блокатор гистаминовых рецепторов II поколения - назначается детям старше 12 лет однократно в дозе 10 мг в сутки. Препарат не оказывает выраженного антихолинергического и седативного действия, и, кроме того, не отмечено влияния Кестина на интервал QT. Оральный Н 1 -гистаминоблокатор фексофенадин не вызывает седации, не нуждается в печеночном метаболизме, кроме того, он контролирует симптом блокады носа; принимается 1 раз в сутки.

Детям до 12 лет не следует назначать комбинированные препараты с псевдоэфедриновым эффектом, так как они способны вызывать гипертензию, тахикардию, экстрасистолию, гипервозбудимость ребенка. У детей с инфекционно-аллергическими риносинуситами возможно использовать адаптированный для младшей возрастной группы комбинированный препарат ринопронт . Эти препараты особенно показаны детям с аллергическими риносинусопатиями и экссудативным средним отитом. Но использование препаратов этой группы должно быть резко ограничено у детей с сердечно-сосудистой недостаточностью, тиреотоксикозом, при врожденной глаукоме, диабете.

Местные антигистаминные препараты - азеластин и гистимет - показали высокую эффективность в лечении обострений поллинозов. Азеластин , являясь блокатором Н 1 -рецепторов гистамина, способен не только подавлять высвобождение гистамина и лейкотриенов, но и уменьшать адгезию антигенов на эпителиальных клетках. При однократном интраназальном применении эффект наступает через 15 минут и длится до 12 часов, при этом доза препарата в крови ничтожна. Возможность непрерывного (до 2 лет) применения обеспечивает хорошие результаты как при сезонных, так и при круглогодичных ринитах. Адаптированным топическим препаратом для детского возраста является комбинированный препарат виброцил , имеющий три лекарственные формы: капли (грудной возраст), спрей и гель (дети старше 6 лет). Достоинством этого препарата является то, что он не оказывает действия на мерцательную активность эпителия, а гель особенно показан при предрасположенности к атрофии слизистой. Появление левокабастина - блокатора Н 1 -гистаминовых рецепторов длительного действия в виде спрея для интраназального применения и глазных капель расширяет возможность эффективной экстренной терапии поллинозов у детей, особенно при сенной лихорадке с конъюнктивальными проявлениями.

Важное значение в лечении АР (особенно круглогодичных) у детей имеют стабилизаторы мембран тучных клеток - препараты кромоглициевой кислоты . Они действуют на раннюю и позднюю фазы аллергии, снижают зуд, чихание и носовую блокаду, особенно как профилактические средства. К сожалению, ингаляционные формы лечения требуют активного участия самых маленьких пациентов, поэтому применяются в основном у детей с 4 лет. Современные препараты этой группы для перорального применения можно применять внутрь с 2-месячного возраста, особенно у детей с круглогодичным аллергическим ринитом в сочетании с пищевой сенсибилизацией.

Кетотифен остается актуальным в лечении поллинозов и круглогодичных ринитов, особенно у детей с полиорганными атопическими проявлениями. Он может применяться у детей с 6-месячного возраста длительными курсами (до 3-х месяцев).

Как оральные, так и ингаляционные стабилизаторы тучных клеток входят в профилактические и лечебные курсы. В период предполагаемых обострений поллинозов у детей к ним целесообразно присоединять Н 1 -гистаминоблокаторы на непродолжительное время (до 10 дней). Использование же Н 1 -гистаминоблокаторов в качестве противорецидивных средств у детей с поллинозами и другой атопией неоправданно и опасно. Н 1 -гистаминоблокаторы с М-холинолитическим эффектом (дифенгидрамин, хлоропирамин, прометазин, ципрогептадин), который усиливает противоаллергическое действие, особенно эффективны при риноконьюнктивальном синдроме, атопическом дерматите у детей, но нежелательны у больных с ринитом и бронхообструктивным синдромом.

Третью по значимости группу лекарственных препаратов в лечении аллергических ринитов составляют глюкокортикостероиды . Они являются одними из наиболее эффективных средств для лечения аллергических заболеваний. Несмотря на активное и многогранное противоаллергическое действие, показания к системному использованию кортикостероидов при атопических болезнях у детей резко ограничены в связи с широким кругом серьезных побочных действий. Назначение системных кортикостероидов у детей оправдано только при тяжелом течении обострения поллиноза с угрозой острого отека гортани и бронхообструктивном синдроме с тяжелым удушьем. Во всех других случаях перевод ребенка на длительный прием кортикостероидов - это терапия отчаяния. Появление топических глюкокортикостероидов (ТГКС ) для местного применения с небольшой биодоступностью, а значит, незначительным системным эффектом, возобновляет интерес детских оториноларингологов к этим препаратам. Многогранность действия глюкокортикоидов позволяет применять их не только при аллергическом, но и при неаллергическом неинфекционном, вазомоторном рините. Препараты беклометазона дипропионата , применяемые местно, устраняют зуд, чихание, выделения из носа, заложенность, способствуют восстановлению обоняния (последнее свойство выгодно отличает их от других противоаллергических препаратов), однако эффект наступает через 5-7 дней. Эти препараты применяют у детей с 6 лет, особенно в случаях сочетания с бронхиальной астмой. Однако препараты этой группы, обладая определенной системной биодоступностью, могут при длительном применении или превышении дозы вызывать скрытую надпочечниковую недостаточность. Сложность использования этих препаратов у детей связана с необходимостью 3-4-кратных ингаляций в сутки, а также с развитием атрофических процессов, носовых кровотечений, чувством жжения в полости носа. Однако мы считаем, что при оперативном лечении у детей-аллергиков эти препараты незаменимы и обязательны.

Выгодно в этом плане отличается препарат флунизолид , который не имеет пропеллента. Терапевтическая доза, обеспечиваемая 1-2-кратным введением аэрозоля, только частично абсорбируется со слизистой оболочки носа, что позволяет применять его с меньшей вероятностью побочных эффектов у детей с 5 лет.

Появление в последние годы ТГКС с низким системным действием и с высокой эффективностью позволяет использовать их для лечения среднетяжелых и тяжелых форм АР, особенно у детей с тяжелой бронхиальной астмой, получающих системные кортикостероиды для снижения их дозы или отмены. Топические ГКС очень эффективно устраняют чихание, выделения из носа, заложенность, которая плохо контролируется другими препаратами, а также способствуют восстановлению обоняния (последнее выгодно отличает ТГКС от других топических противоаллергических препаратов).

Начало действия ТГКС более позднее, чем у других топических препаратов (12-24 часа), с максимальным эффектом к 5-7 дню, поэтому в монотерапии для лечения острого криза АР с выраженной симптоматикой они не применяются. Препараты последних поколений могут применяться одно-двукратно, что обеспечивает высокую комплаентность. Рекомендуем у детей ТГКС только с низкой биодоступностью (после 4-х лет - флутиказона пропионат, будезонид; с 6 лет - мометазона фуроат, флунизолид).

Среднетяжелое и тяжелое течение АР с выраженными проявлениями диктует необходимость подключения короткого курса (максимально до 2 месяцев) интраназальных стероидов с точным расчетом возрастной и суточной дозы. Интраназальная терапия кортикостероидными препаратами, требующими частого приема и имеющими более высокую биодоступность, допустима в послеоперационном периоде при хирургических вмешательствах в полости носа у детей с полипозом носа и бронхиальной астмой.

Системные кортикостероиды допустимы сверхкороткими курсами в случаях тяжелых, молниеносных, острых АР с угрожающими жизни состояниями - отек гортани, глотки, тяжелый приступ бронхиальной астмы. Поскольку для всех кортикостероидов характерно относительно позднее начало действия (через 12-24 часа), а максимальный эффект наступает к 4-5 суткам, поэтому рекомендуется для снятия тягостных симптомов (чихания, зуда, ринореи) принимать их параллельно в течение 5-7 дней с комбинированными интраназальными антигистаминными препаратами с сосудосуживающим эффектом или топическими антигистаминными препаратами в сочетании с топическими деконгестантами. Поскольку только тяжелые больные с системной атопией и больные со среднетяжелыми формами АР требуют применения топических стероидов, поэтому их всегда сочетают с системными антигистаминными препаратами.

