Осложнения антибактериальной терапии. Международный студенческий научный вестник Проведения антибиотикотерапии предупреждение возможного воспалительного

Проведение антибактериальной терапии (АБТ) зачастую связано с большим риском для пациентов. Число возможных осложнений от применения АБП при полном их перечислении может занять (а иногда и занимает) большую часть стандартной аннотации к АБП. Поэтому мы решили начать с клинического примера. При применении АБП возможны следующие осложнения и побочные реакции.

1. Аллергические реакции. Аллергические реакции, или реакции гиперчувствительности, встречаются при применении любых антибактериальных препаратов, но наиболее часто наблюдаются на фоне лечения β-лактамными антибиотиками и сульфаниламидами. Эти побочные эффекты не связаны с фармакологическими эффектами лекарств и не зависят от дозы лекарственного средства, обязательно возникают после повторного назначения антибактериального средства, вызвавшего их или близкого по химической структуре. По быстроте возникновения выделяют немедленные, быстрые и отсроченные реакции, по тяжести — тяжелые или опасные для жизни и умеренные.

A. Немедленные реакции (до 30 минут):

— тяжелые: анафилактический шок, ангионевротический отек (отек Квинке), бронхоспазм;

— умеренные: крапивница.

Б. Быстрые реакции (1-48 часов):

— тяжелые: ангионевротический отек (отек Квинке), бронхоспазм;

— умеренные: крапивница, кожный зуд, эритема, ринит.

B. Отсроченные реакции (> 48 часов):

— умеренные: крапивница, полиморфная сыпь, эритема, артрит, гемолитическая анемия, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, интерстициальный нефрит, васкулит, волчаночноподобный синдром, лихорадка.

Наиболее тяжелыми токсико-аллергическими реакциями, вызванными антибиотиками, считаются:

— дискразия крови — тромбоцитопения, лейкопения, мегалобластическая анемия, метгемоглобинемия;

— анафилактический шок;

— синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла;

— псевдомембранозный колит; сывороточная болезнь, ангионевротический отек.

Очень важно предвидеть возможное возникновение этих осложнений с целью своевременного предупреждения тяжелых последствий.

Поскольку β-лактамные антибиотики (особенно полусинтетические пенициллины и цефалоспорины (ЦС) I-II поколений) обладают аллергенными свойствами, противопоказаниями к их применению являются гиперчувствительность к антибиотикам применяемой группы и анафилактоидные реакции в анамнезе.

У таких больных могут развиваться все типы иммунных реакций:

— немедленной гиперчувствительности, проявляющейся крапивницей, отеком гортани, бронхоспазмом (с гиповолемическим шоком или без него);

— цитотоксичности, протекающей в виде гемолитической анемии или тромбоцитопении;

— образования иммунных комплексов в тканях с их последующим повреждением;

— замедленной гиперчувствительности (кожная сыпь, дерматиты, сывороточная болезнь).

Лечение аллергических реакций включает немедленную отмену антибактериального препарата вне зависимости от тяжести реакции. Не разрешается повторное введение этого же препарата после ликвидации симптомов. При развитии тяжелых реакций не допускается также последующее назначение сходных по химической структуре соединений (например, при реакции на пенициллин не следует назначать другие антибиотики с β-лактамной структурой — полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы). При умеренных реакциях в случае крайней необходимости допускается введение сходных препаратов, однако необходимо помнить о возможности перекрестной аллергии: например, частота развития аллергических реакций при применении цефалоспоринов составляет около 2 %, однако у больных с гиперчувствительностью к пенициллину риск аллергических реакций увеличивается до 10 %. В случае возможности перекрестной аллергии первое введение антибактериального препарата следует проводить только в условиях, гарантирующих оказание неотложной помощи; наблюдение за пациентами должно быть не менее 2 ч.

Лечение больных с анафилактическими реакциями включает специфические мероприятия, направленные на противодействие эффектам вазоактивных химических медиаторов аллергии, а также общие меры по ликвидации нарушений гемодинамики и функции дыхания.

Экстренными мероприятиями при тяжелых формах проявления сенсибилизации к антибиотикам являются отмена препарата и немедленное введение растворов адреналина (0,5-1,0 мл 0,1% подкожно или внутримышечно) или 0,1 мл 0,1% внутривенно, иногда повторно (через 10-30 мин) по мере необходимости поддержания функции кровообращения. Рекомендуются также капельное введение норадреналина (5 мг на 500 мл растворителя) совместно с глюкокортикостероидами (преднизолон 60-120 мг или гидрокортизон 125-250 мг внутривенно); кальция хлорид (10 мл 10% внутривенно медленно); антигистаминные и десенсибилизирующие препараты, такие как димедрол, супрастин, тавегил и другие в стандартных дозировках.

2. Прямое токсическое действие антибиотиков. Характеризуется рядом четких признаков: а) избирательностью (у каждого антибиотика свои мишени), введение препарата сопровождается индивидуальными клиническими проявлениями; б) наибольшей вероятностью повреждения уже патологически измененного органа (или ткани); в) дозо- и времязависимостью.

Нейротоксичность в виде полиневритов, нервно-мышечного блока характерна для аминогликозидных антибиотиков, полимиксинов, линкозамидов, ристомицина, амфотерицина В.

Нарушение зрения: азтреонам, изониазид, хлорамфеникол, этамбутол.

Нарушение вкуса: этионамид, ампициллин, амфотерицин В, метронидазол, тетрациклин, этамбутол, цефамандол.

Судороги: азтреонам, имипенем, метронидазол, налидиксовая кислота, пенициллины (в больших дозах), пиперациллин, фторхинолоны (у пожилых больных или в сочетании с теофиллином).

Галлюцинации: циклосерин, хлорамфеникол, гентамицин, изониазид, налидиксовая кислота, тобрамицин, ципрофлоксацин.

Парестезии: колистин, полимиксин В, стрептомицин, хлорамфеникол.

Периферическая нейропатия: полимиксин В, изониазид, метронидазол, нитрофурантоин.

Ототоксичность: аминогликозиды (гентамицин), ванкомицин.

Клинические проявления нейротоксичности:

а) слуховые расстройства:

— снижение слуха — 2-12 %;

— глухота — < 0,5 %;

б) вестибулярные расстройства (1-3 %):

— тошнота, рвота, головокружение, неустойчивая походка, нистагм.

Факторы риска:

— почечная недостаточность;

— пожилой возраст;

— сочетанное применение аминогликозидов и петлевых диуретиков (этакриновая кислота, в меньшей степени фуросемид).

Лечение: отмена антибиотика, посиндромная терапия с использованием препаратов группы дифенина (пипольфен), сосудистой и метаболической терапии.

Нефротоксичность (гломерулонефриты интракапиллярные, периартерииты, канальцево-интерстициальный нефрит, почечная недостаточность) возникает при использовании аминогликозидов, гликопептидов, полимиксинов, некоторых цефалоспоринов, амфотерицина В, ристомицина, просроченных тетрациклинов.

Симптомы: повышение уровней мочевины и креатинина плазмы; протеинурия; олигурия.

Предрасполагающие факторы: возраст > 60 лет (особенно у женщин); заболевания почек; заболевания печени; артериальная гипотензия; уменьшение диуреза, обусловленное преренальными факторами (гиповолемия); аминогликозиды + ванкомицин (+ цефалоспорины I поколения); аминогликозиды + тиазидные диуретики; предшествующее лечение аминогликозидами.

Антибактериальные средства, вызывающие поражение почек:

а) наиболее опасны:

— полимиксины;

— ванкомицин;

— ЦС I поколения;

— тетрациклины;

— рифампицин;

— ко-тримоксазол

Профилактика: коррекция гиповолемии; увеличение почечного кровотока; лечение сердечной недостаточности; терапевтический мониторинг; контроль диуреза (не менее 1 л в сутки); коррекция режима дозирования (масса тела, функция почек); введение суточной дозы аминогликозидов 1 раз в день; короткий курс лечения.

Интерстициальный нефрит. Полусинтетические пенициллины (наиболее часто метициллин).

Симптомы: гематурия; протеинурия; лихорадка; сыпь; эозинофилия в крови и моче; нарушение функции почек (в 50 % осложнений).

Лечение: отмена антибиотика; глюкокортикостероиды; диализное лечение.

Гепатотоксичностъ. Появление токсического гепатита характерно для приема амфотерицина В; холестаза — для макролидов и линкозамидов; конъюгационной желтухи — для левомицетина.

Антибактериальные средства, обладающие гепатотоксическим действием (в порядке уменьшения повреждающего эффекта): противотуберкулезные средства, оксациллин, метициллин, азтреонам, тетрациклины, линкозамины, сульфаниламиды, ко-тримоксазол.

При длительном (более 1 недели) применении антибактериальных средств с гепатотоксическим действием необходимо регулярно (1 раз в неделю) контролировать функцию печени (ACT, АЛТ, билирубин, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза).

Желудочно-кишечная токсичность. При приеме внутрь все антибиотики могут вызвать поражение желудочно-кишечного тракта. При этом возникают гастрит, энтерит, эрозии и язвы. Прием тетрациклинов (доксициклин) может привести к стоматиту, колиту и эзофагиту. Побочные эффекты взаимодействия тетрациклинов нередко связаны с одновременным приемом пищи и двухвалентных металлов. Те или иные нарушения функции ЖКТ наблюдаются с различной частотой при применении практически всех антибактериальных средств, главным образом при приеме препарата внутрь, что получило название антибиотикассоциированной диареи. Частота развития этих побочных эффектов зависит не только от химической структуры препарата, но и от лекарственной формы, поэтому выраженность побочных эффектов может различаться даже у одного и того же лекарственного средства, изготовленного разными производителями. Наиболее частые желудочно-кишечные побочные эффекты — тошнота, рвота, диарея. Могут также наблюдаться и другие симптомы: анорексия, металлический вкус во рту (метронидазол), боли в животе (флуконазол, кетоконазол). Наиболее серьезным побочным эффектом является псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile .

Начиная с 50-х гг. ХХ в. широкое применение антибактериальных препаратов заставило врачей обратить внимание на серьезные побочные эффекты, возникающие при приеме пероральных антибиотиков, преимущественно в виде поражения кишечника. Применение таких антибиотиков широкого спектра, как линкомицин и клиндамицин, приводило к возникновению диареи у 10 % больных, а у 1 % вызывало псевдомембранозный колит (ПМК), характеризующийся язвенно-некротическим поражением кишки с образованием белесоватого налета, напоминающего дифтеритический.

Этиологический фактор: Clostridium difficile.

В 1935 г. американскими микробиологами Hall и O""Toole при исследовании кишечной микрофлоры новорожденных был выделен новый спорообразующий анаэроб, отнесенный к роду Clostridium и получивший наименование С.difficile («трудная» клостридия) вследствие значительных сложностей при его выделении и получении культуры. Ввиду того что данный микроб был выделен из фекалий здоровых новорожденных, он первоначально рассматривался как комменсал, и его патогенные свойства длительное время не изучались. Начиная с 50-х гг. ХХ в. широкое применение антибактериальных препаратов заставило врачей обратить внимание на серьезные побочные эффекты, возникающие при приеме пероральных антибиотиков, преимущественно в виде поражения кишечника. Применение таких антибиотиков широкого спектра, как линкомицин и клиндамицин, приводило к возникновению диареи у 10 % больных, а у 1 % вызывало ПМК, характеризующийся язвенно-некротическим поражением кишки с образованием белесоватого налета, напоминающего дифтеритический.

ПМК был впервые описан Finney в 1893 г. Многие десятилетия он рассматривался как следствие разнообразных причин, в частности ишемии или вирусной инфекции. Однако в 1977 г. Larson и соавт. сообщили о выделении из кала больных ПМК токсина, обладающего цитопатическим действием в тканевой культуре. Вскоре был идентифицирован возбудитель, продуцирующий данный токсин. Им оказалась давно известная С.difficile , что заставило микробиологов и врачей коренным образом пересмотреть взгляд на данный микроб как на безобидный комменсал. Частота возникновения диареи при применении различных антибиотиков максимальна для амоксициллина/клавуланата — 10-25 % и цефиксима — 15-20 %. Из других препаратов ее могут вызывать: ампициллин — в 5-10 % случаев, клиндамицин — в 5-10 %, цефалоспорины (кроме цефиксима) — в 2-5 %, макролиды — в 2-5 %, тетрациклин — в 2-5 %, фторхинолоны — в 1-2 %, триметоприм-сульфаметоксазол — в менее чем 1 %.

