Насморк

Лечение геморрагического васкулита у детей. Современные аспекты антикоагулянтной терапии в остром периоде ишемического инсульта Риск геморрагических осложнений на фоне гепаринотерапии

Осложнения антитромботической терапии острого коронарного синдрома.

Заслуженный врач РФ, врач анестезиолог-реаниматолог ОРиИТ ГБУЗ «Брянский областной кардиологический диспансер»

Основой лечения ОКС (острый коронарный синдром) без подъемов сегмента ST является активная антитромботическая терапия, заключающаяся в применении антитромбоцитарных агентов аспирина и клопидогреля в сочетании с антикоагулянтом - гепарином (нефракционированным или низкомолекулярным) или синтетическим ингибитором Ха фактора (фондапаринукс). Важнейшей составляющей антитромботической терапии при лечении ОКС с подъемом сегмента ST является тромболитическая терапия. Далее будут представлены осложнения антитромботической терапии.

Основные осложнения тромболизиса:

1. Кровотечения (в т. ч. наиболее грозные - внутричерепные) - развиваются вследствие угнетения процессов свертывания крови и лизиса кровяных сгустков. Частота серьезных кровотечений составляет не более 3%. Риск развития инсульта при системном тромболизисе составляет 0,5-1,5% случаев, обычно инсульт развивается в первые сутки после проведения тромболизиса. Наличие у больного возраста старше 65 лет, массы тела менее 70 кг, артериальной гипертонии в анамнезе , а также использование ТАП (тканевой активатор плазминогена) в качестве тромболитика можно рассматривать в качестве факторов риска геморрагического инсульта. Несомненно, важным вопросом профилактики геморрагических осложнений представляется адекватное проведение сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии. Особенно это касается назначения гепарина, так как удлинение АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) более 90 с коррелирует с увеличением риска кровоизлияний в мозг. Для остановки незначительного кровотечения (из места пункции, изо рта, носа) достаточно прижатия кровоточащего участка.
При более значимых кровотечениях (желудочно-кишечном, внутричерепном) необходима внутривенная инфузия аминокапроновой кислоты - 100 мл 5% раствора вводят в течение 30 мин и далее 1 г/час до остановки кровотечения, или транексамовой кислоты по 1-1,5 г 3-4 раза в сутки внутривенно капельно, кроме того, эффективно переливание свежезамороженной плазмы. Следует помнить о том, что при использовании антифибринолитических средств возрастает риск реокклюзии коронарной артерии и реинфаркта, поэтому использовать их необходимо лишь при угрожающих жизни кровотечениях.

2. Аритмии, возникающие после восстановления коронарного кровообращения (реперфузионные) являются «потенциально доброкачественными» и не требуют интенсивной терапии.
Это касается медленного узлового или желудочкового ритма (при частоте сердечных сокращений менее 120 в мин и стабильной гемодинамике); наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии (в том числе аллоритмированная); атриовентрикулярной блокаде I и II (типа Мобитц I) степени.
Требуют неотложной терапии: - фибрилляция желудочков (необходимы дефибрилляция, комплекс стандартных реанимационых мероприятий); - двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (показаны дефибрилляция, введение сульфата магния внутривенно струйно); - иные разновидности желудочковой тахикардии (используют введение лидокаина либо проводят кардиоверсию); - стойкая суправентрикулярная тахикардия (купируется внутривенным струйным введением верапамила или новокаинамида); - атриовентрикулярная блокада II (типа Мобитц II) и III степени, синоатриальная блокада (внутривенно струйно вводят атропин в дозе до 2,5 мг, при необходимости проводят экстренную электрокардиостимуляцию).

3. Аллергические реакции.
Частота развития анафилактического шока при применении ТАП менее 0,1 %. Сыпь, зуд, периорбитальный отек встречаются в 4,4% случаев, тяжелые реакции (отек Квинке, анафилактический шок) - в 1,7% случаев. При подозрении на развитие анафилактоидной реакции необходимо немедленно остановить инфузию стрептокиназы и ввести внутривенно болюсом 150 мг преднизолона. При выраженном угнетении гемодинамики и появлении признаков анафилактического шока внутривенно вводят 0,5 - 1 мл 1% раствора адреналина , продолжая введение стероидных гормонов внутривенно капельно. При лихорадке назначают аспирин или парацетамол.

4. Рецидивирование болевого синдрома после проведения тромболизиса купируется внутривенным дробным введением наркотических анальгетиков. При нарастании ишемических изменений на ЭКГ показано внутривенное капельное введение нитроглицерина или если инфузия уже налажена - увеличение скорости его введения.

5. При артериальной гипотонии в большинстве случаев бывает достаточно временно прекратить инфузию тромболитика и поднять ноги пациента; при необходимости уровень АД корректируется введением жидкости, вазопрессоров (допамина или норадреналина внутривенно капельно до стабилизации систолического АД на уровне 90-100 мм рт. ст.).

Тромболитические препараты не применяются при ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ. Данные крупных исследований и метаанализов не выявили преимуществ проведения тромболиза у больных с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q, напротив, назначение тромболитических препаратов было связано с увеличением риска смерти и инфаркта миокарда.

Осложнения гепаринотерапии:

кровотечения, в том числе и геморрагический инсульт, особенно у лиц пожилого возраста (от 0,5 до 2,8%); геморрагии в местах инъекций ; тромбоцитопения; аллергические реакции; остеопороз (редко, только при длительном применении).

При развитии осложнений необходимо введение антидота гепарина - протамина сульфата, который нейтрализует анти-ІІа активность нефракционированного гепарина в дозе 1 мг препарата на 100 ЕД гепарина. При этом отмена гепарина и применение протаминсульфата увеличивают риск тромбоза. Развитие осложнений при использовании гепарина в значительной степени связано с особенностями его фармакокинетики. Выведение гепарина из организма проходит в две фазы: фаза быстрого выведения, в результате связывания препарата с мембранными рецепторами клеток крови, эндотелия и макрофагами, и фаза медленного выведения, в основном через почки. Непредсказуемость активности рецепторного захвата, а значит, и связывания гепарина с белками и скорости его деполимеризации обусловливает второю «сторону медали» - невозможность прогнозирования терапевтического (антитромботического) и побочного (геморрагического) эффектов. Поэтому, если нет возможности контролировать АЧТВ, говорить о необходимой дозе препарата, а значит, и о полезности и безопасности гепаринотерапии нельзя. Даже если АЧТВ определяется, контролировать дозу гепарина можно только при внутривенном введении, так как при подкожном введении слишком большая вариабельность биодоступности препарата.