Дети, которым планируется интраназальная кортикостероидная терапия, должны быть предварительно тщательно обследованы, особенно дети с хронической герпетической инфекцией, дисбиозами, имеющие грибковую контаминацию слизистых оболочек носа, глотки, гортани, кишечника, кожи. В случаях необходимости срочного интраназального назначения ребенку кортикостероидов (обострение банальных синуситов, отитов) терапию ТГКС следует проводить на фоне адекватной антибактериальной терапии сроком не менее 14 дней. И хотя кортикостероиды лучше других препаратов контролируют ринорею, чихание, зуд, надежно снимают симптомы блокады носа, тем не менее, их следует назначать только по строгим показаниям. Лечение осуществляется оптимально низкими и короткими курсами, обязателен контроль за возможными побочными общими и местными явлениями (сухость, атрофия слизистой оболочки, кровотечения, кандидоз глотки и пищевода, активация герпетической инфекции, охриплость и кашель).

Для защиты слизистой оболочки верхних дыхательных путей детям рекомендуется на период лечения топическими кортикостероидами проводить орошения минеральными водами, изотоническими растворами поваренной и морской соли, применять адаптированные внутриносовые солевые гели.

В детском возрасте местная терапия АР играет большую роль, чем у взрослых. Чем меньше ребенок, тем большая часть в протоколах лечения отводится противоаллергическим препаратам местного действия. Возможности контроля над симптомами АР каждой группы приведены в таблице 1.

Препараты местного действия , применяемые интраназально для лечения детей с АР, можно разделить на несколько групп:

Кромоны: кромоглициевая кислота
Топические антигистаминные препараты: ацеластин, левокабастин
Антигистаминные средства с деконгестантным эффектом: виброцил
Топические кортикостероиды: флутиказона пропионат, триамцинолона ацетонид, мометазона фуроат, будесонид, флунизолид, беклометазона дипропионат
Сосудосуживающие средства (деконгестанты): a 1 -адреномиметики, a 2 -адреномиметики, пронорадреналины, препараты, тормозящие утилизацию норадреналина
Антихолинергические препараты: ипратропиума бромид
Препараты для специфической иммунотерапии (СИТ)
Увлажняющие средства.

Топические сосудосуживающие средства (деконгестанты) самостоятельного значения в лечении АР у детей не имеют. Сроки их применения примерно в 2 раза меньше, чем у взрослых (3-5 дней). Они лучше других топических препаратов снимают заложенность носа. Детям младшего возраста желательно применять препараты короткого действия из-за опасности длительной ишемии не только слизистой оболочки полости носа, но и мозга, что может провоцировать общие судороги. До 1 года отношение к сосудосуживающим препаратам крайне осторожное. Поэтому необходима строгая возрастная дозировка для a 1 - и a 2 -адреномиметиков и особенно веществ, способствующих выведению норадреналина. Недопустимо применять у детей кокаин. Рикошетный отек слизистой оболочки носа с развитием медикаментозного ринита способствует атрофии мерцательного эпителия, ведет к развитию истинных гипертрофических ринитов.

Увлажняющие средства имеют особое значение в терапии АР у детей. В связи с возрастными ограничениями по приему других топических противоаллергических препаратов, они очень важны для детей грудного, ясельного возраста. Регулярные орошения слизистых оболочек солевыми изотоническими растворами (Аква-Марис), препаратами на основе пропиленгликоля снижают интенсивность зуда, ринореи, ослабляют блокаду носа (особенно при круглогодичном АР). Носовые души снижают концентрацию на слизистой верхних дыхательных путей причинных аллергенов, являясь препаратами для профилактики обострений.

Особое значение в терапии аллергических ринитов (особенно круглогодичного) имеет мукорегулирующая терапия. Препаратами выбора у детей являются мукорегуляторы из группы карбоцистеинов , которые не только нормализуют характер секреции и оптимизируют соотношение эпителиальных и бокаловидных клеток, но и способны значительно повышать уровень специфических секреторных антител класса IgA.

Иммунотерапия - особый и ответственный раздел терапии аллергических заболеваний у детей. Выбор схемы лечения зависит от иммунного статуса ребенка. Современные виды специфической вакцинации аллергии (СВА) используют как стандартные аллергены, так и аллергоиды, конъюгаты аллергенов с высокомолекулярными носителями. Положительные результаты СВА аллергоидами у детей составляют до 90% при поллинозе. Перспективными являются пероральная и интраназальная СВА, которая вполне может заменить болезненные парентеральные способы СВА. Круглогодичная СВА у детей с аллергическими ринитами дает более выраженный клинический эффект. Необходимо совершенствовать не только классический способ аллерговакцинации, но и ускоренные методики (краткосрочная, ускоренная, молниеносная). Современная СВА по значимости выходит на первое место в терапии аллергических заболеваний верхних дыхательных путей у детей, так как начатая на ранних стадиях, она способна принципиально изменить характер иммунного реагирования.

У детей терапия интраназальными препаратами для лечения АР базируется на допустимых возрастных порогах безопасности для каждой из групп препаратов (стероиды, деконгестанты) и на способности ребенка использовать интраназальный препарат (нередко - многократно). Для детей до 4-х лет первостепенное значение имеет элиминация аллергена со слизистых оболочек увлажняющими средствами. Ведущим интраназальным препаратом с 2-х лет может быть динатриевый кромогликат (капли), длительными курсами до 3 месяцев. Из антигистаминных топических препаратов у детей грудного, ясельного возраста могут быть использованы виброцил (капли), официнальные растворы антигистаминных препаратов 1 поколения (с месячного возраста - дифенгидрамин, хлоропирамин, прометазин) по 1-3 капли 2-3 раза в день. Интраназальные антигистаминные препараты применяют короткими курсами до 10 дней только в период обострения. Сосудосуживающие капли следует применять строго в концентрации, соответствующей возрасту ребенка, в сроки 3-5 дней, в капельных формах, во избежание рефлекторного ларингоспазма, для облегчения процесса кормления - за 10-15 минут до него. У детей грудного возраста желательно использовать деконгестанты короткого действия.

Топическая терапия может быть самостоятельным лечением АР или сочетаться с системными кромонами, кетотифеном, антигистаминными препаратами. С грудного возраста используют прометазин, мебгидролин, хлоропирамин, дифенгидрамин, с 1 года - хифенадин, с 2-х лет - лоратадин, цетиризин, с 6 лет - клемастин, с 12 лет - эбастин (Кестин) , акривастин, фексофенадин. У детей грудного и ясельного возраста с выраженными кожными проявлениями, страдающих зудом, беспокойством, с астено-невротическими реакциями, допустимы препараты 1 поколения. В возрастной группе активного обучения (после 3-х лет), у школьников должны применяться препараты 2 поколения без седативного эффекта.

У детей после 4-х лет спектр интраназальных терапевтических препаратов значительно расширяется. Ведущими препаратами для интраназального лечения являются препараты кромогликата натрия , которые применяют 4-6 раз в сутки самостоятельно или совместно с топическими интраназальными препаратами, а с 6 лет - с топическими антигистаминными препаратами. Топические антигистаминные препараты и/или кромоны могут применяться самостоятельно для лечения легких периодических обострений АР. Легкие формы АР в сочетании с другими (кожными) проявлениями атопии требуют применения системных антигистаминных препаратов и/или системных стабилизаторов тучных клеток. Такая же схема приемлема для среднетяжелых форм АР.