Даже ванкомицин и метронидазол, успешно применяющиеся для лечения инфекции С.difficile, могут у некоторые больных явиться причиной диареи, обусловленной этим патогеном. В развитых странах в качестве наиболее частой причины антибиотикассоциированной диареи выступали ампициллин и цефалоспорины, что объясняется их широким применением.

С.difficile является причиной ПМК в 100 % случаев. Из всех больных антибиотикассоциированной диареей ее этиологическая роль может быть доказана у 10-20 % . В большинстве остальных случаев конкретного возбудителя выявить не удается, однако у 2-3 % в качестве этиологических факторов рассматриваются С.perfringens и бактерии рода Salmonella . Роль Candida albicans вызывает противоречивые суждения. Учитывая принципиально различающиеся прогноз и подходы к ведению больных, для клинической практики важно выделение диареи, ассоциированной или не ассоциированной с инфекцией С.difficile . Неспецифические дифференциально-диагностические критерии развития антибиотикассоциированной диареи суммированы в табл. 1.

Заселение кишечника С.difficile наблюдается приблизительно у 50 % новорожденных. Патогенные свойства возбудителя не появляются до конца первого года жизни, что обусловлено недостатком или недоразвитием кишечных рецепторов для вырабатываемых им токсинов. В то же время бессимптомное носительство С.difficile выявляется у определенной части взрослого населения — от 1-3 % в Европе до 15 % в Японии.

Наиболее высокая вероятность колонизации кишечника отмечается у лиц, получающих пероральные антибиотики. К другим факторам риска относятся пожилой возраст, абдоминальные хирургические вмешательства, химиотерапия. Нередко наблюдается внутрибольничное заражение, что обусловлено, с одной стороны, частым применением антибиотиков у госпитальных больных, а с другой — контаминацией бактериями и их спорами больничного оборудования и инструментария.

Патофизиологические процессы, ведущие к возникновению антибиотикассоциированной диареи, не связанной с инфекцией C.difficile, изучены недостаточно. Значительные колебания частоты появления диареи при применении различных антибактериальных препаратов обусловлены их фармакокинетикой.

Так, лидерство амоксициллина/клавуланата, вероятно, связано со способностью клавулановой кислоты усиливать моторику кишки. Цефиксим и цефоперазон накапливаются в высоких концентрациях в толстой кишке вследствие неполной абсорбции или энтерогепатической циркуляции. Рассматриваемая форма диареи обычно купируется самостоятельно при отмене антибиотика или значительном уменьшении его дозы.

Патогенез диареи, обусловленной C.difficile , и ее наиболее тяжелой формы — ПМК — исследован значительно лучше. C.difficile -диарея представляет собой токсикоинфекцию, реализуемую действием двух белков молекулярной массой 308 и 270 кДа, обозначаемых соответственно как токсин А и токсин В. Токсин А является энтеротоксином с относительно слабым цитотоксическим действием, в то время как токсин В проявляет резко выраженный цитотоксический эффект в культуре клеток. Патофизиологическое действие токсинов С.difficile и гистологическая картина повреждения кишечной стенки представлены на рис. 1.

Характерной особенностью инфекции С.difficile является значительная вариабельность клинических проявлений — от бессимптомного носительства до фульминантных форм энтероколита. Объяснение этого факта заражением штаммами с различной способностью к продукции токсинов не выдерживает критики: выявление значительных концентраций токсина в кале нередко наблюдается у бессимптомных носителей.

Предполагаемые протективные факторы могут включать различную чувствительность токсинсвязывающих рецепторов, особенности кишечной микрофлоры, а также различную выраженность иммунного ответа макроорганизма. Сведения по данному вопросу до настоящего времени остаются противоречивыми, что препятствует разработке эффективных профилактических мероприятий, в частности вакцинации.

Антибиотикассоциированная диарея дебютирует в среднем через неделю после начала приема антибактериального препарата, хотя колебания сроков могут составлять от несколько часов до 4 недель. Диарея, не ассоциированная с С.difficile , не имеет специфических особенностей, проявляется нерезко выраженным послаблением стула с увеличением его частоты и не требует специфического лечения.

Как уже указывалось, ПМК представляет собой наиболее тяжелую форму инфекции С.difficile . Основным клиническим проявлением заболевания является диарея, в ряде случаев с частотой стула до 15-30 раз в день. У большинства пациентов отмечаются боли в животе постоянного или схваткообразного характера в сочетании с лихорадкой, обычно субфебрильной, но иногда достигающей 40-41 °С. Пальпаторная болезненность умеренная, преимущественно в подвздошных областях. Лейкоцитоз колеблется в пределах 10 000-20 000 в 1 мкл. Однако у отдельных больных наблюдается миелоидная реакция с числом лейкоцитов до 60 000 в 1 мкл и резким сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Вследствие значительной потери белка с калом развивается гипоальбуминемия. Воспалительные изменения кишки отражает присутствие лейкоцитов в кале. Особо тяжелое течение ПМК быстро приводит к развитию клинической картины токсического мегаколона. Поздние осложнения включают электролитный дисбаланс, дегидратацию, развитие безбелковых отеков. Перфорация кишки наблюдается очень редко. Также не характерны выраженные внекишечные симптомы, хотя описаны случаи развития полиартрита с вовлечением крупных суставов.

Диагностические методы могут быть разделены на две группы: направленные на выявление морфологических изменений кишки и на обнаружение этиологического фактора. В настоящее время наблюдается смещение акцента в сторону второй группы методов, позволяющих при существенно меньшей стоимости и большей безопасности для больного дать непосредственный выход на этиотропное лечение.

Широко применявшаяся в 70-80-е гг. ХХ в. колоноскопия в настоящее время используется редко. Из неинвазивных методов предпочтение отдается компьютерной томографии, с помощью которой определяются утолщение стенки кишки и воспалительный выпот в брюшной полости.

Получение копрокультуры С.difficile сопряжено со значительными техническими трудностями, что следует из самого названия возбудителя. Более того, данный метод обладает достаточно низкой специфичностью вследствие широко распространенного носительства C.difficile среди госпитальных больных и лиц, принимающих антибиотики. В связи с этим диагностическим методом выбора признано выявление токсина возбудителя в кале.

Обязательным условием лечения является отмена антибактериального препарата, вызвавшего диарею. Уже в 1978 г. исследовательские группы в США и Великобритании сообщили об успешном применении ванкомицина при этом заболевании. До настоящего времени ванкомицин остается препаратом выбора для лечения ПМК. Эффективность его составляет 95-100 %. Особенностью ванкомицина является плохая кишечная абсорбция, что подтверждается высокой концентрацией препарата в кале при пероральном приеме. Указанное свойство ванкомицина позволяет ему осуществлять антибактериальное воздействие при ПМК с максимальной эффективностью. В подавляющем большинстве случаев на фоне лечения ванкомицином лихорадка исчезает через 24-48 ч, а к концу 4-5-х суток прекращается диарея. Неэффективность ванкомицина заставляет думать о другой причине диареи, в частности о дебюте неспецифического язвенного колита.

Альтернативой ванкомицину может служить метронидазол, к преимуществам которого относятся существенно меньшая стоимость и отсутствие риска селекции ванкомициноустойчивых энтерококков. Эффективность препаратов вполне сравнима, что позволило Zimmerman с учетом отмеченных преимуществ при анализе результатов лечения инфекции C.difficile отдать пальму первенства именно метронидазолу . Еще одним высокоэффективным препаратом является бацитрацин, однако высокая стоимость ограничивает его широкое применение. Серьезную проблему при проведении антибактериальной терапии инфекции C.difficile представляют рецидивы, развивающиеся в среднем у 1/4 больных (диапазон от 5 до 50 %) .

Рекомендации по лечению первичной и рецидивирующей инфекции С. difficile

1. Первичная инфекция

А. Пероральные препараты:

а) ванкомицин по 125 мг 4 раза в день в течение 7-14 дней;

б) метронидазол по 250 мг 3 раза в день в течение 7-14 дней;

в) бацитрацин по 25 000 ЕД 4 раза в день в течение 7-14 дней.

Б. Пероральный прием невозможен (крайне тяжелое состояние, динамическая кишечная непроходимость, непереносимость):

а) метронидазол 500 мг внутривенно каждые 6 ч;

б) ванкомицин до 2 г в день через тонкокишечный или ректальный зонд.

2. Множественные рецидивы

А. Ванкомицин или метронидазол per os в течение 10-14 дней, затем:

а) холестирамин по 4 г 3 раза в день + лактобактерии по 1 г 4 раза в день в течение 3-4 нед.;

б) ванкомицин по 125 мг через день в течение 3 нед.

Б. Ванкомицин + рифампицин в течение 7-14 дней

В. Экспериментальные методы:

а) Saccharomyces boulardii пo 250 мг 2 раза в день в течение 4 нед.;

б) иммуноглобулин 400 мг/кг внутривенно 1 раз в 3 нед.;

в) ректальные инсталляции свежего кала от здорового донора — 50 г на 500 мл физиологического раствора;

г) ректальные инсталляции смешанной бактериальной копрокультуры от здорового донора — 109/мл, 2 мл на 180 мл физиологического раствора.

По данным Lipsett и соавторов, у 0,4 % больных с особо тяжелым течением ПМК состояние прогрессивно ухудшается, несмотря на проводимую этиотропную и патогенетическую терапию, что вынуждает прибегать к оперативному вмешательству. Методом выбора в подобных случаях является тотальная колэктомия.

Гематотоксичность

Геморрагический синдром. Наиболее часто вызывается следующими АБП:

— цефалоспорины II-III поколения, имеющие в своей структуре N-метил-тиотетразольное кольцо (цефамандол, цефметазол, цефотетан, цефоперазон, моксалактам);

— антисинегнойные пенициллины (карбенициллин > тикарциллин > уреидопенициллины);

— метронидазол (в комбинации с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда).

Причины развития геморрагического синдрома:

— ЦС - нарушение высасывания витамина К в кишечнике;

— антисинегнойные пенициллины — нарушение функции мембран тромбоцитов;

— метронидазол — вытеснение кумариновых антикоагулянтов из связи с альбуминами.

Факторы, способствующие развитию геморрагического синдрома: пожилой возраст, гипоалиментация, злокачественные новообразования, обширные операции, цирроз печени, почечная недостаточность, гипоальбуминемия.

Нейтропения/агранулоцитоз. Единичные случаи нейтропении вплоть до развития агранулоцитоза описаны на фоне применения карбоксипенициллинов, уреидопенициллинов, нитрофуранов, сульфаниламидов, рифампицина, несколько чаще при применении хлорамфеникола. С целью быстрого выявления нейтропении при длительном (более 1 нед.) применении указанных препаратов необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов и гранулоцитов в крови.

Апластическая анемия. Наиболее часто наблюдается при применении хлорамфеникола, реже — сульфаниламидных препаратов. Характеризуется нарушением функции костного мозга и проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией, анемией.

Гемолиз. Может развиваться при применении различных антибактериальных препаратов. По механизму развития (табл. 2) различают аутоиммунный гемолиз и гемолиз вследствие наследственного дефицита в эритроцитах глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6-ФДГ).

Другие осложнения

Флебиты. Могут развиваться при внутривенном применении практически всех антибактериальных средств, особенно часто при применении монобактамов, тетрациклинов, ванкомицина, полимиксина, цефалоспоринов. Лечение симптоматическое.

Нарушение толерантности к алкоголю. Развивается при применении метронидазола, хлорамфеникола и цефалоспоринов II-III поколений, имеющих в своей структуре метил-тиотетразольное кольцо: цефамандол, цефоперазон, цефотетан, цефменоксим, моксалактам (латамоксеф), цефметазол.

Проявляется дисульфирамподобными реакциями при одновременном употреблении алкоголя (тошнота, рвота, головокружение, головная боль, тремор, гипотензия, потливость). Рекомендуется предупреждать больных при назначении указанных антибактериальных препаратов о необходимости исключения алкоголя.

Фоточувствительность. Повышенная чувствительность к солнечному облучению может наблюдаться при применении фторхинолонов, реже тетрациклинов и сульфаниламидов и проявляется потемнением кожных покровов на открытых участках тела, быстрым развитием загара, выраженными ожогами кожи. При применении указанных препаратов следует рекомендовать больным не находиться под прямыми солнечными лучами, особенно без одежды. В этот период также следует исключить физиотерапевтические процедуры.