Кроме того, следует отметить, что кровотечения, вызванные введением гепарина, связаны не только с влиянием препарата на свертывающую систему крови, но и на тромбоциты. Тромбоцитопения является достаточно частым осложнением введения гепарина. Препарат следует сразу же отменить при выявлении у больного эритроцитов в моче, петехиальных высыпаний на кожных покровах, необычной кровоточивости десен, носовых, кишечных или других кровотечений, а также при падении числа тромбоцитов в гемограмме вдвое по сравнению с исходным показателем. Через 5-7 дней от начала гепаринотерапии у ряда больных резко возрастает активность аминотрансфераз (особенно аланиновой), что ошибочно трактуют чаще всего как признак текущего гепатита. Использование гепарина свыше 10-15 дней повышает риск возможного развития остеопороза. Значительно реже вызывают тромбоцитопению низкомолекулярные дериваты гепарина. Более длительное торможение активности тромбина и более высокая, сравнительно с гепарином, биодоступность этих антикоагулянтов позволяют назначать их в низких дозах и легче контролировать терапевтическое действие.

Комбинация клопидогреля с аспирином, осложнения.

На основании данных исследования СURE комбинация клопидогреля с аспирином рекомендована всем больным с ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ как в случае проведения КБА (коронарная баллонная ангиопластика), так и без планируемого вмешательства на коронарных артериях. Доза аспирина при комбинации с клопидогрелем не должна превышать 100 мг/сут. Рекомендуемая длительность назначения клопидогреля у больных, перенесших ОКС, составляет до 9 мес при хорошей переносимости препарата и отсутствии риска кровотечений. В случае проведения аортокоронарного шунтирования клопидогрель отменяется за 5–7 дней до операции.

Комбинированная терапия сопровождалась увеличением числа серьезных геморрагических осложнений: 3,7% против 2,7%, р = 0,001, однако статистической разницы по угрожающим жизни кровотечениям выявлено не было (2,2 и 1,8%). Была отмечена зависимость между увеличением числа кровотечений и дозой аспирина при его комбинации с клопидогрелем. Риск кровотечений был почти в 2 раза выше при приеме аспирина >200 мг/сут, чем при <100 мг/сут.

Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, осложнения.

Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов являются по сути универсальными антитромбоцитарными препаратами, блокирующими конечный этап агрегации тромбоцитов, а именно взаимодействие между активированными рецепторами и адгезивными белками (фибриноген, фактор Виллебранда, фибронектин).

Наиболее частыми осложнениями при применении ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов являются кровотечения и тромбоцитопения. Тромбоцитопения возникает редко, и прекращение инфузии ингибиторов IIb/IIIa рецепторов обычно приводит к нормализации содержания тромбоцитов. Реже при использовании абсиксимаба может потребоваться переливание тромбоцитарной массы. Есть сообщения о снижении риска осложнений при использовании в комбинации с ингибиторами IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов низкомолекулярных гепаринов вместо нефракционированного.

Литература

2. Кириченко стенокардия. Учебное пособие. Москва, 1998.

3. Крыжановский и лечение инфаркта миокарда. Киев: Феникс, 2стр.

4. Острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Рекомендации рабочей группы Европейского Кардиологического Общества (ЕКО). Приложение к журналу "Кардиология", 2001, №4. -28с.

5. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система) Выпуск III. - М.: "ЭХО", 20с.

6. Явелов острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2002, т.1, №6, стр.269-274.

7. Явелов аспекты тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда. Фарматека. 2003; №6: 14-24

Врач анестезиолог-реаниматолог ОРиИТ

Главный врач Заслуженный врач РФ

Гепарин используется для профилактики и лечения венозных тромбозов и ТЭЛА. Он также применяется при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, для предотвращения острой реокклюзии после пластики сосудов или стентирования, для предупреждения тромбоза во время операций на сосудах, а в больших дозах - для проведения гемодиализа или экстракорпорального кровообращения. У больных с ДВС-синдромом гепарин может использоваться для уменьшения активации гемостаза.

Гепарин используется для антикоагулянтной терапии при беременности. В данной ситуации он является антикоагулянтом выбора, так как варфарин противопоказан во время беременности из-за его тератогенного действия. Гепарин не проникает через плаценту и не вызывает никакого антикоагулянтного эффекта у плода. Однако, он может увеличить риск возникновения кровотечения в родах, поэтому его введение прекращают незадолго до начала родов или планового оперативного родоразрешения.

Для профилактики тромбоэмболических осложнений гепарин применяется подкожно в дозе 5000 ед. каждые 8-12 часов; у больных с более высоким риском более адекватен 8-часовой режим введения. Для лечения венозной тромбоэмболии гепарин применяется по следующей схеме (уровень доказательств – I): 5000 ед. в\в болюсно с последующей в\в инфузией 1680 ед\час. При нестабильной стенокардии или остром инфаркте миокарда без проведения тромболитической терапии гепарин вводится 5000 ед. в/в болюсно, а затем 32000 ед. за 24 часа инфузионно (уровень доказательств – I) . Если при инфаркте миокарда проводится тромболитическая терапия, то гепарин вводится 5000 ед. в/в болюсно, а затем 24000 ед. за 24 часа инфузионно (уровень доказательств – I) .

Осложнения гепаринотерапии

Основные осложнения гепаринотерапии представлены в таблице 3.2.

Таблица 3.2. Осложнения гепаринотерапии

Гепарин-ассоцированные кровотечения. В среднем развиваются у 5% пациентов, получающих терапевтические дозы гепарина. Развитие кровотечений зависит в большей степени от общей суточной дозы, а не от метода введения гепарина. Риск геморрагий увеличивается при одновременном назначении антитромбоцитарных препаратов, тромболитиков и других препаратов, потенцирующих антикоагулянтный эффект гепарина. Риск геморрагических осложнений повышается при почечной недостаточности, пептической язве, открытой раневой поверхности (после операции), пожилом возрасте или сопутствующем гемостатическом дефекте.

Гепарин - индуцированный остеопороз. Уменьшение плотности костной ткани наблюдается у 30% пациентов, получающих гепарин в течение 1 месяца и более. Гепарин приводит к остеопорозу, уменьшая остеогенез и увеличивая резорбцию костей. Вызванный гепарином остеопороз разрешается долго (возможно потому, что гепарин связывается с костной тканью).

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ). Развивается при терапии гепарином у 1-5 % пациентов. I тип ГИТ вызван прямым проагрегационным эффектом гепарина. Характеризуется умеренной тромбоцитопенией (количество тромбоцитов > 100 тыс/мкл) и не требует специфической терапии.

II тип ГИТ развивается спустя 4-14 дней после начала введения гепарина и имеет иммунный патогенез - развитие аутоантител против комплекса фактора 4 тромбоцитов и гепарина. Антитела активируют тромбоциты, систему комплемента, вызывают повреждение эндотелиоцитов с экспозицией тканевого фактора и коллагена, тем самым способствуя развитию тромбозов. Тромбоцитопения в этом случае существенная (часто < 100 тыс/мкл). Необходима немедленная отмена гепарина и продолжение антикоагулянтной терапии рекомбинантным гирудином, данапароидом или фондапарином.