Среднетяжелое и тяжелое течение АР диктует необходимость подключения короткого курса (максимально до 2 месяцев) интраназальных стероидов с точным расчетом возрастной и суточной дозы.

Таким образом, в настоящее время выбор медикаментозной терапии АР у детей определяется широким диапазоном лекарственных средств. Умелое сочетание медикаментозной терапии с хирургическим лечением дает наилучшие результаты в лечении аллергических заболеваний верхних дыхательных путей у детей. Поиск и внедрение новых схем терапии АР у детей позволяет существенно повысить эффективность лечения, уменьшить серьезные осложнения со стороны ЛОР-органов, улучшить качество жизни детей. Протоколы лечения детей с АР составляются в соответствии с возрастом ребенка, характером течения заболевания (интермиттирующий, персистирующий), его тяжестью, т.е. рекомендуется ступенчатый подход к лечению АР. Необходимо не только устранить или ограничить контакт ребенка с аллергеном, продумать объем фармакотерапии, периоды и способы иммунотерапии, но и предпринять усилия к оптимизации социальных, бытовых факторов, чтобы ребенок мог нормально развиваться и обучаться.

Антигистаминные препараты 1 поколения быстро абсорбируются из пищеварительного тракта. Приём пищи не влияет на величину абсорбции Mexитазина, однако снижает скорость его всасывания. Мебгидролин и хифенадин принимают после еды, хлоропирамин - во время еды,а клемастин - до еды.

Некоторые параметры фармакокинетики антигистаминных средств I поколения представлены в таблице 4. Звёздочкой помечено время, относящееся к пролонгированным формам препарата.

Таблица 4 - Фармакокинетические параметры антигистаминных средств

Препараты	Биодоступность	Связывание с белками крови	Время достижения С мах , ч	Т ½ ,
Антигистаминные препараты 1 поколения, действующие на периферические и центральные Н 1 - гистаминорецепторы
Диметинден
Дифенгидрамин
Клемастин				1-ая фаза 2,7-4,5; 2-ая фаза – 21-53
Мебгидролин
Прометазин
Хифенадин
Мехитазин
Хлоропирамин
Антигистаминные препараты 1 поколения, действующие на периферические Н 1 - гистаминорецепторы
Азеластин
Антигистаминные препараты ІІ поколения
Акривастин
Лоратадин				8,8-92-активный метаболит
				15-19 -активный метаболит
Фармакологически активные метаболиты антигистаминных препаратов
Цитиризин
Левоцитиризин
Фексофенадин
Дезлоратадин
Н 1 – гистаминоблокаторы, обладающие мембраностабилизирующими свойствами
Кетотифен				1-ая фаза – 3-5; 2-ая фаза - 21

Большинство антигистаминных средств I поколения начинают действовать – через 30 минут, эффектдостигает максимума через I – 2 ч и сохраняется в течение 8-12 ч.

Антигистаминные препараты I поколения хорошо проникают через ГЭБ, обеспечивая седативный аффект, что ограничивает их клиническое применение. Антигистаминные препараты I поколения, в частности дифенгидрамин, выводятся с молоком и могут вызывать седативный эффект у детей, находящихся на грудном вскармливании (в ряде случаев может наблюдаться парадоксальная реакция, характеризующаяся чрезмерной возбудимостью). Препараты проникают и через плацентарный барьер.

Антигистаминные препараты I поколения метаболизируются в основном гидроксилированием и метоксилированием (диметинден), метилированием (мебгидролин) S - окислением (прометазин). Препараты индуцируют микросомальные ферменты печени, выводятся через кишечник. В виде метаболитов выводятся почками в течение суток. У детей мехитазин выводится быстрее, чем у взрослых.

Антигистаминные препараты ІІ поколения и фармакологически активные метаболиты хорошо абсорбируются из пищеварительного тракта. Прием вместе с пищей замедляет абсорбцию лоратадина. При приёме лоратадина и его активного метаболита после еды AUC и время достижения С тах увеличиваются. Что же касается дезлоратадина, то приём пищи или алкоголя практически не влияет на фармакологические свойства препарата.

Прием эбасттина вместе с жирной пищей ускоряет его абсорбцию, однако это не приводит к изменению времени достижения С та х метаболита и не оказывает влияния на цинические эффекты эбастина. Приём пищи не оказывает существенного влияния на скорость абсорбции цетиризина и левоцитиризина, однако скорость их всасывания несколько снижается.

Антигистаминные препараты ІІ поколения и фармакологически активные метаболиты не проникают через ГЭБ.

Антигистаминные препараты ІІ поколения метаболизируются гидролизом (лоратадин). гидроксилированием (дезлоратадин), О-деалкилироваиием (левоцитиризин). Лоратадин практически полноегью метаболизируется в печени под влиянием изофермента CYP3A4. В присутствии ингибиторов этой ферментной системы лоратаднн может метаболизироваться изоферментом CYP2D6. Фексофенадип не подвергается метаболизму в печени; этот препарат обнаруживают в моче и кале в основном в неизменённом виде (таблица 5).

Таблица 5 - Активные метаболиты антигистаминных средств

Антигистаминные препараты ІІ поколении выводится почками и через кишечник. Т 1/2 лоратадина возрастает у пожилых людей, у больных с хроническими заболеваниями печени, а также при хроническом алкоголизме. Увеличение Т 1/2 цитиризина также отмечают у больных с хроническими заболеваниями почек. У лиц пожилого возраста, в то время как у детей в возрасте от 2 до 15 лет Т 1/2 снижен.

У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 40 мл/мин) клиренс левоцитиризина уменьшается, а Т 1/2 увеличивается, что требует соответствующего изменения режима дозирования препарата.

Левоцстиризин выделяется с грудным молоком. Показания к применению антигистаминных препаратов П поколения:

аллергический ринит;

конъюнктивит:

риноконъюнктивит;

поллиноз:

крапивница;

ангионевротический отёк;

аллергические дерматозы;

анафилактический шок и сывороточная болезнь;

аллергические реакции на ЛС, пищевые продукты, косметику, домашнюю пыль, укусы насекомых.

Принципы выбора отдельных лекарственных средств данной группы

В различных клинических ситуациях

Выбор отдельных антигистаминных препаратов осуществляют на основании:

клинического состоянияпациента;

течения и тяжести аллергического заболевания;

соотношения эффективности и безопасности препарата;

направленности и выраженности изменения качества жизни пациента в зависимости отпроводимой терапии;

фармакоэкономической обоснованности проводимой терапии.

При острых аллергических заболеваниях препараты выбора - антигистаминные средства, применяемые инъекционно и обеспечивающие быстрый клинический эффект. В этомслучае используют такие препараты, как дифенгидрамин. хлоропиримин, т.е. блокаторыН 1 - рецепторов I поколения. Препараты этой гpyппы применяют не более 7- 10 дней, поскольку при более длительном использовании их эффективность снижается, в то время как возрастает вероятность проявлении побочных эффектов.

При легком течении острых аллергических заболеваний (аллергический ринит, аллергичеасий конъюнктивит, локализованная крапивница), когда допустимо применение пероральных лекарственных форм, предпочтение отдают блокатором Н 1 - рецепторов П поколения и фармакологически активным метаболитам антигистаминных средств (акривастин. лоратадин, цетиризин. фексофенадин).

Противопоказания к применению разных ЛС несколько отличаются. Наиболее важными считают:

гиперчувствительность;

эпилепсию;

закрытоугольную глаукому;

синдром ночного апноэ;

заболевания нижних отделов дыхательных путей;

язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения);

воспалительные заболевания пищеварительного тракта;

печёночную недостаточность;

предрасположенность к задержке мочи;
выраженную почечную недостаточность;
гипертрофию предстательной железы;
беременность;
кормление грудью;
неонатальный период (диметинден) н состояние недоношенности (дифенги дрнмин);

детский возраст до года (сироп клемастин), до 2 лет (лоратадин. прометазин), до 5 лет (сироп дезлоратадина, таблетки клемастииа), до 12 лет (акривастин, таблетки дезлоратадина, фексофенадин);

Пожилой возраст (прометазин).