Электролитные нарушения. Гипернатриемия может развиваться при применении карбоксипенициллинов и в меньшей степени уреидопенициллинов в связи с тем, что инъекционные формы этих препаратов содержат достаточное количество натрия:

— тикарциллин — 5,2 мэкв в 1 г;

— карбенициллин — 4,7 мэкв в 1 г;

— азлоциллин — 2,17 мэкв в 1 г;

— пиперациллин — 1,98 мэкв в 1 г;

— мезлоциллин — 1,85 мэкв в 1 г.

С введением во врачебную практику новых антибиотиков — цефалоспоринов III поколения — появились такие осложнения, как коагулопатия, дисульфирамподобные реакции, возникающие после приема алкоголя у больных, и реакции, связанные с антагонизмом лекарств.

Фторхинолоны, обладающие тератогенными свойствами, противопоказаны беременным.

Больным с незаконченным формированием скелета эти препараты также противопоказаны из-за их способности подавлять рост хрящевой ткани. Поражение костной ткани могут вызывать тетрациклины. Использование противогрибковых средств полиенового ряда для лечения кишечных и местных кандидозов (нистатин, леворин, амфотерицин В) нередко осложняется побочными реакциями. Среди этих препаратов самым токсичным является амфотерицин В, который вызывает множество нежелательных эффектов, (нейро-, нефро- и гематотоксичных).

Эффект Яриша — Герксгеймера. Тяжелый сепсис при различных заболеваниях является той клинической ситуацией, при которой адекватная антибактериальная терапия должна строиться не только с учетом антибиотикочувствительности микроорганизмов и фармакокинетики препаратов, но и вмешательства антибиотиков в сложный, а иногда и хаотический механизм развития и поддержания генерализованной воспалительной реакции.

К этому аспекту антимикробной терапии мы хотели бы привлечь внимание, тем более что он мало известен большинству практических врачей. Влияние антимикробных препаратов на массовое выделение эндотоксинов бактериями известно со времен A. Jarish и K. Herxheimer, описавших терапевтический шок. Особое значение в этих случаях имеет так называемый вторичный цитокиногенез, связанный с выбросом эндотоксина под влиянием бактерицидного действия антибиотиков (реакция Яриша — Герксгеймера). В этом отношении антибиотики имеют различный потенциал. Многочисленные исследования показали, что минимальный риск выброса эндотоксинов и вторичного цитокиногенеза связан с применением антибиотиков, обладающие быстрым бактерицидным действием и вызывающих образование сферопластов — слабых аккумуляторов эндотоксикоза.

Больная Б., 24 лет, находилась на лечении в отделении реанимаций ДОКТМО с 19.08.91. по 10.09.91 г.

Клинический диагноз: гемангиома шейки матки, геморрагический шок, кюретаж полости матки и экстирпация матки 15.08.91 г., тромбогеморрагический синдром, синдром массивных гемотрансфузий, отек мозга, отек легких, правосторонний гемоторакс, правосторонняя нижнедолевая пневмония, парез кишечника, острая почечная недостаточность, язвенный стоматит, сепсис, язвенный гастроэнтероколит, рецидивирующий ДВС-синдром.

15.08.91 г. поступила в гинекологическое отделение, так как началось обильное кровотечение из половых путей. Кюретаж полости матки, консервативная терапия, включающая гемотрансфузию, в течение полутора часов без эффекта. В связи с развитием геморрагического шока, отека легких, гипокоагуляции больная была переведена на ИВЛ. Произведена операция-реанимация — экстирпация матки без придатков.

В послеоперационном периоде больная находилась в коматозном состоянии на ИВЛ с относительно стабильной гемодинамикой, но с формирующейся полиорганной недостаточностью (ОПН в стадии анурии, респираторный дистресс-синдром, отек мозга).

19.08.91 г. в связи с неэффективностью проводимой терапии, необходимостью диализного лечения больная переводится в отделение реанимации ДОКТМО. В этот период состояние системы гемостаза относительно стабильно: свертываемость крови — 6 мин — 6 мин 35 с), протромбиновый индекс — 64 %, время рекальцификации — 130 с, толерантность плазмы к гепарину — 876 с, фибриноген по Рутберг — 1,3 г/ л, фибриноген В — 1+, этаноловый тест — отрицательный, фибринолитическая активность — 21,2 %.

На протяжении 10 дней больной проводилось комплексное лечение, включающее проведение ИВЛ через трахеостомическую канюлю, коррекцию нарушений гуморального статуса, антибактериальную терапию, моделирование дезинтоксикации организма (3 сеанса артериовенозного гемодиализа, 6 сеансов ультрафиолетового облучения аутокрови, дренирование грудного лимфатического протока). В результате проведенного лечения состояние больной улучшилось: купировались явления отека мозга и восстановилось сознание, спонтанное самостоятельное дыхание, функция почек.

В качестве антибактериальной терапии больная получала два антибиотика (карбенициллин, эритромицин), которые были отменены 29.08.91 г. и назначен фосфамицин. После начала приема антибиотика в течение суток состояние больной дестабилизировалось: развился сопор с переходом в кому, тахипноэ до 34 в 1 мин, тахикардия 120-140 уд/мин. Артериальное давление оставалось стабильным. В течение суток вновь развилась анурия. Состояние системы гемостаза — новая волна ДВС-синдрома: свертываемость крови — 9 мин 10 с — 10 мин 45 с, протромбиновий индекс 94 %, время рекальцификации — 70 с, толерантность плазмы к гепарину — 360 с, фибриноген по Рутберг — 8,4 г/ л, фибриноген В — 4+, этаноловый тест — положительный, фибринолитическая активность — 6 %.

Больной продолжена интенсивная терапия, включающая лимфосорбцию, гемосорбцию, гемодиализ, АУФОК, коррекцию нарушений гомеостаза. Однако прогрессировали тромбогеморрагические и гнойно-септические осложнения, синдром полиорганной недостаточности. 19.09.91 г. больная умерла.

В данном клиническом случае применение агрессивной антибактериальной терапии привело к высвобождению в кровоток не только эндотоксинов, но и вторичных цитокинов и развитию системной реакции на агрессию — синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). Инициаторами освобождения цитокинов, ферментов, гистамина, кининов, арахидоновой кислоты, простагландинов, оксида азота являются микробы и их токсины. Эндотоксин, представляющий собой липополисахаридную субстанцию (ЛПС), является главным фактором инициирования ССВО. Токсический эффект его обусловлен липидом А, входящим в состав ЛПС. Агрессивная антибиотикотерапия приводит к лавинообразному поступлению в кровоток эндотоксина из разрушенных микробов. Выделившийся эндотоксин активирует целый ряд биологических систем, в том числе систему коагуляции, приводит к формированию полиорганной недостаточности (ПОН). Повреждение эндотелиальных клеток под токсическим действием ЛПС эндотоксина имеет особое значение в развитии ПОН.

Быстрой бактерицидностью (гибель бактерий в течение 1 ч) обладают карбапенемы и аминогликозиды. Минимален риск вторичного цитокиногенеза и при использовании цефепима, цефтриаксона, пиперациллина/тазобактама, амоксициллина/клавуланата, гликопептидов.

Антибиотики с медленным бактерицидным эффектом (гибель бактерий через 2-4 ч) — цефотаксим, монобактам (азтреонам) — способствуют мощному выбросу эндотоксинов и высокоактивному вторичному цитокиногенезу. Фторхинолоны занимают промежуточное положение.

Практическое значение феномена индуцируемого антибиотиками выброса эндотоксина пока не может быть оценено в полной мере, поскольку отсутствуют доказательные клинические исследования по этому вопросу. Тем не менее данные, экстраполированные из исследований в эксперименте, не могут быть не учтены при проведении антибактериальной терапии.

1 Данные антибактериальные средства, как правило, не ухудшают функцию почек при монотерапии; риск этого осложнения возрастает при сочетанном их назначении с аминогликозидами, также возможно прогрессирование ХПН на фоне уже имеющейся почечной патологии.

Осложнения антибиотикотерапии

Аллергические реакции

Токсическое действие антибиотиков

Побочные реакции, обусловленные непосредственным фармакодинамическим

действием антибиотиков

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

Под аллергией понимают измененную реакцию организма на действие

чужеродных веществ, возникающую после предшествующего контакта с ними или

вследствие высокой наследственной чувствительности организма (Cooke, 1935).

Аллергические реакции не связаны с фармакологическими свойствами лекарств и

возникают только у людей с повышенной чувствительностью (чаще

сенсибилизированных).

В иммунной реакции организма на любой антиген выделяют фазу

сенсибилизации (подготовительную) и фазу проявления. Аллергия развивается

поступательно: 1) возникновение антител в ответ на антигенную стимуляцию;

2) образование комплекса антиген-антитело в тканях, вызывающего бурное

освобождение биологически активных веществ - гистамина, гепарина,

серотонина; 3) действие этих веществ на сосуды, бронхи, нервную систему.

Стадии II и III неспецифичны и однотипны при воздействии любого

раздражителя (антигена). Этим объясняется стереотипность аллергических

реакций, интенсивность и продолжительность которых зависят от локализации

реакции и иммунных возможностей организма.

Антигенные свойства антибиотиков объясняются тем, что они являются т.н.

неполными антигенами - гаптенами (простые химические соединения). Гаптены

приобретают антигенные свойства только после связи с белком в организме.

Это осуществляется при связи с растворимыми протеинами в крови или

клеточными мембранами. Установлено, что антитела к пенициллину относятся к

классам IgG, IgM, IgE.

Клинические проявления аллергических реакций могут реализоваться

немедленно (это наиболее опасные реакции) или быть замедленного типа.

Основным пусковым механизмом аллергических реакций является повреждение

тканей иммунологической реакцией антиген - антитело. При этом

активизируются протеолитические и липолитические ферменты, освобождаются

гистамин, серотонин и другие биологически активные вещества. Они оказывают

особое действие на аппараты нервной системы, вызывают усиление

проницаемости сосудов, спазм гладкой мускулатуры бронхов, повышают

гидрофильность волокон рыхлой соединительной ткани, способствуя

возникновению обширных отеков. Эти патогенетические механизмы придают

аллергическим реакциям особую, иногда очень яркую окраску и определяют

сложный комплекс клинических проявлений.

Мы уже подчеркивали, что аллергические реакции отражают индивидуальные

свойства организма, а не фармакологические особенности медикамента. Однако

чаще эти реакции возникают при повторных введениях определенных веществ,

сенсибилизирующих организм, даже при введении ничтожно малых количеств

(сотых и тысячных долей грамма). Состояние сенсибилизации может сохраняться

многие месяцы и годы. Сенсибилизация может быть обусловлена и сходными по

строению химическими веществами («перекрестная сенсибилизация»). Примером

является перекрестная сенсибилизация сульфаниламидами, стрептомицином и

пенициллином. Этим феноменом объясняются случаи возникновения тяжелых

аллергических реакций и даже анафилактического шока при первом

(однократном) введении пенициллина. В настоящее время установлено, что в

развитии аллергических реакций на медикаменты имеет значение индивидуальное

предрасположение, обычно являющееся семейным, - аллергическая конституция.

Типы аллергических реакций.

Анафилактический шок

Анафилактический шок является наиболее грозным осложнением, требующим

быстрой диагностики и немедленных лечебных мер. Как правило, он развивается

очень быстро. Ему могут предшествовать продромальные явления: зуд,

крапивница, ангионевротические отеки.

Основными симптомами анафилактического шока являются: падение кровяного

давления вплоть до коллапса с тахикардией или брадикардией, потеря

сознания, отек лица и слизистых оболочек, крапивница, редко рвота и понос.

При тяжелых формах наблюдаются кишечные кровотечения, диспноэ, отек мозга,

поражения печени, коматозное состояние. Предрасположенность организма к

развитию шока более выражена у больных, страдавших прежде различными

аллергическими заболеваниями (бронхиальная астма, сенная лихорадка и т.

Смерть от анафилактического шока может наступить в первые минуты и часы

после введения антибиотика. Однако описаны случаи, когда больные умирали

через несколько дней или недель после окончания лечения.

Синдром сывороточной болезни.

К тяжелым, иногда необратимым или трудно устранимым реакциям

генерализованного характера относится так называемая сывороточная болезнь,

проявляющаяся различными кожными реакциями, ангионевротическим отеком,

болями в суставах, артралгиями, повышением температуры, эозинофилией крови,

увеличением селезенки и лимфатических узлов. Наиболее ранним симптомом

является набухание лимфатических узлов, иногда в сочетании с воспалительно-

некротической реакцией в месте введения. (феномен Артюса-Сахарова). В

большинстве случаев при прекращении антибиотикотерапии синдром сывороточной

болезни исчезает без специального лечения. В затяжных случаях показана

десенсибилизирующая терапия, применение антигистаминных и гормональных

препаратов.