Низкомолекулярные гепарины

Наличие клинических проблем при терапии гепарином (непредсказуемые абсорбция и биодоступность при подкожном введении, осложнения) стало причиной разработки и внедрения в практику низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Низкомолекулярные гепарины получают путем химической или ферментативной переработки гепарина с целью уменьшения размера полисахаридных цепей, в результате чего образуются вещества с низкой молекулярной массой (в среднем приблизительно 4000–5000 кДa) (таблица 3.3).

Таблица 3.3. Препараты группы НМГ

Подобно нефракционированному гепарину (НФГ), антикоагулянтный эффект НМГ проявляется через их взаимодействие с антитромбином III. В присутствие НМГ антитромбин III инактивирует фактор Xa, как и нефракционированный гепарин, но меньше способен инактивировать тромбин вследствие более короткой длины полисахарида. Сравнение важных клинических свойств гепарина и НМГ показано в таблице 3.4.

Таблица 3.4. Сравнительная характеристика НМГ и НФГ

	НФГ	НМГ
Молекулярная масса	15-20 тыс. кДа	В среднем 5000 кДа
Биодоступность	30%	100%
Период полураспада	1-2 ч	3-5 ч
Элиминация из организма	Клеточная сатурация	В основном почки
Дозозависимый клиренс	+	-
Способность связываться с эндотелиальными клетками	+	-
Противотромботический эффект обусловлен	В основном антитромбиновой активостью	30% анти-Xа-активность, 70% - через высвобождение ИТФ
Удлинение АЧТВ	выраженное	минимальное
Рикошетные тромбозы	вызывает	не вызывают
Аутоиммунная тромбоцитопения	+	не значительная
Необходимость лабораторного контроля	+	-
Трансплацентарный переход	+	-
Повышение проницаемости сосудистой стенки	+	-
Осложнения применения: геморрагии, аллопеция, остеопороз	+	-

Препараты НМГ могут применяться внутривенно, но обычно их вводят подкожно из-за их почти полной абсорбции и очевидного удобства такого пути введения. Кроме того, в отличие от гепарина, НМГ намного меньше связываются с белками плазмы и клетками крови. Следовательно, их концентрация в плазме и эффекты более предсказуемы. Также у НМГ более длительный период полураспада, чем у нефракционированного гепарина. На основании этого, возможно подкожное введение НМГ один – два раза в сутки. НМГ выводятся преимущественно через почки, поэтому у больных с нарушением функции почек необходим контроль уровня анти-Xa активности и коррекция дозы. Больные, страдающие ожирением, также представляют определенные трудности при подборе необходимой дозы.

Частота применения НМГ нарастает, охватывая все больше областей, в которых раньше традиционно использовался НФГ. Проведено множество клинических исследований по применению НМГ с целью профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений. Режимы дозирования препаратов НМГ, одобренных для использования в России, представлены в таблице 3.5.

Общая хирургия - средний риск венозных тромбоэмболий (ВТЭ)
Дальтепарин (фрагмин)	2500 ед п/к за 1-2 ч до операции и 1 раз в день после операции
Эноксипарин (клексан)	20 мг п/к за 1-2 ч до операции и 1 раз в день после операции
Надропарин (фраксипарин)
Общая хирургия - высокий риск ВТЭ
Дальтепарин (фрагмин)	5000 ед п/к за 8-12 ч до операции и 1 раз в день после операции
Эноксипарин (клексан)	40 мг п/к за 1-2 ч до операции и 1 раз в день после операции
Надропарин (фраксипарин)	2850 ед п/к за 2-4 ч до операции и 1 раз в день после операции
Травматология и ортопедия
Дальтепарин (фрагмин)	5000 ед п/к за 8-12 ч до операции, через 12-24 ч после операции и далее 1 раз в день
Эноксипарин (клексан)	40 мг п/к за 10-12 ч до операции и 1 раз в день после операции
Надропарин (фраксипарин)	54 ед/кг п/к за 12 ч до операции и 1 раз в день после операции

Фармакокинетические свойства препаратов НМГ позволяют вводить их подкожно для лечения острого венозного тромбоза и ТЭЛА; клинически были установлены эффективность и безопасность этого способа введения (уровень доказательств – I) :

Эноксапарин – 1 мг\кг (100 ед\кг) через 12 часов подкожно;

Надропарин –90 ед\кг через 12 часов подкожно;

Дальтепарин – 100 ед\кг через 12 часов подкожно.

Аналогичные дозы используются при лечении острых коронарных синдромов; клиническими исследованиями получена более высокая эффективность НМГ по сравнению с НФГ у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда.

Основным осложнением при применении НМГ является кровотечение. Выраженное кровотечение встречается приблизительно с той же самой частотой, что и при лечении НФГ в сходных группах пациентов. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения встречается намного реже при лечении НМГ (примерно на 10%-15%), чем при лечении гепарином, однако, из-за наличия перекрестной реактивности к антителам, НМГ не являются оптимальными препаратами для проведения длительной антикоагулянтной терапии у больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Остеопороз при применении НМГ наблюдается намного реже, чем при использовании НФГ, однако клинических данных относительно этого еще не достаточно.

Список литературы

1. Anand S.S., Brimble S., Ginsberg J.S. Management of iliofemoral thrombosis in a pregnant patient with heparin resistance. Arch Intern Med 1997; 157:815-816.

2. Becker R.G., Corrao J.M., Bovill E.G. et al. Intravenous nitroglycerin-induced heparin resistance: a qualitative antithrombin III abnormality. Am Heart J 1990; 119:1254-1261.

3. Bhandari M., Hirsh J., Weitz J. et al. The effects of standard and low molecular weight heparin on hone nodule formation in vitro.Thromb Haemost 1998; 80:413-417.

4. Bjornsson T.O., Wolfram B.S., Kitchell B.B. Heparin kinetics determined by three assay methods. Clin Pharmacol Ther 1982; 31:104-113.

5. Blajchman M.A., Young E., Ofosu F.A. Effects of unfractionated heparin, dermatan sulfate and low molecular weight heparin on vessel wall permeability in rabbits. Ann NY Acad Sci 1989; 556:245-254.

6. Clowes A.W., Karnovsky M.J. Suppression by heparin of smooth muscle cell proliferation in injured arteries. Nature 1977; 265:625-626.

7. Cruickshank M.K., Levine M.N., Hirsh J. et al. A standard heparin nomogram for the management of heparin therapy. Arch Intern Med 1991; 51:333-337.

8. Dahlman T., Lindvall N., Helgren M. Osteopenia in pregnancy during long-term heparin treatment: a radiological study post-partum. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97:221-228.

9. de Swart C.A.M., Nijmeyer B., Roelofs J.M.M. el al. Kinetics of intravenously administered heparin in normal humans. Blood 1982; 60:1251-1258.

10. Doyle D.J., Turpie A.G.C., Hirsh J. el al. Adjusted subcutaneous heparin or continuous intravenous heparin in patients with acute deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med 1987; 107:441-445.