НЛР на разные ЛС одной подгруппы также несколько отличаются, а также отличаются у оригинальных препаратов в сравнении с дженериками. Возможные проявления НЛР.

Антигистаминные препараты - группа лекарственных средств, осуществляющих конкурентную блокаду рецепторов гистамина в организме, что приводит к торможению опосредуемых им эффектов.

Гистамин как медиатор способен оказывать влияние на дыхательные пути (вызывая отёк слизистой носа, бронхоспазм, гиперсекрецию слизи), кожу (зуд, волдырно-гиперемическую реакцию), желудочно-кишечный тракт (кишечные колики, стимуляцию желудочной секреции), сердечно-сосудистую систему (расширение капиллярных сосудов, повышение проницаемости сосудов, гипотензию, нарушение сердечного ритма), гладкую мускулатуру (спазмимым пациентами).

Во многом именно преувеличения этого влияния обуславливают аллергические реакции. И антигистаминные препараты в основном используются именно с целью борьбы с проявлениями аллергии.

Делятся на 2 группы : 1) блокаторы Н1-гистаминорецепторов и 2) блокаторы Н2-гистаминорецепторов. Блокаторы Н1-рецепторов обладают антиаллергическими свойствами. К ним относятся димедрол, дипразин, супрастин, тавегил, диазолин, фенкарол. Являются конкурентными антагонистами гистамина и устраняют следующие его эффекты: спазм гладких мышц, гипотензию, увеличение проницаемости капилляров, развитие отека, гиперемию и зуд кожи. На секрецию желудочных желез не влияют.

По влиянию на ЦНС можно выделить препараты с угнетающим действием (димедрол, дипразин, супрастин) и препараты, не влияющие на ЦНС (диазолин). Слабый седативный эффект оказывают фенкарол и тавегил. Димедрол, дипразии и супрастин оказывают успокаивающее и снотворное действие. Их называют “ночными” ЛС; они также оказывают спазмолитическое и а-адреноблокирующее действие, а димедрол - ганглиоблокирующее, поэтому могут понижать АД. Диазолин называют “дневным” противогистаминным препаратом.

Эти препаратыприменяют при аллергических реакциях немедленного типа. При анафилактическом шоке они мало эффективны. Средства, угнетающие ЦНС, можно назначать при бессоннице, для потенцирования наркоза, анальгетиков, местных анестетиков, при рвоте беременных, паркинсонизме, хорее, вестибулярных расстройствах.ПЭ: сухость во рту, сонливость. Препараты с седативными свойствами не рекомендуются лицам, связанным с оперативной работой, с работой на транспорте и т.п.

К блокаторамН2-гистаминорецепторов относятся ранитидин и циметидин . Их используют при заболеваниях желудка и 12-перстной кишки. При аллергических заболеваниях они малоэффективны

ЛС , препятствующиеосвобождениюгистамина и других факторов аллергии.. К ним относятся кромолин-натрий (интал), кетотифен (задитен) и глюкокортикоиды (гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и др.). Кромолин-натрий и кетотифен стабилизируют мембраны тучных клеток, препятствуют входу кальция и дегрануляции тучных клеток,.следствием чего является уменьшение выброса гистамина, медленно действующей субстанции анафилаксии и др. факторов. Их применяют при бронхиальной астме, аллергических бронхитах, ринитах, сенной лихорадке и др.

Глюкокортикокды обладают разнообразным влиянием на обмен веществ. Десенсибилизирующее противоаллергическое действие связано с угнетением иммуногенеза, дегрануляции тучных клеток, базофилов, нейтрофилов и уменьшением выброса факторов анафилаксии (см. лекцию 28).

Для устранения тяжелых общих проявлений анафилаксии (особенно анафилактического шока, коллапса, отека гортани, тяжелого бронхоспазма) используют адреналин и эуфиллин, при необходимости - строфантин, корглюкон, дигоксин, преднизолон, гидрокортизон, плазмозамещающие растворы (гемодез, реополиглюкин), фуросемид и др.

Для лечения аллергии замедленного типа (аутоиммунные заболевания) используют препараты, угнетающие иммуногенез, и ЛС, уменьшающие повреждение тканей. К 1-й группе относятся глюкокортикоиды, циклоспорин и цитостатики, являющиеся иммунодепрессантами . МД глюкокортикоидов связан с угнетением пролиферации Т-лимфоцитов, процесса “узнавания” антигена, снижением токсичности Т-лимфоцитов-киллеров (“убийц”) и с ускорением миграции макрофагов. Цитостатики (азатиоприн и др.) преимущественно подавляют пролиферативную фазу иммунной реакции. Циклоспорин относится к антибиотикам. МД связывают с угнетением образования интерлейкина и пролиферации Т-лимфоцитов. В отличие от цитостатиков мало влияет на кроветворение, но обладает нефротоксичностыо и гепатоксичностыо. Иммунодепрессанты применяют для преодоления тканевой несовместимости при пересадке органов и тканей, при аутоиммунных заболеваниях (красная волчанка, неспецифический ревматоидный полиартрит и др.).

К ЛС, уменьшающим повреждение тканей при возникновении очагов асептического аллергического воспаления, относятся стероидные (глюкокортикоиды) и нестероидные противоспалительные средства (салицилаты, ортофен, ибупрофен, напроксен, индометацин и др.)

Существует 3 поколения антигистаминных препаратов:

1.Антигистаминные лекарства 1 поколения (Димедрол, Супрастин, Тавегил, Диазолин и пр.) применяются в лечении аллергических реакций у взрослых и детей: крапивница, атопический дерматит, экзема, кожный зуд, аллергический насморк, анафилактический шок, отек Квинке и др. Они быстро оказывают свой действие, но быстро выводятся из организма, поэтому назначаются до 3-4 раз в сутки.

2.Антигистаминные препараты 2 поколения (Эриус, Зиртек, Кларитин, Телфаст и др.) не угнетают нервную систему и не вызывают сонливости. Лекарства используются в лечении крапивницы, аллергического насморка, кожного зуда, бронхиальной астмы и пр. Антигистаминные препараты второго поколения имеют более продолжительный эффект и поэтому назначаются 1-2 раза в сутки.

3.Антигистаминные препараты 3 поколения (Терфенадин, Астемизол), как правило, применяются в длительном лечении аллергических заболеваний: бронхиальная астма, атопический дерматит, круглогодичный аллергический насморк и пр. Эти лекарства оказывают наиболее длительный эффект и задерживаются в организме на несколько дней.

Противопоказания: Гиперчувствительность, закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы, стенозирующая язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, стеноз шейки мочевого пузыря, эпилепсия. C осторожностью. Бронхиальная астма.
Побочные действия: Сонливость, сухость во рту, онемение слизистой оболочки полости рта, головокружение, тремор, тошнота, головная боль, астения, снижение скорости психомоторной реакции, фотосенсибилизация, парез аккомодации, нарушения координации движений.

Во многих домашних аптечках присутствуют медикаменты, назначение и механизм действия которых люди не понимают. Антигистаминные средства тоже относятся к таким препаратам. Большинство аллергиков сами подбирают себе лекарства, рассчитывают дозировку и курс терапии, не консультируясь со специалистом.

Антигистаминные препараты – что это такое простыми словами?

Данный термин часто объясняется неправильно. Многие люди считают, что это просто препараты от аллергии, но они предназначены для лечения и других заболеваний. Антигистаминные средства представляют собой группу медикаментов, которые блокируют реакцию иммунитета на внешние раздражители. К ним относятся не только аллергены, но и вирусы, грибки и бактерии (инфекционные агенты), токсины. Рассматриваемые медикаменты препятствуют возникновению:

отека слизистых оболочек носа и горла;
покраснений, волдырей на коже;
зуда;
избыточной секреции желудочного сока;
сужению кровеносных сосудов;
мышечных спазмов;
отечности.