Поражения кожи.

Поражения кожи и слизистых оболочек аллергического характера могут носить

различный характер.

Сыпь-макулезная, пятнистые розеолы, пятнисто-папулезная, крупноточечная

пятнистая (по типу скарлатины)-чаще появляется при введении пенициллина

больным с повышенной чувствительностью или ранее сенсибилизированным. Эти

реакции легко устранимы и исчезают после отмены антибиотика и назначения

дезаллергизирующих средств (димедрол, пипольфен, хлорид кальция). Однако в

редких случаях реакции со стороны кожи и слизистых оболочек бывают очень

упорными, и требуется длительное лечение с применением активных и

сильнодействующих дезаллергизирующих средств. Наиболее эффективно

применение кортикостероидных гормонов – преднизона, преднизолона,

триамцинолона и др.– в дозах, диктуемых тяжестью возникшей аллергической

Дерматиты: эритематозная, уртикарная или буллезная сыпь (эксфолиативные

дерматиты, иногда генерализованные) Контактные дерматиты чаще всего

встречаются у рабочих антибиотических производств и медицинского персонала,

имеющих постоянный контакт с антибиотиком (особенно пенициллином,

стрептомицином, тетрациклином, левомицетином, а также с другими

антибиотиками). Контактные дерматиты могут возникать и при нанесении на

кожу мазей или растворов, содержащих антибиотики, введении их внутрикожно

или подкожно для определения сенсибилизации к препаратам.

Крапивница может наблюдаться как после местного, так и после системного

(парентерального, внутрь) введения антибиотиков и является одним из самых

частых среди аллергических осложнений антибиотикотерапии (чаще всего при

пенициллинотерапии). Крапивница возникает в ранние сроки (минуты, часы), а

иногда через много дней и недель после введения антибиотика.

Ангионевротический отек (отек Квинке) носит локализованный характер (отек

губ, век, лица) или распространяется на ряд областей (гортань, трахея,

легкие). Ангионевротический отек может иметь самостоятельное значение или

являться составной частью общей аллергической реакции на введение

антибиотиков.

Фотодерматозы-поражение кожи, вызываемое некоторыми антибактериальными

препаратами и проявляющееся после воздействия солнечного света.

Определение чувствительности к антибиотикам.

Кожная проба заключается в следующем. На сгибательную поверхность

предплечья наносят каплю раствора антибиотика, содержащую 100-1000 ЕД

препарата и скарифицируют кожу, как это делают при пробе Пирке. Если через

15 минут появляется покраснение более 1 см в диаметре, реакция оценивается

как слабоположительная (+), если покраснение и папула - положительная (++),

если множественные папулы, везикулы, разлитая гиперемия - резко

положительная (+++). В случаях резко повышенной чувствительности возможно

появление общей реакции - крапивница, уртикарная сыпь по всему телу т. д.

Внутрикожная проба заключается в интрадермальном введении раствора

антибиотика (200-2000 ЕД пенициллина) в 0,2 мл физиологического раствора.

Вводится антибиотик на сгибательной поверхности предплечья, на другой руке

на симметричном участке вводят 0,2 мл физиологического раствора. Появление

гиперемии (размер папулы более 3-х копеечной монеты), отечности, иногда

высыпаний на месте инъекций расценивается как положительная проба.

Кожные пробы не всегда дают немедленную реакцию: она может проявиться через

24-48 часов.

ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ АНТИБИОТИКОВ.

Нейротоксические реакции

Нейротоксические явления возникают после применения антибиотиков ряда групп

и проявляются:

1) поражением на слуховые ветви VIII пары черепных нервов (мономицин,

канамицин, неомицин, стрептомицин, флоримицин, ристоми-цин);

2) действием на вестибулярный аппарат (стрептомицин, флоримицин,

канамицин, неомицин, гентамицин). Токсическое действие стрептомицина и

других аминогликозидов на VIII пару черепных нервов выражается в потере

слуха и вестибулярных расстройствах. В характере поражений органа слуха

имеется разница между стрептомицином и неомицином. При лечении

стрептомицином эти реакции бывают большей частью временными (в отдельных

случаях может выявиться стойкое и прогрессирующее поражение VIII пары

черепномозговых нервов). Многие больные туберкулезом способны переносить

без осложнений инъекции стрептомицина в течение нескольких месяцев.

Неомицин вызывает осложнения значительно чаще, в более выраженной и

устойчивой степени. Они могут возникнуть уже после 7-10-дневною применения

этого препарата. Учитывая данный факт, неомицин можно применять только

местно и внутрь;

3) поражением зрительного нерва (стрептомицин, левомицетин, цикло-

серин, полимиксин);

4) развитием полиневрита (стрептомицин, полимиксин, амфотерицин В,

циклосерин);

5) возникновением парестезии, головных болей, головокружений, атаксии

(полимиксин, стрептомицин, циклосерин, амфотерицин В);

6) развитием различных поражений центральной нервной системы

(циклосерин, полимиксин, гризеофульвин, амфотерицин В, пенициллин,

стрептомицин);

7) возникновением нервно-мышечной блокады (аминогликозиды, полимиксин);

8) прямым токсическим действием при интралюмбальном введении,

проявляющимся в виде галлюцинаций, эпилептиформных припадков, судорог

отдельных групп мышц и общей гипертензии мускулатуры (пенициллин,

стрептомицин, тетрациклин, левомицетин и ряд других антибиотиков).

Нейротоксические реакции могут наблюдаться при назначении больших доз

бензилпенициллина (внутривенно более 40 000 000 ЕД в сутки).

Нефротоксические реакции могут сопровождать лечение полимиксином,

амфотерицином В, неомицином, мономицином, канамицином, гентамицином,

сизомицином, тобрамицином, стрептомицином, цефалоридином, гризеофульвином,

ристомицином, сульфонамидами.

Больные с нарушением выделительной функции почек особенно подвержены

нефротоксическому действию лекарств, что связано с их кумуляцией и

созданием высоких концентраций в крови вследствие нарушения выведения. При

нарушении выделительной функции почек нефротоксичность многих препаратов

усиливается с одновременным распространением токсического действия на

печень. В этих случаях надо назначать препараты с менее выраженным

нефротоксическим действием и в первую очередь пенициллины и цефалоспорины.

Пенициллины - природные и их полусинтетические производные - даже в больших

дозах относительно малотоксичны.

Цефалоспорины. Нефротоксические реакции наиболее часто наблюдаются при

применении «старых» цефалоспоринов: цефалотина и цефалоридина (последний с

большей частотой). При применении цефалоридина в больших дозах описаны

тяжелые поражения почечных канальцев (вплоть до некроза). Частота

возникновения и тяжесть проявления нефротоксичности возрастает при

комбинации цефалоспоринов с аминогликозидами. Для цефалоспоринов II и III

поколений (цефазодин, цефамандол, цефокситин, цефуроксим и др.) эти реакции

менее характерны.

Аминогликозиды. Нефротоксичность относится к одному из проявлений побочного

действия данной группы антибиотиков. Среди аминогликозидов, наиболее часто

применяемых парентерально, эффективными препаратами являются канамицин и

гентамицин и другие новые аминогликозиды (тобрамицин, сизомицин, амикацин).

При длительном лечении этими препаратами и в дозах, превышающих обычную

суточную, могут наблюдаться поражения проксимальных отделов канальцев, что

клинически выражается в снижении клубочковой фильтрации, появлении

альбуминурии, микрогематурии, энзимурии. Применение этих антибиотиков при

почечной недостаточности требует большой осторожности. При назначении

аминогликозидов необходимо постоянно следить за функцией почек и выбирать

оптимальную суточную дозу антибиотиков по критерию как эффективности, так и

безвредности.

Полимиксины обладают нефротоксическим действием, однако при нормальной

функции почек и соблюдении осторожности в выборе доз эти явления могут быть

сведены к минимуму.

Ристомицин, виомицин (флоримицин) относятся к потенциально нефротоксическим

веществам. Эти препараты следует применять только в тех случаях, когда

другие менее токсичные антибиотики не дают терапевтического эффекта.

Тетрациклины не обладают прямым нефротоксическим действием, однако, у

больных при почечной недостаточности может повышаться уровень мочевины в

крови. При выраженной почечной недостаточности тетрациклины могут вызывать

азотемию, ацидоз, рвоту. При применении препаратов тетрациклинов с истекшим

сроком годности, в которых содержатся продукты

деградации-ангидротетрациклин и эпиангидротетрациклин, возможно развитие

синдрома Фанкони (тошнота, рвота» альбуминурия, ацидоз, глюкозурия,

аминоацидурия). При этом наблюдаются дегенеративные изменения в дистальных

отделах почечных канальцев; клубочки остаются интактными. Явления обычно

носят обратимый характер.

Гепатотоксические явления. Многие антибиотики накапливаются в больших

концентрациях в желчи (тетрациклины, эритромицин, рифампицин) и могут

вызывать поражения печени.

Описаны гепатиты, связанные с прямым токсическим или токсико-аллергическим

действием сульфонамидов. Так как печень несет детоксицирующую функцию, а

почки-выделительную, часто оба эти органа могут являться одновременным

объектом побочного действия препаратов. При любых нарушениях функции этих

систем надо иметь в виду возможность развития токсических побочных явлений.

В соответствии с этим врач должен внимательно следить за развитием данных

симптомов и выбирать менее токсичное средство, снижать дозу или избегать

назначения препаратов с возможным побочным действием на печень и почки. При

применении амфотерицина В могут возникать гепатиты, при назначении

нитрофуранов, линкомицина - явления желтушности; при лечении некоторыми

солями эритромицина (эстолат)- холестатические гепатиты.

Тяжелые поражения печени в виде жировой инфильтрации печеночных клеток

могут наблюдаться при использовании больших доз тетрациклинов, особенно

вводимых парентерально. Хотя эти явления носят, как правило, обратимый

характер, при наличии в анамнезе больного органических поражений печени или

при обнаружении гепатотоксических явлений в процессе применения

тетрациклинов антибиотик следует отменять. Для предупреждения возможности

тетрациклин в суточной дозе более 1 г.

Описаны поражения печени и поджелудочной железы при лечении

тетрациклинами женщин, страдающих пиелонефритом, в период беременности.

Гепатоцеллюлярная форма лекарственной желтухи свойственна

гризеофульвину, стрептомицину, тетрациклинам, амфотерицину В, флоримицину и

другим препаратам. Побочные явления прекращаются после отмены препарата.

Токсическое действие на желудочно-кишечный тракт ряда антибиотиков

(тетрациклин, эритромицин, гризеофульвин, амфотерицин В, фузидин и др.),

связанное с их раздражающим воздействием на слизистые оболочки, проявляется

в виде тошноты, рвоты, анорексий, болей в области живота, поноса и др.

Обычно эти явления носят не столь выраженный характер, чтобы отменять

антибиотики. Однако при часто присоединяющемся дисбактериозе под влиянием

антибиотиков широкого спектра действия, а также линкомицина и клиндамицина

могут возникать серьезные осложнения вплоть до псевдомембранозного

энтероколита.

Влияние на кроветворную систему. Угнетение кроветворения в виде

гипопластической анемии наблюдается в редких случаях при применении

левомицетина и амфотерицина В, гемолитические анемии-при применении

левомицетина, стрептомицина, апластические анемии-при использовании

левомицетина. Лейкопения с агранулоцитозом описана при лечении

левомицетином, ристомицином, гризеофульвином, тромбоцитопения- при

применении ристомицина, левомицетина, рифампицина. Как правило,

кроветворение восстанавливается после прекращения лечения. Тяжелые

поражения костного мозга наблюдаются при лечении левомицетином, особенно

при его длительном применении.

В развитии агранулоцитоза и гипоплазии кроветворения нельзя исключить

роль аутоиммунных механизмов или снижения устойчивости клеток крови к

лекарственным веществам вследствие дефицита ферментов (по типу развития

некоторых гемолитических анемий, например, лeкapcтвeннaя гемоглобинурия и

пр.). Учитывая большую редкость гипоплазии кроветворения при лечении

возникает у лиц, уже имеющих генетический дефект костномозгового

кроветворения. Антибиотики при этом могут играть роль толчка в реализации

процесса.