11. Edson J.R., Krivit W., White J.G. Kaolin partial thromboplastin time: high levels of procoagulants producing short clotting times or masking deficiencies of other procoagulants or low concentrations of anticoagulants. J Lab Clin Med 1967; 70:463-470.

12. Eika C. Inhibition of thrombin-induced aggregation of human platelets in heparin. Scand J Hematol 1971; 8:216-222.

13. Fisher A.R., Bailey C.R., Shannon C.N. et al. Heparin resistance after aprotinin. Lancet 1992; 340:1230-1231.

14. Francis C.W., Berkowitz S.D. Antitrombotic and thrombolytic agents. In: Kitchens C.S., ed. Consultative Hemostasis and Thrombosis. W.B.: Saunders Company; 2004. 375-393.

15. Ginsberg J.S. Thromboembolism and pregnancy. Thromb Haemost 1999; 82:620-625.

16. Gould M.K., Dembitzer A.D., Sanders G.D. et al. Low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis. A cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med 1999; 130:789-700.

17. Hirsh J., Salzman E.W., Murder V.J. Treatment of venous thromboembolism. In: Colman B.W., Hirsh J., Murder V.J. et al. (eds.). Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. Philadelphia, PA: Lippincott; 1994. 1346-1366.

18. Hirsh J., Warkentin Т.Е., Shaughnessy S.G. et al. Heparin and low-molecular-weight heparin. Mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest 2001;119(suppl):64-94.

19. Hull R.D., Raskob G.E., Hirsh J. el al. Continuous intravenous heparin compared with intermittent subcutaneous heparin in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1986; 315:1109-1114.

20. Hull R.D., Raskob G.E., Rosenbloom D. et al. Heparin for five days as compared with ten days in the initial treatment of proximal venous thrombosis. N Engl J Med 1990; 322:1260-1264.

21. Kaplan K.L., Francis C.W. Heparin-induced thrombocytopenia. Blood Rev 1999; 13:1-7.

22. Kelton J.G., Hirsh J. Bleeding associated with antithrombotic therapy. Semin Hematol 1980; 17:259-291.

23. Koopman M.M.W., Prandoni P., Piovella F. et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous low-molecular-weight heparin administered at home. N Engl J Med 1996; 334:682-687.

24. Lane D.A. Heparin binding and neutralizing protein. In: Lane D.A., Lindahl U. (eds.). Heparin, chemical and biological properties, clinical applications. London, UK: Edward Arnold; 1989. 363-374.

25. Levine M.N., Hirsh J., Cent M. et al. A randomized trial comparing activated thromboplastin time with heparin assay in patients with acute venous thromboembolism requiring large daily doses of heparin. Arch Intern Med 1994; 154:49-56.

26. Levine M., Gent M., Hirsh J. et al. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334:677-681.

27. Levine S.P., Sorenson R.R., Harris M.A. et al. The effect of platelet factor 4 on assays of plasma heparin. Br J Hematol 1984; 57:585-596.

28. Lijnen H.R., Hoylaerts M., Collen D. Heparin binding properties of human histidine-rich glycoprotein: mechanism and role in the neutralisation of heparin in plasma. J Biol Chem 1983; 258:3803-3808.

29. Lindahl U., Backstrom G., Hook M. et al. Structure of the antithrombin-binding site of heparin. Proc Natl Acad Sci USA 1979; 76:3198-3202.

30. Marci C.D., Prager D. A review of the clinical indications for the plasma heparin assay. Am J Clin Pathol 1993; 99:546-550.

31. McLean J. The thromboplastic action of cephalin. Am J Physiol 1916; 41:250-257.

32. Olson J.D., Arkin C.A., Brandt J.T. et al. College of American Pathologists Conference XXXI on Laboratory Monitoring of Anticoagulant Therapy: laboratory monitoring of unfractionated heparin therapy. Arch Pathol Lab Med 1998; 122:782-798.

33. Olsson P., Lagergren H., Ek S. The elimination from plasma of intravenous heparin: an experimental study on dogs and humans. Acta Med Scand 1963; 173:619-630.

34. Pini M., Pattacini C., Quintavalla R. et al. Subcutaneous vs intravenous heparin in the treatment of deep venous thrombosis: a randomized clinical trial. Thromb Haemost 1990; 64:222-226.

35. Prandoni P., Lensing A.W., Buller H.R. et al. Comparison of subcutaneous low molecular weight heparin with intravenous standard heparin in proximal deep vein thrombosis. Lancet 1992; 339:441-445.

36. Raschke R.A., Reilly B.M., Guidry J.R. et al. The weight-based heparin dosing nomogram compared with a "standard care" nomogram. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1993; 119:874-881.

37. Rosenberg R.D., Bauer K.A. The heparin-antithrombin system: a natural anticoagulant mechanism. In: Column R.W., Hirsh J., Marder V.J. et al. (eds.). Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. Philadelphia: JB Lippincott; 1994. 837-860.

38. Shaughnessy S.G., Young E., Deschamps P. el al. The effects of low molecular weight and standard heparin on calcium loss from the fetal rat calvaria. Blood 1995; 86:1368-1373.

39. Visentin G.P., Ford S.E., Scott J.P. et al. Antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia/ thrombosis are specific for platelet factor 4 complexed with heparin or bound to endothelial cells. J Clin Invest 1994; 93:81-88.

40. Warkentin T.E. Heparin-Induced Thrombocytopenia. In: Kitchens C.S., ed. Consultative Hemostasis and Thrombosis. W.B.: Saunders Company; 2004. 355-372.

41. Weitz J.I. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997; 337:688-689.

42. Whitfield L.H., Lele A.S., Levy G. Effect of pregnancy on the relationship between concentration and anticoagulant action of heparin. Clin Pharmacol Ther 1983; 34:23-28.

43. Young E., Prins M.H., Levine M.N. et al. Heparin binding to plasma proteins, an important mechanism for heparin resistance. Thromb Haemost 1992; 67:639-643.

44. Young E., Wells P., Holloway S. et al. Ex-vivo and in-vitroevidence that low molecular weight heparins exhibit less binding to plasma proteins than unfractionated heparin. Thromb Haemost 1994; 71:300-304.

Геморрагический синдром, обусловленный гепарином

Гепарин при неправильном и недостаточно контролируемом применении может стать причиной как геморрагических, так и тромботических осложнений.

Кровотечения, вызываемые гепарином, можно подразделить на локальные, возникающие в местах введения препарата, и генерализованные, связанные с его действием на всю систему гемостаза.

Локальные кровоизлияния образуются лишь при подкожном или внутримышечном введении препарата, а при внутривенном они не формируются (за исключением случаев сквозного прокалывания вены).

При внутримышечных введениях препарата образующиеся кровоизлияния из-за большего кровоснабжения (васкуляризации) ткани бывают значительно большими (хотя и менее заметными), чем при подкожных.