Как действуют антигистаминные препараты?

Основную защитную роль в человеческом организме играют лейкоциты или белые кровяные тельца. Существует несколько их видов, один из самых важных – тучные клетки. После созревания они циркулируют по кровяному руслу и встраиваются в соединительные ткани, становясь частью иммунной системы. Когда в организм проникают опасные вещества, тучные клетки выделяют гистамин. Это химическое вещество, необходимое для регуляции пищеварительных процессов, кислородного обмена и кровообращения. Его избыток приводит к возникновению аллергических реакций.

Чтобы гистамин спровоцировал негативные симптомы, он должен усвоиться организмом. Для этого существуют специальные рецепторы H1, расположенные во внутренней оболочке кровеносных сосудов, клетках гладкой мускулатуры и нервной системы. Как действуют антигистаминные препараты: активные ингредиенты этих медикаментов «обманывают» H1-рецепторы. Их строение и структура очень похожа на рассматриваемое вещество. Лекарства конкурируют с гистамином и усваиваются рецепторами вместо него, не вызывая аллергических реакций.

В результате химическое вещество, провоцирующее нежелательные симптомы, остается в крови в неактивном состоянии и позднее выводится естественным образом. Антигистаминный эффект зависит от того, какое количество H1-рецепторов успел заблокировать принятый препарат. По этой причине важно начать лечение сразу после возникновения первых симптомов аллергии.

Длительность терапии зависит от поколения медикамента и выраженности патологических признаков. Как долго принимать антигистаминные препараты, должен решать доктор. Некоторые лекарства можно использовать не более 6-7 дней, современные фармакологические средства последнего поколения менее токсичны, поэтому допускается их применение в течение 1 года. Перед приемом важно проконсультироваться со специалистом. Антигистаминные препараты могут накапливаться в организме и вызывать отравление. У некоторых людей впоследствии возникает аллергия на эти медикаменты.

Как часто можно принимать антигистаминные препараты?

Большинство производителей описываемых средств выпускают их в удобной дозировке, предполагающей применение всего 1 раз в сутки. Вопрос о том, как принимать антигистаминные препараты в зависимости от частоты возникновения негативных клинических проявлений, решается с доктором. Представленная группа медикаментов относится к симптоматическим методам терапии. Их необходимо использовать каждый раз при возникновении признаков заболевания.

Новые антигистаминные препараты можно применять и в качестве профилактики. Если контакта с аллергеном точно не удастся избежать (тополиный пух, цветение амброзии и другое), следует заранее использовать лекарство. Предварительный прием антигистаминных не просто смягчит негативные симптомы, а исключит их появление. Рецепторы H1 будут уже заблокированы, когда иммунная система попытается начать защитную реакцию.

Антигистаминные препараты – список

Самый первый медикамент рассматриваемой группы был синтезирован в 1942 году (Фенбензамин). С этого момента стартовало массовое исследование веществ, способных блокировать H1-рецепторы. К настоящему времени существует 4 поколения антигистаминных препаратов. Ранние варианты медикаментов используются редко ввиду нежелательных побочных эффектов и токсичных воздействий на организм. Современные лекарства отличаются максимальной безопасностью и быстрым результатом.

Антигистаминные препараты 1 поколения – список

Этот вид фармакологических средств имеет кратковременное действие (до 8 часов), может вызвать привыкание, иногда провоцирует отравление. Антигистаминные препараты 1 поколения сохраняют популярность только из-за невысокой стоимости и выраженного седативного (успокоительного) эффекта. Наименования:

Дедалон;
Бикарфен;
Супрастин;
Тавегил;
Диазолин;
Клемастин;
Дипразин;
Лоредикс;
Пипольфен;
Сетастин;
Димебон;
Ципрогептадин;
Фенкарол;
Перитол;
Квифенадин;
Диметинден;
и другие.

Антигистаминные препараты 2 поколения – список

Спустя 35 лет был выпущен первый блокиратор H1-рецепторов без седативного действия и токсичного влияния на организм. В отличие от предшественников, антигистаминные препараты 2 поколения значительно дольше работают (12-24 часа), не вызывают привыкания и не зависят от приема пищи и алкоголя. Они провоцируют меньше опасных побочных эффектов и не блокируют другие рецепторы в тканях и сосудах. Антигистаминные препараты нового поколения – перечень:

Талдан;
Астемизол;
Терфенадин;
Бронал;
Аллергодил;
Фексофенадин;
Рупафин;
Трексил;
Лоратадин;
Гистадил;
Зиртек;
Эбастин;
Астемисан;
Кларисенс;
Гисталонг;
Цетрин;
Семпрекс;
Кестин;
Акривастин;
Гисманал;
Цетиризин;
Левокабастин;
Азеластин;
Гистимет;
Лорагексал;
Кларидол;
Рупатадин;
Ломилан и аналоги.

Антигистаминные препараты 3 поколения

На основании предыдущих лекарств ученые получили стереоизомеры и метаболиты (производные). Сначала эти антигистаминные препараты позиционировались как новая подгруппа медикаментов или 3 поколение:

Гленцет;
Ксизал;
Цезера;
Супрастинекс;
Фексофаст;
Зодак Экспресс;
L-Цет;
Лоратек;
Фексадин;
Эриус;
Дезал;
НеоКларитин;
Лордестин;
Телфаст;
Фексофен;
Аллегра.

Позднее такая классификация вызвала противоречия и споры в научном сообществе. Чтобы принять окончательное решение по поводу перечисленных средств был собрана группа экспертов для независимых клинических испытаний. По оценочным критериям препараты от аллергии третьего поколения не должны влиять на работу центральной нервной системы, производить токсический эффект на сердце, печень и кровеносные сосуды и взаимодействовать с другими медикаментами. По результатам исследований ни одно из указанных лекарств не соответствует данным требованиям.

Антигистаминные препараты 4 поколения – список

В некоторых источниках к этому типу фармакологических средств относят Телфаст, Супрастинекс и Эриус, но это ошибочное утверждение. Антигистамины 4 поколения еще не разработаны, как и третьего. Существуют только усовершенствованные формы и производные предыдущих вариантов медикаментов. Самыми современными пока являются лекарства 2 поколения.

Подбор средств из описываемой группы должен осуществлять специалист. Некоторым людям лучше подходят лекарства от аллергии 1 поколения из-за необходимости оказания седативного действия, другим пациентам этот эффект не нужен. Аналогично доктор рекомендует форму выпуска медикамента в зависимости от имеющихся симптомов. Системные препараты назначаются при выраженных признаках болезни, в остальных случаях можно обойтись местными средствами.

Антигистаминные таблетки

Пероральные лекарства необходимы для быстрого снятия клинических проявлений патологии, которые затрагивают несколько систем организма. Антигистаминные препараты для внутреннего приема начинают действовать в течение часа и эффективно купируют отек горла и других слизистых оболочек, избавляют от насморка, слезотечения и кожных симптомов заболевания.

Действенные и безопасные таблетки от аллергии:

Фексофен;
Алерсис;
Цетрилев;
Алтива;
Ролиноз;
Телфаст;
Амертил;
Эдем;
Фексофаст;
Цетрин;
Аллергомакс;
Зодак;
Тигофаст;
Аллертек;
Цетринал;
Эридез;
Трексил Нео;
Зилола;
L-Цет;
Алерзин;
Гленцет;
Ксизал;
Алерон Нео;
Лордес;
Эриус;
Аллергостоп;
Фрибрис и другие.