С наибольшей частотой тяжелые поражения кроветворения (апластическая

анемия) возникают под влиянием левомицетина. Анемия может носить

гипопластический или апластический характер с тромбоцитопенией и

агранулоцитозом, приводящим к летальным исходам. Исходя из возможности

таких тяжелых явлений, показания к применению левомицетина следует строго

ограничить и препарат применять лишь под контролем врача, в стационаре, в

случаях, когда нельзя назначать другие, менее токсичные вещества.

Эмбриотоксическое действие антибиотиков-побочное действие препаратов на

плод, связанное с их проникновением через плацентарный барьер. Описаны

случаи поражения слуха у новорожденных при лечении беременных

стрептомицином, слуха и почек-при лечении неомицином и канамицином. Под

действием тетрациклина при назначении его беременным могут возникать

пигментация зубов и повреждение зубной эмали» повышенная склонность к

кариесу у детей. Описано влияние на рост костей плода (замедление

скелетообразования) при введении беременным больших доз тетрациклинов. В

связи с возможностью токсического действия на плод за 3-6 нед. до родов

противопоказано применение левомицетина, тетрациклина, стрептомицина,

канамицина и других препаратов.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕС БИОЛОГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ АНТИБИОТИКОВ

В эту группу входят обусловленные биологическим действием антибиотиков

суперинфекции и внутрибольничные инфекции, а также побочные явления,

связанные с нарушением состава так называемой нормальной микрофлоры

организма больного (дисбактериоз), реакцией бактериолиза

(Яриша-Герксгеймера).

Суперинфекции могут носить как эндогенный, так и экзогенный характер. В

процессе антибиотикотерапии, обеспечивающей излечение основного процесса,

одновременно подавляется чувствительная к назначаемым препаратам нормальная

микрофлора. Многие апатогенные либо условно-патогенные микроорганизмы

начинают усиленно размножаться, и могут стать источником нового заболевания

(эндогенная суперинфекция).

Эндогенные суперинфекции могут быть вызваны различными

микроорганизмами-стафилококками, синегнойной палочкой, протеем,

энтеробактером, серрациями, кишечной палочкой, анаэробами, патогенными

грибами и др., природно-нечувствительными к данному антибиотику или

приобретшими устойчивость в процессе антибиотикотерапии.

Форма течения суперинфекций и их локализация могут быть различными:

менингиты, абсцессы мозга (вследствие эндокардита и сепсиса), поражения

мочевых путей, желудочно-кишечного тракта, желчных путей, дыхательных

путей, ЛОР-органов, слизистых оболочек и кожных покровов, глаз и т. д.

Экзогенная суперинфекция (в результате вторичного инфицирования) может

быть обусловлена тем же видом микроорганизма, который вызывает основной

патологический процесс, но с иной степенью чувствительности к антибиотикам,

а также новым видом возбудителя. Это явление наблюдается при лечении

дифтерии, пневмонии, туберкулеза, скарлатины и может служить источником

новых осложнений у данного больного.

Экзогенная инфекция передается воздушным путем или путем

непосредственного контакта. Источником инфекции служат носоглотка больных и

персонала, воздух помещений, медицинские инструменты и т. д.

Кандидозы. К этой группе суперинфекций относятся заболевания, вызванные

дрожжеподобными грибами рода Candida. Антибиотикотерапия (особенно

применение препаратов широкого спектра действия) нарушает обычные

соотношения между различными представителями нормальной микрофлоры

(подавление роста бактерий и усиленное раз-множение дрожжеподобных грибов)

и способствует активации Candida и их распространению у ослабленных

В соответствии с классификацией А. Н. Аравийского выделяют следующие

основные формы кандидозов.

А. Кандидозы наружных покровов: поражения кожи, поражения придатков кожи

(ногтей и околоногтевых валиков, волосистой части головы); поражения

слизистой оболочки (полости рта и слизистых оболочек наружных половых

органов).

Б. Висцеральные, системные кандидозы: дыхательных путей, желудочно-

кишечного тракта, мочеполовой системы, мышечной системы, костной системы,

сердечно-сосудистой системы, нервной системы; ЛОР-органов, органа зрения,

системные заболевания органов, септикопиемические формы с поражением многих

В. Распространенные и локализованные левуриды.

Г Кандидозные осложнения.

В свою очередь висцеральные кандидозы подразделяют (А М Ари евич) на

следующие группы:

1) первичные кандидозы;

2) вторичные кандидозы (суперинфекции);

3) терминальные кандидозы, возникающие у хронических и истощенных

Кандидозам чаще всего подвержены новорожденные, не обладающие достаточно

развитыми защитными реакциями, а также резко ослабленные больные с

глубокими нарушениями обмена веществ.

Необходимо отметить, что высев Candida со слизистых оболочек, из мокроты,

кала, мочи наблюдается и в норме, без связи с применением антибиотиков. В

терминальных стадиях заболевания у резко ослабленных основной болезнью лиц

может произойти генерализованная инвазия Candida с поражением внутренних

органов и без вмешательства антибиотиков. Вероятность кандидасепсиса при

лечении антибиотиками в процентном отношении невелика. Однако

преувеличенный страх перед возможными кандидозами приводит в некоторых

лечебных учреждениях к отказу от антибиотической терапии даже в тех

случаях, когда имеются обязательные или жизненные показания к массивному

применению антибиотиков.

Местные кандидозы, поверхностные поражения слизистых оболочек не

представляют опасности и обычно не должны являться сигналом для прекращения

антибиотического лечения. Между тем в ряде случаев при явном

терапевтическом эффекте от примененного антибиотика необоснованно отменяют

его при появлении на слизистой оболочке полости рта у больного молочницы

(белого налета) или отдельных кандидозных элементов.

Отмена антибиотиков широкого спектра действия и замена их другими, с

более узкой направленностью действия, в соответствии с этнологией

заболевания, введение нистатина или леворина в комплексе с витаминами

полностью излечивают больных от местных кандидозов.

Вместе с тем необходимо соблюдать разумную осторожность как в

клиническом, так и в лабораторном плане. Необходимо всемерно устранять

факторы, способствующие развитию кандидозов, улучшать питание и витаминный

баланс больных, активизировать защитные механизмы. При необходимости

следует принимать такие меры, как терапия стероидами и гемотрансфузии,

энергично лечить основное заболевание, тщательно наблюдать за состоянием

слизистых оболочек. Быстрое распространение поражений слизистых оболочек и

кожи, нарастающее количество Candida в посевах соскобов со слизистых, мочи,

мокроты и кала являются сигналами возможности развития тяжелых кандидозных

поражений. В таких случаях при решении вопроса о дальнейшем продолжении

антибиотикотерапии следует подходить к больному строго индивидуально,

оценивая состояние основного процесса. При первых признаках генерализации

грибковой инфекции (обнаружение мицелия при микроскопии нативных препаратов

мочи, мокроты экссудатов полостей и др., нарастание мицелиальных и

клеточных элементов при повторных обследованиях; появление клинических

симптомов кандидозного сепсиса или поражения висцеральных органов) введение

антибактериальных антибиотиков немедленно прекращают и проводят лечение

противогрибковыми препаратами

Лечение кандидозов является сложной задачей, хотя обычно они

подвергаются обратному развитию после отмены антибиотиков

Реакция бактериолиза-реакция Яриша-Герксгеймера («терапевтический шок»).

При антибиотикотерапии некоторых инфекций возможны своеобразные осложнения,

связанные с быстрым разрушением микробов и освобождением большого

количества эндотоксинов Эти явления наблюдаются обычно в начале

антибиотикотерапии при введении больших доз бактерицидных и

бактериостатических антибиотиков

Они развиваются быстро, начинаются с потрясающего озноба, лихорадки,

тахикардии, проливного пота; возможна диарея. В тяжелых случаях отмечаются

понижение температуры, коллапс, потеря сознания, олигурия, анурия, при

отсутствии лечения может наступить летальный исход Симптомы реакции

бактериолиза напоминают явления, наблюдаемые при эндотоксическом, а также

гемотрансфузионном шоке

Образование эндотоксинов характерно для следующих возбудителей

инфекционных заболеваний: сальмонелл, шигелл, бруцелл, кишечной палочки,

синегнойной палочки, протея, возбудителя коклюша, пастерелл, спирохет,

микобактерий

Проявления реакции бактериолиза различной интенсивности описаны при

антибиотикотерапии брюшного тифа, коклюша, сифилиса, бруцеллеза,

лептоспироза и др. Обычно симптомы интоксикации появляются вскоре после

введения антибиотика, а их возникновение свидетельствует о высокой

чувствительности возбудителя к данному этиотропному средству

Предотвратить развитие тяжелых реакций бактериолиза в большинстве

случаев можно при соблюдении режима антибиотикотерапии, сочетанием

применении антибиотиков с антигистаминными препаратами и т. д.

Наиболее частыми осложнениями антимикробной химиотерапии являются:

Токсическое действие препаратов - развитие этого осложнения зависит от свойств самого препарата, его дозы, способа введения, состояния больного и проявляется только при длительном и систематическом применении антимикробных химиотерапевтических препаратов, когда создаются условия для их накопления в организме.

Предупреждение осложнений состоит в отказе от противопоказанных данному пациенту препаратов, контроле за состоянием функций печени, почек и т. п.

Дисбиоз (дисбактериоз). Антимикробные химиопрепараты, особенно широкого спектра, могут воздействовать не только на возбудителей инфекций, но и на чувствительные микроорганизмы нормальной микрофлоры. В результате формируется дисбиоз, поэтому нарушаются функции ЖКТ, Предупреждение последствий такого рода осложнений состоит в назначении, по возможности, препаратов узкого спектра действия, сочетании лечения основного заболевания с противогрибковой терапией витаминотерапей, применением эубиотиков и т. п.

Отрицательное воздействие на иммунную систему - аллергические реакции. Причинами развития гиперчувствительности может быть сам препарат, продукты его распада, а также комплекс препарата с сывороточными белками. Предупреждение осложнений состоит в тщательном сборе аллергоанамнеза и назначении препаратов в соответствии с индивидуальной чувствительностью пациента. Кроме того, антибиотики обладают некоторым иммунодепрессивным действием и могут способствовать развитию вторичного иммунодефицита и ослаблению напряженности иммунитета.

Эндотоксический шок (терапевтический). Это явление, которое возникает при лечении инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. Введение антибиотиков вызывает гибель и разрушение клеток и высвобождение больших количеств эндотоксина.

Взаимодействие с другими препаратами. Антибиотики могут способствовать потенцированию действия или инактивации других препаратов (например, эритромицин стимулирует выработку ферментов печени, которые начинают ускоренно метаболизировать лекарственные средства разного назначения).

Побочное воздействие на микроорганизмы.

Применение антимикробных химиопрепаратов оказывает на микробы не только прямое угнетающее или губительное воздействие, но также может привести к формированию атипичных форм

Профилактика развития осложнений состоит прежде всего в соблюдении принципов рациональной антибиотикотерапии

Микробиологический принцип. До назначения препарата следует установить возбудителя инфекции и определить его индивидуальную чувствительность к антимикробным химиотерапевтическим препаратам. По результатам антибиотикограммы больному назначают препарат узкого спектра действия, Если возбудитель неизвестен, то обычно назначают препараты более широкого спектра, активные в отношении всех возможных микробов, наиболее часто вызывающих данную патологию.

Фармакологический принцип. Учитывают особенности препарата - его фармакокинетику и фармакодинамику, распределение в организме, кратность введения, возможность сочетания препаратов. Дозы препаратов продолжительность лечения,

Клинический принцип. При назначении препарата учитывают, насколько безопасным он будет для данного пациента, что зависит от индивидуальных особенностей состояния больного Эпидемиологический принцип. Выбор препарата, особенно для стационарного больного, должен учитывать состояние резистентности микробных штаммов, циркулирующих в данном отделении, стационаре и даже регионе.

Фармацевтический принцип. Необходимо учитывать срок годности и соблюдать правила хранения препарата, так как при нарушении этих правил антибиотик может не только потерять свою активность, но и стать токсичным за счет деградации. Немаловажна также и стоимость препарата.

87. Возбудитель ВИЧ-инфекции

Вирус иммунодефицита человека вызывает ВИЧ-инфекцию, заканчивающуюся развитием синдрома приобретенного иммунного дефицита.