Поглощение гепарина из мышцы происходит в 2 раза быстрее, чем из подкожной клетчатки, но при образовании гематомы в области инъекции оно резко замедляется. Дозировать препарат и создать управляемую гипокоагуляцию при внутримышечном введении очень трудно.

Подкожные введения гепарина довольно распространены при лечении тромбозов, а также при терапии синдромов диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Бывает индивидуальная непереносимость гепарина: подкожное введение препарата сопровождается острой болью, развитием кровоизлияний и даже омертвением кожи над ними.

Генерализованное геморрагическое действие гепарина обусловлено либо его передозировкой, либо нераспознанными фоновыми нарушениями гемостаза, при которых введения гепарина противопоказаны.

Дозирование гепарина в единицах на килограмм массы тела – сугубо ориентировочное, пригодное только для расчета начальной пробной дозы.

В ряде случаев полезно дополнительное введение в организм гемопрепаратов, содержащих антитромбин III (например, замороженной плазмы), либо удаление из крови больного белков острой фазы и парапротеинов (плазмаферез). Эти воздействия восстанавливают чувствительность системы гемостаза к гепарину, при них уже нельзя увеличивать дозу препарата.

При длительном внутривенном введении гепарина легче контролировать его гипокоагуляционный эффект. При хорошем мониторном наблюдении этот способ введения дает наименьшее число геморрагических осложнений. Значительно менее эффективны и более опасны внутривенные введения гепарина через каждые 4 ч, когда происходят большие перепады в гемокоагуляции – от почти полной несвертываемости крови до гиперкоагуляции (период полувыведения гепарина из циркуляции составляет 70–100 мин, и к концу 3–4-го ч его в крови почти совсем нет). Геморрагические и тромботические осложнения при таком прерывистом введении бывают в 7 раз чаще, чем при длительном введении. Чтобы смягчить эти перепады, используют комбинированные способы введения препарата (подкожное и внутривенное).

Решающее значение имеет адекватность контроля за действием гепарина глобальными (время свертывания цельной крови, тромбоэластография, активированное парциальное тромбопластиновое время, аутокоагуляционный тест) и парциальными методами.

Клиника

Геморрагический синдром при лечении гепарином возникает гораздо реже и бывает, как правило, значительно легче, чем при лечении антикоагулянтами непрямого действия. Это объясняется тем, что гепарин не нарушает синтез факторов свертывания, а лишь блокирует их активированные формы, действует кратковременно и быстро выводится из кровотока.

Серьезную опасность этот препарат представляет у больных с имеющимся, хотя, может быть, и невыявленным, кровотечением или при других процессах (сосудистых, деструктивных), легко осложняющихся кровотечениями. Например, он может спровоцировать обильное кровотечение при язвенной болезни, эрозивном гастрите, острых эрозиях и язвах.

Достаточно часто применение гепарина провоцирует легочные кровотечения у больных с бронхоэктазами, в случае застоя в малом круге кровообращения, кровотечения из вен пищевода при циррозе печени, кровоизлияния в мозг у больных гипертонической болезнью.

Обширные и множественные кровоизлияния наблюдаются в основном при очень значительной передозировке гепарина либо при вторичном снижении у больного количества тромбоцитов в крови (у некоторых больных развивается так называемая гепариновая тромбоцитопения).

Лечение

Снижение дозы гепарина или его отмена быстро нормализует гемостаз; дополнительно можно ввести небольшую дозу протаминсульфата – препарата, ингибирующего гепарин. На каждые 100 ЕД введенного за последние 4 ч гепарина вводят внутривенно 0,5–1 мг протаминсульфата в 1%-ном растворе. Если эффект оказался недостаточным, то дополнительно вводят еще 0,25 мг препарата. Следует избегать передозировки протаминсульфата, так как при избыточном введении он сам вызывает гипокоагуляцию, которую врачи нередко ошибочно трактуют как гепариновую.

Данный текст является ознакомительным фрагментом. Из книги Общая и клиническая иммунология автора Н. В. Анохина

Из книги Анестезиология и реаниматология автора Марина Александровна Колесникова

Из книги Госпитальная педиатрия: конспект лекций автора Н. В. Павлова

Из книги Урология автора О. В. Осипова

Из книги Факультетская терапия автора Ю. В. Кузнецова

Из книги Заболевания крови автора М. В. Дроздова

Из книги Гомеопатия. Часть II. Практические рекомендации к выбору лекарств автора Герхард Кёллер

Из книги Полный справочник по уходу за больными автора Елена Юрьевна Храмова

Из книги Энциклопедия клинического акушерства автора Марина Геннадиевна Дрангой

Из книги Детское сердечко автора Тамара Владимировна Парийская

Из книги Шиповник, боярышник, калина в очищении и восстановлении организма автора Алла Валерьяновна Нестерова

Из книги Полный медицинский справочник диагностики автора П. Вяткина

Из книги Официальная и народная медицина. Самая подробная энциклопедия автора Генрих Николаевич Ужегов

Из книги Гомеопатический справочник автора Сергей Александрович Никитин

Из книги Мужское здоровье. Продолжение полноценной жизни автора Борис Гуревич

Из книги Современный домашний медицинский справочник. Профилактика, лечение, экстренная помощь автора Виктор Борисович Зайцев

Дозирование гепарина в единицах на килограмм массы тела - сугубо ориентировочное, пригодное только для расчета начальной пробной дозы.

При длительном внутривенном введении гепарина легче контролировать его гипокоагуляционный эффект. При хорошем мониторном наблюдении этот способ введения дает наименьшее число геморрагических осложнений. Значительно менее эффективны и более опасны внутривенные введения гепарина через каждые 4 ч, когда происходят большие перепады в гемокоагуляции - от почти полной несвертываемости крови до гиперкоагуляции (период полувыведения гепарина из циркуляции составляет 70-100 мин, и к концу 3-4-го ч его в крови почти совсем нет). Геморрагические и тромботические осложнения при таком прерывистом введении бывают в 7 раз чаще, чем при длительном введении. Чтобы смягчить эти перепады, используют комбинированные способы введения препарата (подкожное и внутривенное).

Снижение дозы гепарина или его отмена быстро нормализует гемостаз; дополнительно можно ввести небольшую дозу протаминсульфата - препарата, ингибирующего гепарин. На каждые 100 ЕД введенного за последние 4 ч гепарина вводят внутривенно 0,5-1 мг протаминсульфата в 1%-ном растворе. Если эффект оказался недостаточным, то

дополнительно вводят еще 0,25 мг препарата. Следует избегать передозировки протаминсульфата, так как при избыточном введении он сам вызывает гипокоагуляцию, которую врачи нередко ошибочно трактуют как гепариновую.