Антигистаминные капли

В такой лекарственной форме производятся как местные, так и системные препараты. Капли от аллергии для приема внутрь;

Зиртек;
Дезал;
Фенистил;
Зодак;
Ксизал;
Парлазин;
Задитор;
Аллергоникс и аналоги.

Антигистаминные местные препараты для носа:

Тизин Аллерджи;
Аллергодил;
Лекролин;
Кромогексал;
Санорин Аналергин;
Виброцил и другие.

Патофизилогия гистамина и Н 1 -рецепторов гистамина

Гистамин и его эффекты, опосредуемые через Н 1 -рецепторы

Стимуляция Н 1 -рецепторов у человека приводит к повышению тонуса гладкой мускулатуры, сосудистой проницаемости, появлению зуда, замедлению атриовентрикулярной проводимости, тахикардии, активации ветвей блуждающего нерва, иннервирующего дыхательные пути, повышению уровня цГМФ, повышению образования простагландинов и т.д. В табл. 19-1 показаны локализация Н 1 -рецепторов и эффекты гистамина, опосредуемые через них.

Таблица 19-1. Локализация Н 1 -рецепторов и эффекты гистамина, опосредуемые через них

Роль гистамина в патогенезе аллергии

Гистамину отводится ведущая роль в развитии атопического синдрома. При аллергических реакциях, опосредуемых через IgE, из тучных клеток в ткани поступает большое количество гистамина, вызывающего возникновение нижеперечисленных эффектов посредством воздействия на Н 1 -рецепторы.

В гладких мышцах крупных сосудов, бронхов и кишечника активация Н 1 -рецепторов вызывает изменение конформации Gp-белка, что, в свою очередь, ведёт к активации фосфолипазы С, катализирующей гидролиз инозитолдифосфата до инозитолтрифосфата и диацилглицеролов. Увеличение концентрации инозитолтрифосфата приводит к открытию кальциевых каналов в ЭПР («депо кальция»), что вызывает выход кальция в цитоплазму и повышение его концентрации внутри клетки. Это приводит к активации кальций/кальмодулин-зависимой киназы лёг- ких цепей миозина и, соответственно, сокращению гладкомышечных клеток. В эксперименте гистамин вызывает двухфазное сокращение гладких мышц трахеи, состоящее из быстрого фазового сокращения и медленного тонического компонента. В экспериментах показано, что быстрая фаза сокращения этих гладких мышц зависит от внутриклеточного кальция, а медленная - от входа внеклеточного кальция через неблокируемые антагонистами кальция медленные кальциевые каналы. Действуя через Н 1 -рецепторы, гистамин вызывает сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей, в том числе бронхов. В верхних отделах дыхательных путей Н 1 -рецепторов гистамина больше, чем в нижних, что имеет существенное значение в степени выраженности бронхоспазма в бронхиолах при взаимодействии гистамина с этими рецепторами. Гистамин индуцирует обструкцию бронхов в результате прямого влияния на гладкие мышцы дыхательных путей, реагируя с Н 1 -рецепторами гистамина. Кроме того, через Н 1 -рецепторы гистамин увеличивает секрецию жидкости и электролитов в дыхательных путях и вызывает усиленную продукцию слизи и отёк дыхательных путей. Больные бронхиальной астмой в 100 раз более чувствительны к гистамину, чем здоровые лица при проведении гистаминового провокационного теста.

В эндотелии мелких сосудов (посткапиллярные венулы) через Н 1 -рецепторы опосредуется вазодилатирующий эффект гистамина при аллергических реакциях реагинового типа (через Н 2 -рецепторы гладкомышечных клеток венул, по аденилатциклазному пути). Активация Н 1 -рецепторов ведёт (по фосфолипазному пути) к увеличению внутриклеточного уровня кальция, который вместе с диацилглицеролом активирует фосфолипазу А 2 , вызывающую следующие эффекты.

Местный выброс эндотелий-релаксирующего фактора. Он проникает в соседние гладкомышечные клетки и активирует гуанилатциклазу. В результате увеличивается концентрация цГМФ, активирущего цГМФ-зависимую протеинкиназу, что приводит к снижению внутриклеточного кальция. При одновременном снижении уровня кальция и повышении уровня цГМФ происходит расслабление гладкомышечных клеток посткапиллярных венул, что приводит к развитию отёка и эритемы.

При активации фосфолипазы А2 увеличивается синтез простагландинов, преимущественно вазодилататора простациклина, что также способствует образованию отёка и эритемы.

Классификация антигистаминных лекарственных средств

Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов (блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина), хотя ни одну из них не считают общепринятой. Согласно одной из наиболее популярных классификаций, антигистаминные препараты по времени создания подразделяют на препараты I и II поколения. Препараты I поколения принято также называть седативными (по доминирующему побочному эффекту), в отличие от неседативных препаратов второй генерации. К антигистаминным препаратам I поколения относят: дифенгидрамин (димедрол*), прометазин (дипразин*, пипольфен*), клемастин, хлоропирамин (супрастин*), хифенадин (фенкарол*), секвифенадин (бикар- фен*). Антигистаминные препараты II поколения: терфенадин*, асте- мизол*, цетиризин, лоратадин, эбастин, ципрогептадин, оксатомид* 9 , азеластин, акривастин, мебгидролин, диметинден.

В настоящее время принято выделять и III поколение антигистаминных препаратов. К нему относят принципиально новые средства - активные метаболиты, для которых характерны помимо высокой антигистаминной активности, отсутствие седативного эффекта и свойственного для препаратов второго поколения кардиотоксического действия. К III поколению антигистаминных препаратов относят фексофенадин (телфаст *), дезлоратадин.

Кроме того, по химическому строению антигистаминные препараты подразделяют на несколько групп (этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина * , пиперазина * и пиперидина *).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты антигистаминных лекарственных средств

Большинство используемых антигистаминных средств обладает специфическими фармакологическими свойствами, что характеризует их как отдельную группу. Сюда относят следующие эффекты: противозудный, противоотёчный, антиспастический, антихолинергический, антисеротониновый, седативный и местноанестезирующий, а также предупреждение гистамининдуцированного бронхоспазма.

Антигистаминные препараты - антагонисты Н 1 -рецепторов гистамина, причём их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина (табл. 19-2). Именно поэтому данные ЛС не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, они только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы.

Таблица 19-2. Сравнительная эффективность антигистаминных лекарственных средств по степени блокадыН 1 -рецепторов гистамина

Соответственно, блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случае развившейся реакции предупреждают выброс новых порций гистамина. Связывание антигистаминных препаратов с рецепторами носит обратимый характер, а количество блокируемых рецепторов прямо пропорционально концентрации препарата в месте нахождения рецептора.

Молекулярный механизм действия антигистаминных препаратов можно представить в виде схемы: блокада Н 1 -рецептора - блокада фосфоинозитидного пути в клетке - блокада эффектов гистамина. Связывание ЛС с Н 1 -рецептором гистамина приводит к «блокаде» рецептора, т.е. препятствует связыванию гистамина с рецептором и запуску каскада в клетке по фосфоинозитидному пути. Таким образом, связывание антигистаминного ЛС с рецептором вызывает замедление активации фосфолипазы С, что ведёт к уменьшению образования инозитолтрифосфата и диацилглицерола из фосфатидилинозитола, в итоге замедляется выход кальция из внутриклеточных депо. Уменьшение выхода кальция из внутриклеточных органелл в цитоплазму в различных типах клеток приводит к снижению доли активированных ферментов, опосредующих эффекты гистамина в этих клетках. В гладких мышцах бронхов (а также ЖКТ и крупных сосудов) замедляется активация кальций-кальмодулин-зависимой киназы лёгких цепей миозина. Это препятствует сокращению гладких мышц, вызванному гистамином, особенно у больных бронхиальной астмой. Однако при бронхиальной астме концентрация гистамина в лёгочной ткани настолько высока, что современные Н 1 -блокаторы не в состоянии заблокировать по такому механизму эффекты гистамина на бронхи. В эндотелиальных клетках всех посткапиллярных венул антигистаминные ЛС препятствуют вазодилатирущему эффекту гистамина (прямому и через простагландины) при местных и генерализованных аллергических реакциях (гистамин действует и через Н 2 -рецепторы гистамина гладкомышечных клеток