Возбудитель ВИЧ-инфекции - лимфотропный вирус, РНК-содержащий вирус. Вирусная частица сферической формы Оболочка состоит из двойного слоя липидов, пронизанного гликопротеинами. Липидная оболочка происходит из плазматической мембраны клетки хозяина, в которой репродуцируется вирус. Гликопротеиновая молекула состоит из 2 субъединиц, находящихся на поверхности вириона и пронизывающих его липидную оболочку.

Сердцевина вируса конусовидной формы, состоит из капсидных белков, ряда матриксных белков и белков протеазы. Геном образует две нити РНК, для осуществления процесса репродукции ВИЧ имеет обратную транскриптазу, или ревертазу.

Геном вируса состоит из 3 основных структурных генов и 7 регуляторных и функциональных генов. Функциональные гены выполняют регуляторные функции и обеспечивают осуществление процессов репродукции и участие вируса в инфекционном процессе.

Вирус поражает в основном Т- и В-лимфоциты, некоторые клетки моноцитарного ряда (макрофаги, лейкоциты), клетки нервной системы. Чувствителен к физическим и химическим факторам, гибнет при нагревании. Вирус может длительно сохраняться в высушенном состоянии, в высохшей крови.

Клиника: поражается дыхательная система (пневмония, бронхиты); ЦНС (абсцессы, менингиты); ЖКТ (диареи), возникают злокачественные новообразования (опухоли внутренних органов).

ВИЧ-инфекция протекает в несколько стадий: 1) инкубационный период, составляющий в среднем 2-4 недели; 2) стадия первичных проявлений, характеризующаяся вначале острой лихорадкой, диареей; завершается стадия бессимптомной фазой и персистенцией вируса, восстановлением самочувствия, однако в крови определяются ВИЧ-антитела, 3) стадия вторичных заболеваний, проявляющихся поражением дыхательной, нервной системы. Завешается ВИЧ-инфекция последней, 4-й терминальной стадией - СПИДом.

Микробиологическая диагностика.

Вирусологические и серологические исследования включают методы определения антигенов и антител ВИЧ. Для этого используют ИФА, ИБ и ПЦР. ВИЧ-антитела появляются через 2-4 недели после инфицирования и определяются на всех стадиях ВИЧ.

Лечение: применение ингибиторов обратной транскриптазы, действующих в активированных клетках. Препараты являются производные тимидина - азидотимидин и фосфазид.

Профилактика. Специфическая - нет.

АНТИБИОТИКОВ И ИХ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ

Осложнения антибиотикотерапии

Аллергические реакции

Токсическое действие антибиотиков

Побочные реакции, обусловленные непосредственным фармакодинамическим действием антибиотиков

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

Под аллергией понимают измененную реакцию организма на действие чужеродных веществ, возникающую после

предшествующего контакта с ними или вследствие высокой наследственной чувствительности организма (Cooke, 1935).

Аллергические реакции не связаны с фармакологическими свойствами лекарств и возникают только у людей с повышенной

чувствительностью (чаще сенсибилизированных).

В иммунной реакции организма на любой антиген выделяют фазу сенсибилизации (подготовительную) и фазу проявления.

Аллергия развивается поступательно: 1) возникновение антител в ответ на антигенную стимуляцию; 2) образование комплекса

антиген-антитело в тканях, вызывающего бурное освобождение биологически активных веществ - гистамина, гепарина, серотонина;

3) действие этих веществ на сосуды, бронхи, нервную систему. Стадии II и III неспецифичны и однотипны при воздействии любого

раздражителя (антигена). Этим объясняется стереотипность аллергических реакций, интенсивность и продолжительность которых

зависят от локализации реакции и иммунных возможностей организма.

Антигенные свойства антибиотиков объясняются тем, что они являются т.н. неполными антигенами - гаптенами (простые

химические соединения). Гаптены приобретают антигенные свойства только после связи с белком в организме. Это осуществляется

при связи с растворимыми протеинами в крови или клеточными мембранами. Установлено, что антитела к пенициллину относятся к

классам IgG, IgM, IgE.

Клинические проявления аллергических реакций могут реализоваться немедленно (это наиболее опасные реакции) или быть

замедленного типа. Основным пусковым механизмом аллергических реакций является повреждение тканей иммунологической

реакцией антиген - антитело. При этом активизируются протеолитические и липолитические ферменты, освобождаются гистамин,

серотонин и другие биологически активные вещества. Они оказывают особое действие на аппараты нервной системы, вызывают

усиление проницаемости сосудов, спазм гладкой мускулатуры бронхов, повышают гидрофильность волокон рыхлой соединительной

ткани, способствуя возникновению обширных отеков. Эти патогенетические механизмы придают аллергическим реакциям особую,

иногда очень яркую окраску и определяют сложный комплекс клинических проявлений.

Мы уже подчеркивали, что аллергические реакции отражают индивидуальные свойства организма, а не фармакологические

особенности медикамента. Однако чаще эти реакции возникают при повторных введениях определенных веществ,

сенсибилизирующих организм, даже при введении ничтожно малых количеств (сотых и тысячных долей грамма). Состояние

сенсибилизации может сохраняться многие месяцы и годы. Сенсибилизация может быть обусловлена и сходными по строению

химическими веществами («перекрестная сенсибилизация»). Примером является перекрестная сенсибилизация сульфаниламидами,

стрептомицином и пенициллином. Этим феноменом объясняются случаи возникновения тяжелых аллергических реакций и даже

анафилактического шока при первом (однократном) введении пенициллина. В настоящее время установлено, что в развитии

аллергических реакций на медикаменты имеет значение индивидуальное предрасположение, обычно являющееся семейным, -

аллергическая конституция.

Типы аллергических реакций.

Анафилактический шок

Анафилактический шок является наиболее грозным осложнением, требующим быстрой диагностики и немедленных лечебных

мер. Как правило, он развивается очень быстро. Ему могут предшествовать продромальные явления: зуд, крапивница,

ангионевротические отеки.

Основными симптомами анафилактического шока являются: падение кровяного давления вплоть до коллапса с тахикардией или

брадикардией, потеря сознания, отек лица и слизистых оболочек, крапивница, редко рвота и понос. При тяжелых формах

наблюдаются кишечные кровотечения, диспноэ, отек мозга, поражения печени, коматозное состояние. Предрасположенность

организма к развитию шока более выражена у больных, страдавших прежде различными аллергическими заболеваниями

(бронхиальная астма, сенная лихорадка и т. д.).

Смерть от анафилактического шока может наступить в первые минуты и часы после введения антибиотика. Однако описаны

случаи, когда больные умирали через несколько дней или недель после окончания лечения.

Синдром сывороточной болезни.

К тяжелым, иногда необратимым или трудно устранимым реакциям генерализованного характера относится так называемая

сывороточная болезнь, проявляющаяся различными кожными реакциями, ангионевротическим отеком, болями в суставах,

артралгиями, повышением температуры, эозинофилией крови, увеличением селезенки и лимфатических узлов. Наиболее ранним

симптомом является набухание лимфатических узлов, иногда в сочетании с воспалительно-некротической реакцией в месте

введения. (феномен Артюса-Сахарова). В большинстве случаев при прекращении антибиотикотерапии синдром сывороточной

болезни исчезает без специального лечения. В затяжных случаях показана десенсибилизирующая терапия, применение

антигистаминных и гормональных препаратов.

Поражения кожи.

Поражения кожи и слизистых оболочек аллергического характера могут носить различный характер.

Сыпь-макулезная, пятнистые розеолы, пятнисто-папулезная, крупноточечная пятнистая (по типу скарлатины)-чаще появляется

при введении пенициллина больным с повышенной чувствительностью или ранее сенсибилизированным. Эти реакции легко

устранимы и исчезают после отмены антибиотика и назначения дезаллергизирующих средств (димедрол, пипольфен, хлорид

кальция). Однако в редких случаях реакции со стороны кожи и слизистых оболочек бывают очень упорными, и требуется длительное

лечение с применением активных и сильнодействующих дезаллергизирующих средств. Наиболее эффективно применение

кортикостероидных гормонов - преднизона, преднизолона, триамцинолона и др.- в дозах, диктуемых тяжестью возникшей

аллергической реакции.

Дерматиты: эритематозная, уртикарная или буллезная сыпь (эксфолиативные дерматиты, иногда генерализованные)

Контактные дерматиты чаще всего встречаются у рабочих антибиотических производств и медицинского персонала, имеющих

постоянный контакт с антибиотиком (особенно пенициллином, стрептомицином, тетрациклином, левомицетином, а также с другими

антибиотиками). Контактные дерматиты могут возникать и при нанесении на кожу мазей или растворов, содержащих антибиотики,

введении их внутрикожно или подкожно для определения сенсибилизации к препаратам.

Крапивница может наблюдаться как после местного, так и после системного (парентерального, внутрь) введения антибиотиков

и является одним из самых частых среди аллергических осложнений антибиотикотерапии (чаще всего при пенициллинотерапии).

Крапивница возникает в ранние сроки (минуты, часы), а иногда через много дней и недель после введения антибиотика.

Ангионевротический отек (отек Квинке) носит локализованный характер (отек губ, век, лица) или распространяется на ряд

областей (гортань, трахея, легкие). Ангионевротический отек может иметь самостоятельное значение или являться составной

частью общей аллергической реакции на введение антибиотиков.

Фотодерматозы -поражение кожи, вызываемое некоторыми антибактериальными препаратами и проявляющееся после

воздействия солнечного света.

Определение чувствительности к антибиотикам.

Кожная проба заключается в следующем. На сгибательную поверхность предплечья наносят каплю раствора антибиотика,

покраснение более 1 см в диаметре, реакция оценивается как слабоположительная (+), если покраснение и папула - положительная

(++), если множественные папулы, везикулы, разлитая гиперемия - резко положительная (+++). В случаях резко повышенной

чувствительности возможно появление общей реакции - крапивница, уртикарная сыпь по всему телу т. д.

Внутрикожная проба заключается в интрадермальном введении раствора антибиотика (200-2000 ЕД пенициллина) в 0,2 мл

физиологического раствора. Вводится антибиотик на сгибательной поверхности предплечья, на другой руке на симметричном

участке вводят 0,2 мл физиологического раствора. Появление гиперемии (размер папулы более 3-х копеечной монеты), отечности,

иногда высыпаний на месте инъекций расценивается как положительная проба.

Кожные пробы не всегда дают немедленную реакцию: она может проявиться через 24-48 часов.

ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ АНТИБИОТИКОВ.

Нейротоксические реакции

Нейротоксические явления возникают после применения антибиотиков ряда групп и проявляются:

1) поражением на слуховые ветви VIII пары черепных нервов (мономицин, канамицин, неомицин, стрептомицин,

флоримицин, ристомицин);

2) действием на вестибулярный аппарат (стрептомицин, флоримицин, канамицин, неомицин, гентамицин). Токсическое

действие стрептомицина и других аминогликозидов на VIII пару черепных нервов выражается в потере слуха и вестибулярных

расстройствах. В характере поражений органа слуха имеется разница между стрептомицином и неомицином. При лечении

стрептомицином эти реакции бывают большей частью временными (в отдельных случаях может выявиться стойкое и

прогрессирующее поражение VIII пары черепномозговых нервов). Многие больные туберкулезом способны переносить без

осложнений инъекции стрептомицина в течение нескольких месяцев. Неомицин вызывает осложнения значительно чаще, в более

выраженной и устойчивой степени. Они могут возникнуть уже после 7-10-дневною применения этого препарата. Учитывая данный

факт, неомицин можно применять только местно и внутрь;

3) поражением зрительного нерва (стрептомицин, левомицетин, цикло-серин, полимиксин);

4) развитием полиневрита (стрептомицин, полимиксин, амфотерицин В, циклосерин);

5) возникновением парестезии, головных болей, головокружений, атаксии (полимиксин, стрептомицин, циклосерин,

амфотерицин В);

6) развитием различных поражений центральной нервной системы (циклосерин, полимиксин, гризеофульвин, амфотерицин В,

пенициллин, стрептомицин);

7) возникновением нервно-мышечной блокады (аминогликозиды, полимиксин);

8) прямым токсическим действием при интралюмбальном введении, проявляющимся в виде галлюцинаций,

эпилептиформных припадков, судорог отдельных групп мышц и общей гипертензии мускулатуры (пенициллин, стрептомицин,

тетрациклин, левомицетин и ряд других антибиотиков). Нейротоксические реакции могут наблюдаться при назначении больших доз

бензилпенициллина (внутривенно более 40 000 000 ЕД в сутки).