Лечение геморрагического васкулита у детей является сложной терапевтической проблемой. Лечение должно быть комплексным, активным, ранним с соблюдением общих принципов терапии этого заболевания.
К основным принципам относятся: соблюдение постельного режима, гипоаллергенная диета, антибактериальная терапия (по показаниям), антикоагулянтная терапия, подавление иммунокомплексного воспаления, инфузионная терапия, дезагрегантная терапия, энтеросорбция, “альтернативная” терапия.

Постельный режим (строгий) назначается на весь период геморрагического синдрома. Через неделю после последних высыпаний постельный режим становится менее строгим (в основном он длиться 3-4 недели). При нарушении двигательной активности могут быть повторные высыпания – «ортостатическая пурпура».

Диетотерапия при геморрагическом васкулите должна быть гипоаллергенной. Исключаются: жаренные и экстрактивные блюда, шоколад, цитрусовые, сдобы, кофе, клубника, чипсы, яйца, яблоки, какао, консервированные продукты, продукты содержащие красители, ароматизаторы а также продукты, которые вызывают аллергию у больного.

Нежелательно употребление продуктов усиливающих перистальтику. Показаны кисломолочные продукты, обильное питье (отвары черной смородины, шиповника, овощные соки).

При почечной форме назначается диета №7, которая направленная на уменьшение отеков и . Это преимущественно растительная диета с исключением мяса и поваренной соли. Если отсутствуют отеки — количество жидкости не ограничивается. При отеках объем водимой жидкости зависит от количества мочи выделенной за предыдущие сутки.

Исключаются продуты содержащие щавелевую кислоту, эфирные и экстрактивные вещества. После достижения ремиссии допускается включение в рацион соли. Через 2 недели от начала ремиссии разрешается 0,5 г в сутки соли, через 1,5-2 недели от начала ремиссии – 3-4 г в сутки соли. Через 1 месяц от начала ремиссии в рацион водят вареное мясо, через 3 месяца мясной бульон.

При абдоминальной форме, при наличии болей назначается диета № 1а. Она направлена на щажение желудочно кишечного тракта (механическое, химическое, термическое). Исключаются продукты раздражающие слизистую оболочку ЖКТ и возбуждающие секрецию желудка: сырые фрукты и овощи, мясные бульоны, хлеб, тугоплавкие жиры, приправы, острые продукты, сухие продукты, хлебобулочные изделия. Пища должна быть в протертом виде, отваренная на воде или пару. Также исключаются холодные и горячие блюда.

При отсутствии болей в животе больного переводят на диету№ 1. Пищу дают в вареном виде, но уже не протертую. Можно давать сухари. По-прежнему исключаются фрукты и овощи, острые и жирные блюда. При достижении ремиссии больной переводится на гипоаллергенную диету (в течение года).

Этиотропная терапия заключается в устранении аллергена, борьбу с инфекцией, санацией имеющихся очагов инфекции.
Доказано, что вирусные и бактериальные инфекции занимают ведущее место среди факторов предшествующих развитию геморрагического васкулита. Нередко лечение сопутствующих инфекционных проявлений влияет на положительный исход заболевания. Вследствие этого проводят лечение хронических заболеваний носоглотки, лечение гельминтозов, герпетической инфекции, дисбактериоза кишечника, вирусного гепатита и др.

Так как в детском возрасте ведущее место занимает патология органов дыхания, то приходится прибегать к .
Также антибактериальную терапию назначают при развитии нефрита, упорном волнообразном течении заболевания, наличии хронических очагов инфекции.

Предпочтение отдается антибиотикам пенициллинового ряда (пенициллин, ампициллин, ампиокс), макролидам (кларитромицин, азитромицин, рокситромицин), цефалоспоринам.
При наличии глистной инвазии проводится дегильминтизация. Дегильминтизация также показана при упорном рецидивировании кожного синдрома.

Патогенетическая терапия

Учитывая патогенез заболевания, терапия проводятся в таких направлениях:

Блокада образования иммунных комплексов (глюкокортикоиды, цитостатики);
Выведение иммунных комплексов (инфузионная терапия, плазмаферез);
Коррекции гемостаза (антиагреганты, антикоагулянты, активаторы фибринолиза);
Подавление иммунокомплексного воспаления (нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды, цитостатики).

Лечение геморрагического васкулита должно быть индивидуальным, в зависимости от клинических проявлений заболевания. Но обязательным является использование антиагрегантов или антикоагулянтов.

Антикоагулянтная терапия

Антикоагулянтная терапия показана при среднетяжелом и тяжелом течении геморрагического васкулита. При легком течении можно использовать антиагреганты в виде монотерапи. Но все же в большинстве случаев приходится прибегать к гепаринотерапии. Гепаринотерапия является базисным методом лечения геморрагического васкулита. Для ее проведения применяют гепарин натрия или низкомолекулярные гепарины.

Антикоагулянтная активность гепарина натрия связана с действием на (активированных антитромбином III), активацией 1-го компонента комплемента, действием на тромбин и активацией протромбина Xа.

Гепарин оказывает антикоагулянтное, антиаллергическое, противовоспалительное, липолитическое, фибринолитическое действие.

Гепаринотерапия эффективна при соблюдении определенных правил:

Необходимо правильно подобрать дозу препарата .
— при простой форме гепарин назначают в дозе 100-150 ЕД/кг в сутки;
— при смешанной форме — 200-400 ЕД/кг в сутки;
— при нефрите — 200-250 ЕД/кг/сутки;
— при абдоминальной форме до 500 ЕД/кг/сутки.
При правильно подобранной дозе время свертывания крови должно удлиниться в 2 раза от исходного уровня. При отсутствии клинического или лабораторного эффекта дозу гепарина увеличивают по 50-100 ЕД/кг/сутки. Нужно также знать, что отсутствие эффекта от высоких доз гепарина может быть связано с дефицитом антитромбина III или с высоким содержанием белков острой фазы воспаления. Длительность применения гепарина может составлять от 7 дней до 2-3 месяцев. Длительность зависит от формы и тяжести заболевания. При среднетяжелой форме обычно 25-30 дней, при тяжелой форме 45-60 дней, при нефрите – 2-3 месяца;
Обеспечить равномерное действие гепарина на протяжении суток .
Это можно добиться путем постоянного внутривенного введения препарата, что практически трудно сделать. Также внутривенное введение гепарина каждые 4 часа не приводит к нужной гипокоагуляции, так как уже через 2,5-3 часа действие гепарина не регистрируется. Предпочтение отдается подкожному введению гепарин натрия каждые 6 часов в переднюю брюшную стенку в равных дозах. Такое введение препарата создает депо и более равномерное и продолжительное гипокоагуляционное действие (в связи с особенностями кровоснабжения этой области);
Проводить лабораторный контроль за гипокоагуляционным эффектом гепарина
Необходимо проверять свертываемость крови перед очередным введением гепарина. При недостаточной гипокоагуляции дозу препарата увеличивают. При увеличении времени свертывания крови больше чем в 2 раза от исходного уровня дозу гепарина уменьшают. Ошибкой считается уменьшение кратности введения (количество инъекций). Необходимо вначале уменьшать разовую дозу препарата, а затем кратность введения;
При необходимости дополнительно вводить антитромбин III.
Для действия гепарина необходим его плазменный кофактор антитромбин III (главный ингибитор тромбина). АТ III является главным потенциалом противосвертывающей системы и при его истощении гепаринотерапия не эффективна.
Главным источником АТ III является свежезамороженная плазма. Кроме АТ III в плазме присутствуют и другие антитромботические компоненты (плазминоген, фибронектин, протеин С, физиологические антиагреганты), которые нормализуют процесс свертывания и антипротеазную активность плазмы.
Свежезамороженная плазма вводится 10-15 мл/кг в сутки в один или два приема. Вместе с ней вводится гепарин 500 ЕД гепарина на 50 мл плазмы. Противопоказанием для введения плазмы является капилляротоксический нефрит Шенлейна – Геноха. При введении АТ III действие гепарина возрастает, что нужно учитывать для дальнейшего расчета гепарина.
В настоящее время введение плазмы при геморрагическом васкулите пересматривается. Это связано с тем, что в плазме содержатся и другие белковые вещества, которые являются источником антигенной стимуляции и могут усугубить иммунопатологический процесс. Конечно, лучше введение готовых препаратов АТ III, таких как Кибернин, Антитромбин III человеческий (Antithrombin III human). Но пока эти препараты не разрешены для использования у детей.

