Ангина

Нитрофурал (фурацилин) Строение и свойства. Получение и физические свойства фурацилина Качественное определение фурацилина

Инструкция

по приготовлению и контролю качества раствора фурацилина 0,02% для наружного применения в условиях аптек.

1. Характеристика готового продукта

Раствора фурацилина 0,02% для наружного применения.

Препарат представляет собой 0,02% раствор фурацилина в 0,9% растворе натрия хлорида.

Фурацилина 0,2 г.

Натрия хлорида 9,0 г.

Воды очищенной 1 л.

Желтая или зеленовато-желтая жидкость, без запаха.

Выпускают во флаконах разной вместимости, укупоренных резиновыми пробками под обкатку алюминиевыми колпачками.

Хранят препарат при комнатной температуре, срок хранения 1 месяц.

Растворы фурацилина применяют в качестве наружного антибактериального средства.

По качеству раствор должен соответствовать требованиям ГФХ ст. 295.

2. Характеристика сырья и материалов

Таблица 1

Наименование сырья, полупродуктов

Нормативно – техническая документация

Квалификация

I . Сырьё

Вода очищенная

Фурацилин

Натрия хлорид

II . Материалы

Марля медицинская

Вата медицинская

Бумага фильтровальная лабораторная

Бумага универсальная индикаторная

Ткани хлопчатобумажные бязевой группы

Бельтинг хлопчатобумажный

Шелковая туаль

Колпачки алюминиевые

Пробки резиновые

Пергамент

Флаконы стеклянные

Мерная посуда для приготовления растворов и др.

ГФ Х ст. 74

ГФ Х ст. 295

ГФ Х ст. 426

Гигроскопическая

Фильтровальный

Арт. 12008 100 % натурального шелка

3. Изложение технологического процесса

Технологический процесс производства раствора фурацилина состоит из 6 стадий:

1. Подготовительные работы

2. Приготовление раствора

3. Фильтрование и фасовка раствора

4. Стерилизация раствора

5. Контроль готовой продукции

6. Оформление

Стадия 1. Подготовительные работы

1.1. Подготовка помещения, персонала вспомогательного материала, оборудования, тароукупорочных средств проводят в соответствии с действующим приказом МЗ и СЗ ПМР.

Вспомогательный материал, сосуды для приготовления растворов, мерные колбы, цилиндры, воронки, стеклянные фильтры, тароукупорочные средства (сосуды резиновые пробки) обрабатывают и стерилизуют в соответствии с действующей «Инструкцией по приготовлению раствора для инъекций в аптеках».

Аллюминиевые колпачки выдерживают 15 мин 1-2% растворе моющих средств, подогретом до 70- 80°С, моют, затем раствор сливают, а колпачки промывают проточной водопроводной водой

Чистые колпачки сушат в биксах в воздушных стерилизаторах.

1.2 Подготовка сырья.

Для получения растворов фурацилина используют фурацилин соответствующий ГФ X ст. 295.

Брутто-формула фурацилина С6Н6N4О4 М.м. 198,14

Стадия 2. Приготовление раствора

Раствор фурацилина готовят массобъемным методом. В колбу из термостойкого стекла отмеривают 1000 мл. воды очищенной, добавляют 9,0 грамм натрия хлорида и 0,2 грамма фурацилина. Содержимое колбы нагревают до полного растворения фурацилина и процеживают во флакон.

Подлинность фурацилина.

1. К 1 мл. раствора препарата добавляют 3-4 капли раствора едкого натра; образуется оранжево-красное окрашивание.

2. К 1мл. препарата добавляют по 2 капли 96% этилового спирта, 10% раствора сульфата меди и 10% раствора едкого натра; образуется темно-красное окрашивание и осадок.

3. К 1 мл. препарата добавляют по 2 капли пергидроля и 30% раствора едкого натра; наблюдается бледно-желтое окрашивание.

4. К 1мл. препарата добавляют по 2 капли 96% этилового спирта и 5% раствора нитропруссида натрия; появляется красное окрашивание и осадок.

5. К 1 мл. препарата добавляют 2 капли реактива Несслера; образуется красно-коричневое окрашивание и осадок.

Количественное определение фурацилина.

К 2 мл. 0,01 моль/дм3 раствора йода прибавляют 2 капли 10% раствора едкого натра (до обесцвечивания йода) и 2 мл. раствора фурацилина 0,02%, перемешивают и оставляют на 2-3 минуты в темном месте. Затем к раствору прибавляют 2 мл. разведенной серной кислоты и выделившийся йод титруют 0,01 моль/дм3 раствором тиосульфата натрия (индикатор – крахмал, который добавляют к концу титрования).

Параллельно в тех же условиях проводят титрование без фурацилина. Разность между количеством миллилитров 0,01 моль/дм3 раствора тиосульфата натрия, израсходованного на контрольное титрование, и испытуемого раствора умножают на 0,0247 и находят количество фурацилина в процентах.

1 мл. 0,01 моль/дм3 раствора йода соответствует 0,0004954 г. фурацилина.

Подлинность натрия хлорида.