Нефротоксические реакции могут сопровождать лечение полимиксином, амфотерицином В, неомицином, мономицином,

канамицином, гентамицином, сизомицином, тобрамицином, стрептомицином, цефалоридином, гризеофульвином, ристомицином,

сульфонамидами.

Больные с нарушением выделительной функции почек особенно подвержены нефротоксическому действию лекарств, что

связано с их кумуляцией и созданием высоких концентраций в крови вследствие нарушения выведения. При нарушении

выделительной функции почек нефротоксичность многих препаратов усиливается с одновременным распространением токсического

действия на печень. В этих случаях надо назначать препараты с менее выраженным нефротоксическим действием и в первую

очередь пенициллины и цефалоспорины.

Пенициллины - природные и их полусинтетические производные - даже в больших дозах относительно малотоксичны.

Цефалоспорины. Нефротоксические реакции наиболее часто наблюдаются при применении «старых» цефалоспоринов:

цефалотина и цефалоридина (последний с большей частотой). При применении цефалоридина в больших дозах описаны тяжелые

поражения почечных канальцев (вплоть до некроза). Частота возникновения и тяжесть проявления нефротоксичности возрастает при

комбинации цефалоспоринов с аминогликозидами. Для цефалоспоринов II и III поколений (цефазодин, цефамандол, цефокситин,

цефуроксим и др.) эти реакции менее характерны.

Аминогликозиды . Нефротоксичность относится к одному из проявлений побочного действия данной группы антибиотиков.

Среди аминогликозидов, наиболее часто применяемых парентерально, эффективными препаратами являются канамицин и

гентамицин и другие новые аминогликозиды (тобрамицин, сизомицин, амикацин). При длительном лечении этими препаратами и в

дозах, превышающих обычную суточную, могут наблюдаться поражения проксимальных отделов канальцев, что клинически

выражается в снижении клубочковой фильтрации, появлении альбуминурии, микрогематурии, энзимурии. Применение этих

антибиотиков при почечной недостаточности требует большой осторожности. При назначении аминогликозидов необходимо

постоянно следить за функцией почек и выбирать оптимальную суточную дозу антибиотиков по критерию как эффективности, так и

безвредности.

Полимиксины обладают нефротоксическим действием, однако при нормальной функции почек и соблюдении

осторожности в выборе доз эти явления могут быть сведены к минимуму.

Ристомицин, виомицин (флоримицин) относятся к потенциально нефротоксическим веществам. Эти препараты следует

применять только в тех случаях, когда другие менее токсичные антибиотики не дают терапевтического эффекта.

Тетрациклины не обладают прямым нефротоксическим действием, однако, у больных при почечной недостаточности

может повышаться уровень мочевины в крови. При выраженной почечной недостаточности тетрациклины могут вызывать

азотемию, ацидоз, рвоту. При применении препаратов тетрациклинов с истекшим сроком годности, в которых содержатся продукты

деградации-ангидротетрациклин и эпиангидротетрациклин, возможно развитие синдрома Фанкони (тошнота, рвота» альбуминурия,

ацидоз, глюкозурия, аминоацидурия). При этом наблюдаются дегенеративные изменения в дистальных отделах почечных канальцев;

клубочки остаются интактными. Явления обычно носят обратимый характер.

Гепатотоксические явления. Многие антибиотики накапливаются в больших концентрациях в желчи (тетрациклины,

эритромицин, рифампицин) и могут вызывать поражения печени.

Описаны гепатиты, связанные с прямым токсическим или токсико-аллергическим действием сульфонамидов. Так как печень

несет детоксицирующую функцию, а почки-выделительную, часто оба эти органа могут являться одновременным объектом

побочного действия препаратов. При любых нарушениях функции этих систем надо иметь в виду возможность развития токсических

побочных явлений. В соответствии с этим врач должен внимательно следить за развитием данных симптомов и выбирать менее

токсичное средство, снижать дозу или избегать назначения препаратов с возможным побочным действием на печень и почки. При

применении амфотерицина В могут возникать гепатиты, при назначении нитрофуранов, линкомицина - явления желтушности; при

лечении некоторыми солями эритромицина (эстолат)- холестатические гепатиты.

Тяжелые поражения печени в виде жировой инфильтрации печеночных клеток могут наблюдаться при использовании больших

доз тетрациклинов, особенно вводимых парентерально. Хотя эти явления носят, как правило, обратимый характер, при наличии в

анамнезе больного органических поражений печени или при обнаружении гепатотоксических явлений в процессе применения

тетрациклинов антибиотик следует отменять. Для предупреждения возможности возникновения поражений печени не рекомендуется

вводить внутривенно тетрациклин в суточной дозе более 1 г.

Описаны поражения печени и поджелудочной железы при лечении тетрациклинами женщин, страдающих пиелонефритом, в

период беременности.

Гепатоцеллюлярная форма лекарственной желтухи свойственна гризеофульвину, стрептомицину, тетрациклинам, амфотерицину

В, флоримицину и другим препаратам. Побочные явления прекращаются после отмены препарата.

Токсическое действие на желудочно-кишечный тракт ряда антибиотиков (тетрациклин, эритромицин, гризеофульвин,

амфотерицин В, фузидин и др.), связанное с их раздражающим воздействием на слизистые оболочки, проявляется в виде тошноты,

рвоты, анорексий, болей в области живота, поноса и др. Обычно эти явления носят не столь выраженный характер, чтобы отменять

антибиотики. Однако при часто присоединяющемся дисбактериозе под влиянием антибиотиков широкого спектра действия, а также

линкомицина и клиндамицина могут возникать серьезные осложнения вплоть до псевдомембранозного энтероколита.

Влияние на кроветворную систему. Угнетение кроветворения в виде гипопластической анемии наблюдается в редких

случаях при применении левомицетина и амфотерицина В, гемолитические анемии-при применении левомицетина, стрептомицина,

апластические анемии-при использовании левомицетина. Лейкопения с агранулоцитозом описана при лечении левомицетином,

ристомицином, гризеофульвином, тромбоцитопения- при применении ристомицина, левомицетина, рифампицина. Как правило,

кроветворение восстанавливается после прекращения лечения. Тяжелые поражения костного мозга наблюдаются при лечении

левомицетином, особенно при его длительном применении.

В развитии агранулоцитоза и гипоплазии кроветворения нельзя исключить роль аутоиммунных механизмов или снижения

устойчивости клеток крови к лекарственным веществам вследствие дефицита ферментов (по типу развития некоторых

гемолитических анемий, например, лeкapcтвeннaя гемоглобинурия и пр.). Учитывая большую редкость гипоплазии кроветворения при

дефект костномозгового кроветворения. Антибиотики при этом могут играть роль толчка в реализации процесса.

С наибольшей частотой тяжелые поражения кроветворения (апластическая анемия) возникают под влиянием левомицетина.

Анемия может носить гипопластический или апластический характер с тромбоцитопенией и агранулоцитозом, приводящим к

летальным исходам. Исходя из возможности таких тяжелых явлений, показания к применению левомицетина следует строго

ограничить и препарат применять лишь под контролем врача, в стационаре, в случаях, когда нельзя назначать другие, менее

токсичные вещества.

Эмбриотоксическое действие антибиотиков -побочное действие препаратов на плод, связанное с их проникновением через

плацентарный барьер. Описаны случаи поражения слуха у новорожденных при лечении беременных стрептомицином, слуха и почек-

при лечении неомицином и канамицином. Под действием тетрациклина при назначении его беременным могут возникать пигментация

зубов и повреждение зубной эмали» повышенная склонность к кариесу у детей. Описано влияние на рост костей плода (замедление

скелетообразования) при введении беременным больших доз тетрациклинов. В связи с возможностью токсического действия на плод

за 3-6 нед. до родов противопоказано применение левомицетина, тетрациклина, стрептомицина, канамицина и других препаратов.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕС БИОЛОГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ АНТИБИОТИКОВ

В эту группу входят обусловленные биологическим действием антибиотиков суперинфекции и внутрибольничные инфекции, а

также побочные явления, связанные с нарушением состава так называемой нормальной микрофлоры организма больного

(дисбактериоз), реакцией бактериолиза (Яриша-Герксгеймера).

Суперинфекции могут носить как эндогенный, так и экзогенный характер. В процессе антибиотикотерапии, обеспечивающей

излечение основного процесса, одновременно подавляется чувствительная к назначаемым препаратам нормальная микрофлора.

Многие апатогенные либо условно-патогенные микроорганизмы начинают усиленно размножаться, и могут стать источником нового

заболевания (эндогенная суперинфекция).

Эндогенные суперинфекции могут быть вызваны различными микроорганизмами-стафилококками, синегнойной палочкой,

протеем, энтеробактером, серрациями, кишечной палочкой, анаэробами, патогенными грибами и др., природно-нечувствительными к

данному антибиотику или приобретшими устойчивость в процессе антибиотикотерапии.

Форма течения суперинфекций и их локализация могут быть различными: менингиты, абсцессы мозга (вследствие эндокардита

и сепсиса), поражения мочевых путей, желудочно-кишечного тракта, желчных путей, дыхательных путей, ЛОР-органов, слизистых

оболочек и кожных покровов, глаз и т. д.

Экзогенная суперинфекция (в результате вторичного инфицирования) может быть обусловлена тем же видом микроорганизма,

который вызывает основной патологический процесс, но с иной степенью чувствительности к антибиотикам, а также новым видом

возбудителя. Это явление наблюдается при лечении дифтерии, пневмонии, туберкулеза, скарлатины и может служить источником

1

Антибиотики представляют собой самую многочисленную группу лекарственных средств. Так, в России в настоящее время используется 30 различных групп антибиотиков, а число препаратов (без учета неоригинальных) приближается к 200. Польза антибиотиков является неоспоримым фактом. Важно то, что они приносят пользу и даже могут спасти человеческую жизнь только в том случае, когда лекарственные препараты и другие виды лечения не помогают. Антибиотики способны препятствовать развитию практически всех видов микробов. Доля антибиотиков на рынке лекарственных препаратов в разных странах составляет от 6 до 21%, при этом имеется четкая тенденция к увеличению использования препаратов данной группы. Риск появления побочных явлений и осложнений определенно есть. В нашей статье мы поднимаем одну из актуальных проблем, такую как ошибки при использовании антибиотикотерапии.

рациональная антибиотикотерапия

осложнения

побочные явления

антибиотики

1. Справочник Видаль – М: АстраФармСервис 1998-1600 с.

2. С. В. Аничков, М. Л. Беленький. Учебник фармакологии. – Л.: Медицина 1968-472 с.

3. И. А. Муравьев. Технология лекарственных форм. – М.: Медицина 1988-480 с.

4. С. М. Навашин, И. П. Фомина. Рациональная антибиотикотерапия. – М.: Медицина 1982-496 с.

5. Т.Ф. Одегова, О.Г. Олешко, Н.В. Новикова. Микробиология. Учебник для фармацевтических ВУЗов. – Л.: Типография ГОУ ВПО ПГФА 2009-377с.

6. Л. С. Страчунский, С.Н. Козлов. Антибиотики: клиническая фармакология. – Смол.: Амипресс 1994-208 с.

7. Д. Н. Синев, И. Я. Гуревич. Технология и анализ лекарств. – Л.: Медицина 1989-367 с.

В настоящее время под термином антибиотики понимают продукты жизнедеятельности любых живых организмов, обладающих высокой биологической активностью по отношению к определенным группам микроорганизмов или клеткам злокачественных опухолей, избирательно задерживающих рост или полностью подавляя развитие.

Современная классификация антибиотиков разработана в Государственном центре по антибиотикам (С.М.Навашин, 1994), в соответствии с которой они характеризуются по механизму действия, химической структуре, противомикробному спектру, типу действия на клетку.

По химическому строению антибиотики делятся на:

1.Бета-лактамные антибиотики - включают большую группу препаратов, общим для которых является наличие бета-лактамного кольца. В зависимости от строения второй части бициклического кольца, бета-лактамные антибиотики разделяются на пеницилины, цефалоспорины, каропенемы, монобактамы.

а) Пенициллины. Родоначальником пеницилинов является бензилпенициллин-антибиотик природного происхождения, продукт жизнедеятельности грибов рода Pennicillum. Основой химической структурой пенициллинов является 6-аминопенициллиновая кислота. Классические пенициллины -это препараты с преимущественной активностью в отношении грамположительных бактерий.Модификацией молекулы путем присоединения к ней разных радикалов в положении 6 удалость получить полусинтетические антибиотики с более широким спектром действия и благоприятной фармакокинетикой. Недостатки: узкий спектр действия, большая частота аллергический реакцией, быстро выводятся из организма(кроме бициллина),быстро формируется устойчивость микробов за счет образования бета-лактамаз-ферментов, разрушающих бета-лактамное кольцо.