венул по аденилатциклазному пути). Блокада Н 1 -рецепторов гистамина в этих клетках препятствует увеличению внутриклеточного уровня кальция, в итоге замедляя активацию фосфолипазы А2, что приводит к развитию следующих эффектов:

Замедление местного выброса эндотелий-релаксирующего фактора, проникающего в соседние гладкомышечные клетки и активирующего гуанилатциклазу. Торможение активации гуанилатциклазы уменьшает концентрацию цГМФ, далее снижается фракция активированной цГМФ-зависимой протеинкиназы, что препятствует снижению уровня кальция. Одновременно нормализация уровня кальция и цГМФ препятствует расслаблению гладкомышечных клеток посткапиллярных венул, то есть препятствует развитию отёка и эритемы, вызываемых гистамином;

Снижение активированной фракции фосфолипазы А2 и уменьшение синтеза простагландинов (преимущественно простациклина), блокируется вазодилатация, что препятствует возникновению отёка и эритемы, вызываемых гистамином по второму его механизму действия на эти клетки.

Исходя из механизма действия антигистаминных ЛС, эти препараты следует назначать с целью профилактики аллергических реакций реагинового типа. Назначение данных препаратов при развившейся аллергической реакции менее эффективно, так как они не устраняют симптомов развившейся аллергии, а препятствуют их появлению. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина предотвращают реакцию гладкой мускулатуры бронхов на гистамин, уменьшают зуд, предотвращают опосредованное гистамином расширение мелких сосудов и их проницаемость.

Фармакокинетика антигистаминных лекарственных средств

Фармакокинетика блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина первого поколения принципиально отличается от фармакокинетики ЛС второго поколения (табл. 19-3).

Проникновение антигистаминных препаратов I поколения через ГЭБ приводит к появлению выраженного седативного эффекта, что считается существенным недостатком препаратов этой группы и значительно ограничивает их применение.

Антигистаминные препараты II поколения отличаются относительной гидрофильностью и в силу этого не проникают через ГЭБ и, следовательно, не вызывают седативного эффекта. Известно, что 80% астемизола* выделяется через 14 дней после последнего приёма, а тер- фенадина* - через 12 дней.

Выраженная ионизация дифенгидрамина при физиологических значениях рН и активное неспецифическое взаимодействие с сыво-

роточным альбумином обусловливает его влияние на Н 1- рецепторы гистамина, расположенные в различных тканях, что приводит к достаточно выраженным побочным эффектам этого препарата. В плазме крови максимальная концентрация ЛС определяется через 4 ч после его приёма и равна 75-90 нг/л (при дозе препарата 50 мг). Период полувыведения - 7 ч.

Пик концентрации клемастина достигается через 3-5 ч после однократного приёма внутрь в дозе 2 мг. Период полувыведения равен 4-6 ч.

Терфенадин* быстро абсорбируется при приёме внутрь. Метаболизируется в печени. Максимальная концентрация в тканях определяется через 0,5-1-2 ч после приёма препарата, период полувыведения -

Максимальный уровень неизменённого астемизола* отмечают в течение 1-4 ч после приёма препарата. Пища понижает всасывание астемизола* на 60%. Пик концентрации ЛС в крови при однократном его приёме внутрь наступает через 1 ч. Период полувыведения препарата равен 104 ч. Гидроксиастемизол и норастемизол - его активные метаболиты. Астемизол* проникает через плаценту, в небольшом количестве - в грудное молоко.

Максимальная концентрация оксатомида * в крови определяется через 2-4 ч после приёма. Период полувыведения 32-48 ч. Основной путь метаболизма - ароматическое гидроксилирование и окислительное дезалкилирование на азоте. 76% всосавшегося препарата присоединяется к альбуминам плазмы, от 5 до 15% выделяется с грудным молоком.

Таблица 19-3. Фармакокинетические параметры некоторых антигистаминных лекарственных средств

Максимальный уровень цетиризина в крови (0,3 мкг/мл) определяют через 30-60 мин после приёма этого препарата в дозе 10 мг. Почечный

клиренс цетиризина равен 30 мг/мин, период полувыведения составляет около 9 ч. Препарат устойчиво связывается с белками крови.

Пик концентрации акривастина в плазме достигается через 1,4-2 ч после приёма. Период полувыведения равен 1,5-1,7 ч. Две трети препарата в неизменённом виде выделяется почками.

Лоратадин хорошо всасывается в ЖКТ и уже через 15 мин определяется в плазме крови. Пища не оказывает влияния на степень всасывания ЛС. Период полувыведения препарата составляет 24 ч.

Антигистаминные препараты I поколения

Для блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина I поколения характерны некоторые особенности.

Седативное действие. Большинство антигистаминных ЛС I поколения, легко растворяясь в липидах, хорошо проникают через ГЭБ и связываются с Н 1 -рецепторами головного мозга. По-видимому, седативный эффект развивается при блокаде центральных серотониновых и м-холинорецепторов. Степень развития седативного эффекта варьирует от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алкоголем и психотропными средствами. Некоторые ЛС этой группы используют как снотворные (доксиламин). Редко вместо седации возникает психомоторное возбуждение (чаще в среднетерапевтических дозах у детей и в высоких токсических у взрослых). В связи с седативным эффектом препаратов их нельзя использовать в период выполнения работ, требующих внимания. Все блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения потенцируют действие седативных и снотворных ЛС, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминооксидазы и алкоголя.

Анксиолитическое действие, свойственное гидроксизину. Этот эффект, возможно, возникает за счёт подавления гидроксизином активности некоторых участков подкорковых образований головного мозга.

Атропиноподобное действие. Этот эффект связан с блокадой м-холинорецепторов, наиболее характерен для этаноламинов и этилендиаминов. Характерны сухость во рту, задержка мочи, запоры, тахикардия и нарушение зрения. При неаллергическом рините эффективность этих ЛС возрастает за счёт блокады м-холинорецепторов. Однако возможно усиление бронхообструкции за счёт увеличения вязкости мокроты, что опасно при бронхиальной астме. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения могут обострять глаукому и вызывать острую задержку мочи при аденоме предстательной железы.

Противорвотное и противоукачивающее действие. Эти эффекты, возможно, тоже связаны с центральным м-холиноблокирующим действием этих препаратов. Дифенгидрамин, прометазин, циклизин * , мекли-

зин * уменьшают стимуляцию вестибулярных рецепторов и угнетают функции лабиринта, в связи с чем могут использоваться при болезни движения.

Некоторые блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина уменьшают симптомы паркинсонизма, что обусловлено блокадой центральных м-холинорецепторов.

Противокашлевое действие. Наиболее характерно для дифенгидрамина, реализуется за счёт непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге.

Антисеротониновое действие. В наибольшей степени им обладает ципрогептадин, поэтому его применяют при мигрени.

Эффект блокады а 1 -рецепторов адреналина с периферической вазодилатацией особенно характерен для препаратов фенотиазинового ряда. Это может приводить к транзиторному снижению АД.

Местноанестезирующее действие характерно для большинства ЛС этой группы. Эффект местной анестезии дифенгидрамина и прометазина сильнее, чем у новокаина*.

Тахифилаксия - снижение антигистаминного эффекта при длительном приёме, подтверждающее необходимость чередования ЛС каждые 2-3 нед.

Фармакодинамика блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина I поколения

Все блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения липофильны и, помимо Н 1 -рецепторов гистамина, блокируют также м-холинорецепторы и серотониновые рецепторы.