Отменяется введение гепарина через 7 дней после появления последних высыпаний. Сначала снижается доза препарата по 100 ЕД/кг/сутки каждые 2-3 дня, а затем кратность введения. Критериями отмены гепарина является удлинение свертываемости крови в 2,5- 3 раза или наличие кровоизлияний в местах инъекций.

Для проведения антикоагулянтной терапии можно использовать как нефракционированный гепарин, так и фракционированный (мелкодисперсный, низкомолекулярный) гепарин.

В последние годы чаще начали использовать мелкодисперсные гепарины (фраксипарин, фрагмин, кливарин, клексан, флуксум, кальципарин).
Введение этих препаратов менее травматично (водятся 1-2 раза в сутки). Так фраксипарин вводится 1 раз в сутки подкожно в переднюю брюшную стенку 150-200 МЕ/кг (курс лечения 5-7 дней).

Низкомолекулярные гепарины имеют более выраженный антитромботический эффект и менее выраженную антикоагулянтную активность по сравнению с гепарином. Им присуще быстрое и длительное антитромботическое действие за счет ингибирования Ха фактора (в 4 раза более выраженное чем у гепарина). Также они ингибируют образование тромбина, что обеспечивает их антикоагуляционный эффект.

Кроме этого для мелкодисперсных гепаринов характерно:

редкая частота кровотечений;
более высокая биодоступность при подкожном введении;
меньшая потребность в контроле свертываемости крови (так как они незначительно влияют на свертываемость крови).

Гормональная терапия

Основная цель гормональной терапии – купировать иммунный процесс.

Глюкокортикоиды показаны при:

наличие двух или более синдромов;
волнообразном течении кожных высыпаний;
распространенных высыпаниях на коже с выраженным тромбогеморрагическим компонентом и некрозами;
значительным экссудативным компонентом высыпаний;
абдоминальном синдроме (выраженном);
нефрите с нефротическим синдромом или с макрогематурией.

Глюкокортикоиды имеют выраженный противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты. При применении глюкокортикоидов значительно снижается циркуляция иммунных комплексов и нормализуется повышенный уровень протеаз.

При раннем назначении глюкокортикоидов быстрее купируются клинические симптомы заболевания, сокращается длительность терапии, предотвращается дальнейшее поражение почек.
Назначается преднизолон в дозе 0,5-1,0 мг/кг в сутки на протяжении 3-4 недель.
При развитии нефрита доза преднизолона увеличивается до 2 мг/кг в сутки в течение 1-2 месяцев, затем доза снижается по 2,5 мг 1 раз в 5-7 дней до полной отмены.

Однако следует помнить о гиперкоагуляционном эффекте глюкокортикоидов, которые угнетают систему фибринолиза, активизируют свертывающую систему и тромбоциты. Поэтому их рекомендуется применять совместно с антиагрегантами и антикоагулянтами. Также применяя преднизолон нужно назначать препараты калия.

В тяжелых случаях заболевания применяют пульс-терапию. При пульс- терапии одновременно вводят 1000 мг метилпреднизолона (во флаконе 250 мг) разведенного в 200 мл физиологического раствора со скоростью 60 капель в минуту. При нефротическом синдроме пульс-терапия проводится 3 дня подряд, или через день. При необходимости ее можно повторять 1 раз в месяц, до 10-12 раз. Применение пульс-терапии оказывает меньше побочных явлений и дает лучший эффект, чем пероральный прием глюкокортикоидов в обычных дозировках.

Плазмафорез

Плазмафорез применяется при рефрактерных к лечению формах геморрагического васкулита. Лечебный эффект плазмафореза заключается в элиминации иммунных комплексов, продуктов распада, медиаторов воспаления, факторов агрегации тромбоцитов. Вследствие этого деблокируется клеточный иммунитет, восстанавливаются свойства крови.

Показания к проведению плазмафореза:

Высокое содержание иммунных комплексов;
Выраженный абдоминальный синдром;
Нефрит с нефротическим синдромом;
Острая почечная недостаточность.

Курс лечения составляет 3-8 сеансов. Вначале проводятся 3 сеанса ежедневно, затем 1 раз в 3 дня.
Проведение плазмафореза способствует улучшению микроциркуляции, повышению активности иммунных клеток, повышению чувствительности к препаратам. Однако следует знать, что плазмафорез выводит из крови только крупные циркулирующие комплексы.
Наилучший эффект от плазмафореза наблюдается при его проведении в первые 3 недели заболевания.

Дезагрегантная терапия

Дезагрегантная терапия способствует улучшению микроциркуляции за счет блокады агрегации тромбоцитов. Она показана при всех формах заболевания.
Для проведения дезагрегантной терапии используют следующие препараты:

Дипиридамол (курантил) — 3-8 мг/кг в сутки в 4 приема;
Пентоксифиллин (трентал) — 5-10 мг/кг в сутки в 3 приема;
Тиклопидин (ипатон) — 10-15 мг/кг/сутки 3 раза в день

При тяжелом течении заболевания используют два препарата с различными механизмами действия. Можно назначать курантил с тренталом или с индометацином, который также обладает дезагрегационным эффектом.

Дезагреганты должны применятся длительно:

При легкой степени — 2-3 мес.;
При среднетяжелой степени – 4-6 мес.;
При тяжелом рецидивирующем течении и нефрите до 12 мес.;
При хроническом течении – курсами в течение 3-6 мес.

Активаторы фибринолиза.