В связи с широким распространением резистентных к антибактериальным препаратам микробов, вызванных продукцией ими бета-лактамаз, были созданы препараты, получившие название ингибиторы «бета-лактамаз». Они имеют свойство необратимо инактивировать широкий спектр бета-лактамаз, продуцируемых различными микроорганизмами. К ним относят клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам.

К препаратам содержащим пенициллины и ингибиторы бета-лактамаз-защищенным пенициллинам-относят сочетания ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавуалановая кислота, тикарциллин/клавулановая кислота, пиперациллин/тазбактам. Эти препараты применяются для лечения инфекции различных локализаций (дыхательные пути, мочевыделительная система, кожа и мягкие ткани, брюшная полость, малый таз и др.),особенно при высоком риске наличия возбудителя, продуцирующих бета-лактамазы.

Наиболее частые осложнения при приеме пенициллинов это аллергические реакции. Иногда это кожные высыпания, дерматиты, лихорадка. Более тяжелые случаи характеризуются отеком слизистых оболочек, артриты, поражение почек. Наиболее тяжелым является анафилактический шок. Иногда анафилактический шок может закончится летально.

б) Цефалоспорины. Имеют в своей основе 7-аминоцефалоспориновую кислоту. Выделяют четыре поколения цефалоспоринов.

Цефалоспорины 1 поколения(цефазолин,цефалексин) активны преимущественно в отношении грамположительных кокков(стафилококков,стрептококков и др.)и некоторых грамотрицательных бактерий.

Цефалоспорины 2поколения(цефуроксим,цефаклор) обладают более широким спектром действия по сравнению с препаратами 1 поколения за счет наличия активности в отношении грамотрицательных бактерий.

Цефалоспорины 3 поколения(цефотаксим,цефтриаксон) имеют более высокую активность в отношении различных грамотрицательных бактерий (энтеробактерии, гемофилуса, гонококков, менингокков) по сравнению с цефалоспоринами 2 поколения. кроме того, некоторые цефалоспорины 3 поколения (цефтазиди) активны в отношении синегнойной палочки.

Цефалоспорины 4 поколения (цефепим,цефпиром)-химической особенностью данных препаратов является их биполярна структура, что обеспечивает быстрое проникновение молекулы через наружную мембрану бактерий. Цефалоспорины 4 поколения характеризуются более широким спектром антимикробной активности по сравнению с цефалоспоринами 3 поколения. Они высокоактивны как в отношении большинства грамотрицательных бактерий, в том числе продуцирующих бета-лактамазы, включая синегнойную палочку, так и отношении грамположительных бактерий.

Среди цефалоспоринов также существуют защищенные препараты, в частности цефоперазон/сульбактам. Этот лекарственный препарат представляет собой фиксированную комбинацию цефалоспоринов 3 поколения с ингибитором бета-лактамаз. Входящие в его состав препараты оказывают синергидное антимикробное действие на многие резистентные микроорганизмы. Препараты успешно применяются для лечения заболеваний дыхательных и мочевыводящих путей, хирургических и гинекологических инфекций.

в)Карбапенемы (имипенем, меропенем) характеризуются наиболее широким спектром противомикробной активности среди всех бета-лактамных антибиотиков. Они в отношении грамположительных грамотрицательных аэробных бактерий,анаэробов, более устойчивы к действию бета-лактамаз.

г)Монобактамы или моноциклические бета-лактамы, в клинической практике применяется один препарат-азтреонам, имеющий узкий спектр антибактериальной активности. Воздействует на аэробную грамотрицательную флору.

Бета-лактамные антибиотики применяются при инфекциях дыхательных путей, мочевыводящих путей, гнойных процессах различной локализации, внутрибольничных инфекциях.

2) Аминогликозиды. Среди этой группы выделяют препараты 3х поколений.

Аминогликозиды 1 поколения (стрептомицин, канамицин) в настоящие время применяются ограниченно, преимущественно во фтизиатрии.

Аминогликозиды 2 поколения (гентамицин, тобрамицин) и 3 поколения (амикацин) широко применяются в клинической практике.

Аминогликозиды обладают широким спектром противомикробной активности, но препараты слабо действуют на стрептакокки, не активны в отношении анаэробных бактерий. Эти антибиотики используются при лечении туберкулеза, инфекции дыхательных путей, септических состояний. Аминогликогзиды способны вызывать вестибулярные нарушения, нефротоксичность, нейромышечную блокаду и аллергические реакции

3)Гликопептиды. К этой группе относятся природные антибиотики-ванкомицин и тейкопланин. Гликопептиды являются препаратами выбора при внутрибольничных инфекциях,вызванных устойчивыми формами стафилококка,энтерококка.

4) Липопептиды. Группа препаратов представлена, предложенным в последнее время антибиотиком даптомицином, который активен по отношению к грамположительным микробам, в том числе к устойчивым штаммам.

5)Макролиды. Это природные вещества или полусинтетические соединения, которые содержат 14,15 или 16-членное лактамное кольцо. Ранние макролиды активны, главным образом, по отношению к грамположительным и «атипичным» возбудителям (хламидии, риккетсии, микоплазмы), обладают более высокой токсичностью (эритромицин,рокситромицин). Новые макролидные антибиотики высокоактивны, реже вызывают побочные действия, более удобны в применении (кларитромицин, азатромицин). Эти антибиотики используются при лечении инфекций дыхательных путей, инфекций, передающихся половым путем.

6) Тетрациклины обладают широким спектром противомикробной активности. Наибольшее клиническое значение имеют тетрациклин и диксициклин, которые используются для лечения хламидиозов, риккетсиозов, некоторых зоонозов. Недостатки: гепатотоксичность, тератогенность, развитие резистентности бактерий, приобретенной в процессе их многолетнего использования. Антибиотики тетрациклинового ряда относительно малотоксичные препараты. Однако при длительном применение могу давай серьезные ослажнения. Накапливаясь в печени тетрациклины могу вызывать желтуху, гипопротромбинемию и нарушение свертываемости крови. Описаны тяжелые случаи некроза печени с летальным исходом. Способность тетрациклинов накапливаться в костях может привести к задержке роста костей в длину, нарушению развития зубов, окраска зубов в желто-коричневый вет и раннему кариесу у детй.

7) В группу линкозамидов входят природные антибиотики линкомицин и его полусинтетеческий аналог клиндамицин. Они активны по отношению г грамположительным бактериям, преимущественно к коккам. Используются в качестве препаратов резерва, когда неэффективны другие антибиотики.

8) Группа оксазолидинонов линезолид- первый представитель данного класса. Он проявляет высокую активность по отношению к грамположительным микроорганизмам(стафилококки, энерококки, превмококки). Также является препаратом резерва.

9) Группа полимиксинов характеризуется узким спектром активности и высокой токсичностью. Это соединения активны по отношению к грамотрицательным бактериям. Природной устойчивостью обладают грамотрицательные кокки и вся грамположительная флора. Препараты этой группы применяют при тяжелых инфекциях, вызванных синегнойной палочкой и резистентной грамотрицательной микрофлорой.

10) Группа левомицитина характеризуется широким спектром противомикробной активности, бактериостатическим действием. Недостатки: левомицитин угнетает кровообращение, у новорожденных вызывает «синдром серой асфиксии». В настоящее время имеет ограниченное применение, используется при бактериальном менингите, брюшном тифе. Левомицетин может нарушать зрение, слух, вызывать психические расстройства, а так же- вызывать аллергические реакции в виде сыпей на коже.

По спектру действия антибиотики делятся на:

1. Антибиотики узкого спектра действия (влияют преимущественно на грамположительные бактерии, например, пенициллин, эритромицин)

2. Антибиотки широкого спектра действия (угнетают рост грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, например, гентамицин, цефалоспорины 2-4 поколений)

3. Антибиотики со специфической активностью: противотуберкулезные, противогрипковые, антипротозойные, противоопухолевые)

Противомикробные препараты, или антимикотики, представляют собой обширный класс разнообразных химических соединений как природного происхождения, так и полученные синтетическим путем, которые обладают активностью в отношении патогенных грибов. В зависимости от их химической структуры они разделяются на несколько групп, отличающихся по спектру активности, фармакокинетике: полиены (нистатин, леворин, амфотерицин В), азолы (кетоконазол, флуконазол, итраконазол - для системного применения, клотримазол, миконазол - для местного применения), эхинокандины (каспофунгин), флюоропиримидины (флуцитозин), аллиламиды (тербинафин), препараты разных групп (гризеофульфин, аморолифин).

Говорить о принципах антибиотикотерапии -- это значит постулировать те вопросы, на которые должен обязательно ответить врач, когда выбирает лечебный препарат и его дозу.

Совершенно очевидно, что антимикробные препараты в разных клинических ситуациях не равноценны, одни полезны, а другие нет, одни опасны, другие безвредны, одни экономически целесообразны, другие недопустимо затратны. Вопросов много, но есть базовые, принципиальные, без ответа на которые антибиотикотерапии быть не может. Их многократно формулировали с разной степенью убедительности.

Принципы рациональной антибиотикотерапии:

1. Микробиологический: необходимо наличие показаний для использования антибиотиков; в терапии вирусных инфекций не целесообразно использовать антибиотики, обладающие способностью угнетать рост бактерий. Антибиотики необходимо назначать в соответствии с чувствительностью к ним конкретного возбудителя заболевания.

2. Фармакологический: назначение антибиотиков в соответствии с фармакокинетикой противомикробного средства. Препараты нужно назначать в такой дозе и вводить так часто, чтобы обеспечить его среднюю терапевтическую концентрацию в тканях и жидкостях макроорганизма на протяжении всего курса терапии. Путь введения определяется биодоступностью антибиотика, тяжестью заболевания, локализацией паталогического процесса. Применяется внутримышечное, внутривенное введение, per os, в виде ингаляций, местно (накожно, в виде глазных капель), per rectum, внутриполостное введение (в брюшную полость)

3. Клинический - выбор антибиотика, его дозы и способа введения производится с минимальным повреждающим действием препарата на макроорганизм. Следует определить переносимость антибиотика, учесть пол, возраст, сопутствующую патологию пациента.

4. Эпидемиологический: назначение антибактериального препарата с учетом устойчивости микроорганизма в среде, окружающей больного (в стационаре, географическом регионе).

5. Фармацевтический - назначение противомикробного средства с учетом соблюдений сроков годности и условий хранения.

6. Адекватное комбинирование. Необходимо правильно сочетать антибиотики разных групп с учетом их спектра и характера действия, побочных эффектов. Например, нельзя комбинировать пенициллины, оказывающих бактерицидное действие на клетку в фазе роста с тетрациклинами, задерживающих рост бактерий. Необходимо рационально сочетать антибиотики с другими лекарственными препаратами (пробиотиками, противогрибковыми средствами, витаминами).

7. Оценка эффективности действия антибиотиков: при проведении курса антибиотикотерапии оценивают динамику симптомов заболевания, динамику лабораторных и бактериологических показаний. Если в течении 2-3 дней отсутствует положительный эффект, следует отменить данный антибиотик и назначить другой.

Сегодня в общественном сознании существует множество точек зрения, причем нередко взаимоисключающих друг друга, о том, что же такое антибиотики, когда и как их надо применять и насколько они опасны для человека. Предположение о том, что истина лежит где-то посередине между крайними точками зрения, вполне разумно, но нуждается в некоторой конкретизации. При длительном применении некоторые антибиотики могут оказывать токсическое действие на центральную нервную систему человека, подавлять его иммунитет, вызывать аллергические реакции. Однако по выраженности побочных явлений они не превосходят другие лекарственные средства.

Суммируя вышесказанное, необходимо подчеркнуть, что антибактериальные препараты являются важным, зачастую главным компонентом. Их рациональное и обоснованное применение в большинстве случаев определяет эффективность проводимого лечения.

Библиографическая ссылка

Кузнецова Ю.Е., Калугина Д.Ю., Редозубова Е.В., Селиванова О.А. АНТИБИОТИКИ. ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ И ОСЛОЖНЕНИЯ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ. ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ. // Международный студенческий научный вестник. – 2014. – № 4.;
URL: http://eduherald.ru/ru/article/view?id=11940 (дата обращения: 04.01.2020). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»