При назначении блокаторов рецепторов гистамина необходимо учитывать фазовое течение аллергического процесса. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина следует применять в основном для профилактики патогенетических сдвигов при предполагаемой встрече больного с аллергеном.

Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения не влияют на синтез гистамина. В больших концентрациях эти ЛС способны вызывать дегрануляцию тучных клеток и выход из них гистамина. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина более эффективны для предупреждения действия гистамина, чем для ликвидации последствий его влияния. Эти ЛС ингибируют реакцию гладкой мускулатуры бронхов на гистамин, уменьшают зуд, предотвращают усиление гистамином расширения сосудов и увеличение их проницаемости, уменьшают секрецию эндокринных желёз. Доказано, что блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения обладают прямым бронхорасширяющим действием, а главное - предотвращают выход гистамина из тучных клеток и базофилов крови, что считается основанием для применения этих ЛС

в качестве профилактических средств. В терапевтических дозах они существенно не влияют на сердечно-сосудистую систему. При форсированном внутривенном введении могут вызвать снижение АД.

Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения эффективны в профилактике и лечении аллергических ринитов (эффективность около 80%), конъюнктивитов, зуда, дерматитов и крапивницы, ангионевротического отёка, некоторых типов экземы, анафилактического шока, при отёках, вызванных переохлаждением. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина первого поколения применяют совместно с симпатомиметиками при аллергической ринорее. Производные пиперазина* и фенотиазина* применяют для предупреждения тошноты, рвоты и головокружения, вызванных резкими движениями, при болезни Меньера, при рвоте после наркоза, при лучевой болезни и утренней рвоте у беременных.

Местное применение этих ЛС учитывает их противозудное, анестезирующее и анальгезирующее действие. Применять их длительно не рекомендовано, так как многие из них способны вызывать гиперчувствительность и обладают фотосенсибилизирующим эффектом.

Фармакокинетика блокаторов Н-рецепторов гистамина I поколения

Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения отличаются от препаратов второго поколения кратковременностью действия при относительно быстром наступлении клинического эффекта. Эффект этих ЛС возникает, в среднем, через 30 мин после приёма препарата, достигая пика в пределах 1-2 ч. Длительность действия антигистаминных препаратов первого поколения равна 4-12 ч. Кратковременность клинического действия антигистаминных ЛС первого поколения связана, прежде всего, с быстрым метаболизмом и экскрецией почками.

Большинство из блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина первого поколения хорошо всасывается в ЖКТ. Эти ЛС проникают через ГЭБ, плаценту, а также поступают в грудное молоко. Наибольшие концентрации этих ЛС находят в лёгких, печени, головном мозге, почках, селезёнке и мышцах.

Большинство блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина I поколения метаболизируются в печени на 70-90%. Они индуцируют микросомальные ферменты, что при длительном применении может уменьшить их терапевтический эффект, а также действие других ЛС. Метаболиты многих антигистаминных препаратов выделяются в течение 24 ч с мочой и только небольшие количества - в неизменном виде.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Побочные эффекты, вызываемые блокаторами Н 1 -рецепторов гистамина I поколения, представлены в табл. 19-4.

Таблица 19-4. Нежелательные лекарственные реакции антигистаминных лекарственных средств I поколения

Большие дозы блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина могут вызвать возбуждение и судороги, особенно у детей. При этих симптомах нельзя применять барбитураты, так как это вызовет аддитивный эффект и значительное угнетение дыхательного центра. Циклизин* и хлорциклизин * имеют тератогенное действие, поэтому их нельзя применять при рвоте у беременных.

Взаимодействие лекарственных средств

Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения потенцируют эффекты наркотических анальгетиков, этанола, снотворных средств, транквилизаторов. Могут усиливать действие стимуляторов ЦНС у детей. При длительном применении эти ЛС снижают эффективность стероидов, антикоагулянтов, фенилбутазона (бутадиона*) и других ЛС, подвергающихся метаболизму в печени. Сочетанное применение их с антихолинергическими средствами может привести к чрезмерному усилению их эффектов. Ингибиторы МАО усиливают эффект антигистаминных ЛС. Некоторые препараты первого поколения потенцируют влияние адреналина и норадреналина на сердечно-сосудистую систему. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина I поколения назначают для профилактики клинических симптомов аллергии, в частности, ринита, часто сопровождающего атопическую бронхиальную астму, для купирования анафилактического шока.

Антигистаминные лекарственные средства II и III поколений

К препаратам II поколения относят терфенадин * , астемизол * , цетиризин, меквипазин * , фексофенадин, лоратадин, эбастин, к III поколению блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина - фексофенадин (телфаст *).

Можно выделить следующие особенности блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина II и III поколений:

Высокая специфичность и высокое сродство к Н 1 -рецепторам гистамина при отсутствии влияния на серотониновые и м-холинорецепторы;

Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия, что обычно достигается путём высокой степени связи с белками, кумуляции ЛС или его метаболита в организме и замедленного выведения;

Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах; у некоторых пациентов может наблюдаться умеренная сонливость, которая редко бывает причиной отмены препарата;

Отсутствие тахифилаксии при длительном применении;

Способность блокировать калиевые каналы клеток проводящей системы сердца, что ассоциируется с удлинением интервала Q-T и нарушением ритма сердца (желудочковая тахикардия по типу «пируэт»).

В табл. 19-5 представлена сравнительная характеристика некоторых блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина II поколения.

Таблица 19-5. Сравнительная характеристика блокаторов Н 1- рецепторов гистамина II поколения

Окончание табл. 19-5

Фармакодинамика блокаторов Н-рецепторов гистамина II поколения

Астемизол* и терфенадин* не обладают холин- и β-адреноблокирующей активностью. Астемизол* блокирует α-адрено- и серотониновые рецепторы только в больших дозах. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина II поколения оказывают слабое терапевтическое действие при бронхиальной астме, так как на гладкую мускулатуру бронхов и бронхиальные железы влияют не только гистамин, но и лейкотриены, фактор активации тромбоцитов, цитокины и другие медиаторы, вызывающие развитие заболевания. Использование только блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина не гарантирует полного купирования бронхоспазма аллергического генеза.

Особенности фармакокинетики блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина II поколения Все блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина II поколения действуют длительно (24-48 ч), а время развития эффекта невелико - 30-60 мин. Около 80% астемизола * выделяется через 14 дней после последнего приёма, а терфенадина * - через 12 дней. Кумулятивный эффект этих ЛС, протекающий без изменения функций ЦНС, позволяет широко использовать их в амбулаторной практике у больных поллинозами, крапивницей, ринитами, нейродермитами и т.д. Блокаторы Н 1 -рецепторов гистамина II поколения применяют при лечении больных бронхиальной астмой при индивидуальном подборе доз.

Для блокаторов Н 1 -рецепторов гистамина II поколения в разной степени характерен кардиотоксический эффект, обусловленный бло-

кадой калиевых каналов кардиомиоцитов и выражающийся удлинением интервала Q-T и аритмией на электрокардиограмме.

Риск возникновения данного побочного эффекта увеличивается при комбинации антигистаминных средств с ингибиторами изофермента цитохрома Р-450 3А4 (прил. 1.3): противогрибковыми ЛС (кетоконазол и интраконазол *), макролидами (эритромицином, олеандомицином и кларитромицином), антидепрессантами (флуоксетином, сертралином и пароксетином), при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функций печени. Совместное применение вышеуказанных макролидов с астемизолом * и терфенадином * в 10% случаев приводит к кардиотоксическому эффекту, связанному с удлинением интервала Q-T. Азитромицин и диритромицин * - макролиды, не ингибирующие изофермент 3А4, а, значит, не вызывающие удлинения интервала Q-T при одновременном приёме с блокаторами Н 1 -рецепторов гистамина второго поколения.