При геморрагическом васкулите выявлена депрессия фибринолиза, поэтому имеются показания к назначению активаторов фибринолиза. Назначаются не ферментные активаторы — никотиновая кислота и ксантинола никотинат. Они являются вазоактивными веществами и способствуют выделению в кровоток сосудистых активаторов плазминогена. Но следует помнить, что их действие кратковременное (не более 20 минут после внутривенного введения). Они назначаются в дозе 3-5 мг/кг/сутки, учитывая индивидуальную чувствительность. С этой же целью можно использовать никошпан – 0,1 г 2 раза/сут.

Инфузионная терапия

Инфузионная терапия при геморрагическом васкулите используется для улучшения периферической микроциркуляции.

Показаниями к инфузионной терапии являются:

Выраженные геморрагические высыпания;
Гиперкоагуляция;
Абдоминальный синдром;
Выраженный тромбоцитоз;
Гематокрит выше 40%.

Для проведения инфузионной терапии используют низкомолекулярные плазмозаменяющие растворы в дозе 20 мл/кг/сутки. Они улучшают реологические свойства крови, предотвращают агрегацию эритроцитов, тромбоцитов, сорбируют и выводят токсины из организма.

При абдоминальной форме применяют глюкозо-новокаиновую смесь (глюкоза 5% и новокаин 0,25% в соотношении 3:1). Доза смеси 10 мл/кг массы, но не более 100 мл. Кроме анальгезирующего действия новокаин улучшает периферическое кровообращение и блокирует действие холинэстеразы, которая при геморрагическом васкулите повышена.

Спазмолитики

Спазмолитики назначают при абдоменальной форме. Используют ношпу 2%-2 мл, эуфиллин 5 мг на кг в сутки в 200 мл физ. раствора.

Антигистаминные препараты

Назначение антигистаминных препаратов патогенетически обосновано в период начальных проявлений геморрагического васкулита, когда имеет место выброс гистамина и других подобных веществ. Применяются тавегил, супрастин, терфенадин, цетиризин и др. В первые дни болезни возможно их парентеральное применение. Курс применения антигистаминных средств не более 7 дней.
Но существует другая точка зрения – что применение антигистаминных средств, как и сосудоукрепляющих средств не обосновано, так как они усугубляют гемокоагуляционные сдвиги.

Энтеросорбция

Энтеросорбенты применяются, когда провоцирующим фактором заболевания являются пищевые агенты. Они связывают токсины и активные вещества в кишечнике, что препятствует их проникновению в кровоток. Длительность терапии энтеросорбентами при остром течении от 2 до 4 недель. При волнообразном течении до 1-3 мес. Применяют: карболен, энтеросгель, смекту, литовит, энтеродез, нутриклинз, полифепан. Препараты этой группы нужно с осторожностью применять при абдоминальной форме, так как возможно усиление кровотечения, или усиление боли.

Альтернативная терапия

Эта терапия применяется при волнообразном или рецидивирующем течении кожных высыпаний. К ней относится применение противовоспалительной терапии, цитостатиков, мембраностабилизаторов.

Противовоспалительные препараты применяются при:

Упорном, волнообразном течении геморрагической пурпуры;
При высоком лейкоцитозе, значительном повышении ШОЕ;
При гиперфибриногенемии, повышении серомукоидов;
При суставной форме, когда не назначаются глюкокортикоиды;
Когда есть противопоказания к назначению глюкокортикоидов.

Используются препараты: ибупрофен (15-20 мг/кг в сутки), диклофенак натрия (1-2 мг/кг в сутки), индометацин (3-4 мг/кг) и др.
Действие этих препаратов связано с ограничением развития различных фаз воспаления. Также они обладают дезагрегирующим действием, что благоприятно влияет на лечение. С осторожностью их применяют при заболевании почек, в связи с возможностью усиления гематурии. Длительность лечения от 4 до 8 недель.

4-аминохинолиновые производные

Эти препараты назначаются при стихании активности тяжелых форм болезни на фоне отмены преднизолона или снижения его дозы. Применяются препараты: плаквенил, делагил. Они оказывают противовоспалительное, иммуносупрессивное, антиагрегантное действие.
Плаквенил назначается в дозе 4-6 мг/кг однократно на ночь, курсом 4 — 12 мес. Он применяется при нефротической и смешанной форме нефрита, при макрогематурии на фоне снижения дозы преднизолона. Применение плаквинила при нефрите в большинстве случаев позволяет достичь ремиссии.

Следует отметить, что эффект от применения 4-аминохинолиновых производных развивается через 6-12 недель от начала терапии. Обязательно контролировать общий анализ крови (возможна лейкопения) и проводить осмотр окулиста (может быть отложение пигмента на роговице, снижение зрения).

Цитостатики

Цитостатики нужно применять с осторожностью, так как они угнетают костный мозг, иммунитет и вызывают различные осложнения.

Показаниями к их назначению являются:

Быстро прогрессирующее течение нефрита;
Неэффективность глюкокортикоидов;
Противопоказания к лечению глюкокортикоидами;
Рецидив нефрита с макрогематурией;
Тяжелый кожный синдром с участками некроза кожи.

У детей используют: циклофосфамид (2-3 мг/кг/сутки) и азатиоприн (2 мг/кг). Курс лечения составляет не менее 6 месяцев. Лечение проводят под контролем общего анализа крови. При лейкопении цитостатики отменяют.

Мембраностабилизаторы

Мембраностабилизаторы являются естественными катализаторами синтеза урокиназы, вследствие чего снижается воспалительный процесс.

Показания к их назначению:

Выраженные кожные высыпания;
Волнообразное течение кожных высыпаний;
Наличие нефрита.

Терапия этими препаратами уменьшает проницаемость сосудистой стенки, оказывает иммуномодулирующее действие, улучшает трофические процессы, усиливает действие противовоспалительных препаратов.

Применяют: эссенциале форте – 2 мг/кг/сутки, ретинол – 1,5-2 мг/кг, липостабил, димефосфон – 50-75 мг/кг. Курс лечения не менее 1 мес. Лечение проводят повторными курсами.

Иммуномодуляторы.

Иммуномодуляторы используют при волнообразном течении кожной пурпуры и капилляротоксическом нефрите.
Применяются: дибазол (1-2 мг/кг в 2 приема в течение 4-5 недель), левамизол (2 мг/кг в сутки в течение 3 дней с перерывами между курсами 5 дней), иммунал (10-20 капель 3 раза в сутки 8 недель), тонзилгон (15 капель 3 раза в сутки 6 недель). С целью иммуномодуляции используют также антиоксиданты.

В заключение хочется отметить, что основным принципом медикаментозной терапии геморрагического васкулита является сведение количества медицинских препаратов до необходимого минимума и быстрая отмена препарата при возникновении на него аллергической реакции.

Михаил Любко

Литература: Современные подходы к лечению пурпуры Шенлейна – Геноха и его перспективы. О.С. Третьякова. Симферополь.