1. На графитовую палочку, предварительно обработанную разведенной хлористоводородной кислотой, наносят испытуемую смесь и вводят бесцветное пламя горелки или спиртовки. При этом края пламени окрашиваются в желтый цвет (натрий-ион).

1. К 1 мл. препарата прибавляют 0,5 мл. разведённой азотной кислоты и 0,2-0,3 мл. раствора нитрата серебра; выпадает творожистый осадок растворимый в избытке аммиака (хлорид ион).

Количественное определение натрия хлорида.

1. К 1 мл. раствора прибавляют 2мл. воды, 1-4 капли раствора хромата калия и титруют 0,1 моль/дм3 раствором нитрата серебра до оранжево-желтого окрашивания.

1 мл. 0,1 моль/дм3 раствора нитрата серебра соответствует 0,00585 г. натрия хлорида.

Стадия 3. Фильтрование и фасовка раствора

3.1 Фильтрование, розлив, укупорка пробками, первичный контроль на отсутствие механических загрязнений.

При удовлетворительном результате анализа раствор фильтруют под давлением столба жидкости или при разряжении 0,15-0,25 кг/см2.

Для фильтрования используют шелковую туаль.

Фильтрование раствора сочетают с одновременным разливом его в подготовленные стерильные флаконы.

Флаконы укупоривают пробками и проводят первичный контроль раствора на отсутствие механических загрязнений в соответствии с действующей инструкцией по контролю растворов для инъекций, изготовленных в аптеках, на чистоту от механических загрязнений.

При обнаружении механических загрязнений раствор перефильтровывают.

Если раствор фильтруют в большую емкость, то далее его разливают в подготовленные стерильные флаконы, укупоривают стерильными пробками, после чего проводят первичный контроль на отсутствие механических загрязнений.

3.2. Укупорка алюминиевыми колпачками, маркировка.

Сосуды с раствором закрывают металлическими колпачками с помощью обкаточного приспособления, маркируют путем надписи, штамповки, используя жетоны и др., затем передают на стерилизацию.

Стадия 4. Стерилизация раствора

Раствор во флаконах стерилизуют в паровом стерилизаторе насыщенным водяным паром при избыточном давлении 0,11 МПа (1,1 кгс/см2) и температуре 120°С. Раствор во флаконах вместимостью до 100 мл стерилизуют в течение 8 мин, от 100 мл до 500 мл. – 12 мин.

Во избежание разрыва флаконов разгрузку автоклава следует производить не ранее чем через 20-30 мин после того, как давление внутри стерилизационной камеры станет равным нулю.

Стадия 5. Контроль готовой продукции

Раствор во флаконах контролируют на отсутствие механических загрязнений (см. п. 3.1.).

Откаждой серии 1 раствора через 2 ч после охлаждения отбирают раствор для контроля. Раствор анализируют на цветность, прозрачность, качественное и количественное содержание фурацилина в соответствии с методиками, изложенными в разделе «Стадия 2».

5.3. Бракераж.

Раствор во флаконе считают забракованным при несоответствии его физико-химическим показателям, содержании видимых механических загрязнений, не стерильности, нарушении герметичности укупорки, недостаточности объема заполнения флакона (с учетом требований п. 3.1.).

Стадия 6. Оформление

Флаконы с растворами оформляют согласно действующим правилам оформления лекарств в аптеках.

Техника безопасности

При приготовлении растворов для инъекций следует руководствоваться правилами но устройству, эксплуатации, технике (безопасности и производственной санитарии при работе в аптеках, и правилами по эксплуатации и технике безопасности при работе на автоклавах.

5-Нитрофурфурола семикарбазон.

Описание : Желтый или зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок горький на вкус.

Растворимость : Очень мало растворим в воде, мало - в спирте, растворим в щелочах.

Подлинность :

Фурацилин дает все реакции, характерные для препаратов нитрофуранового ряда (см. выше).

Для фурацилина описана реакция (нефармакопейная), отличающая его от всех других препаратов нитрофуранового ряда – это реакция с резорцином в солянокислой среде. При нагревании реакционной смеси и последующем подщелачивании наблюдается флуоресценция, которая усиливается при добавлении изоамилового спирта (химизм не надо).

Количественное определение :

Методом обратной йодометрии: навеску препарата растворяют в воде при нагревании на водяной бане. Для лучшей растворимости добавляют натрия хлорид. Затем к определенному количеству данного раствора добавляют избыток титрованного раствора йода и 0,1 мл раствора NaOH.

Происходит окислительный распад гидразиновой группы до азота:

В щелочной среде йод может реагировать со щёлочью и давать гипойодиды:

I 2 + 2NaOH  NaI + NaIO + H 2 O

При добавлении серной кислоты выделяется йод, который вместе со взятым избытком титрованного раствора I 2 оттитровывается тиосульфатом натрия:

NaI +NaIO + H 2 SO 4 I 2 + Na 2 SO 4 + H 2 O

I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 2NaI + Na 2 S 4 O 6

Примеси :

ГФ10 допускает: хлориды, сульфаты, тяжелые металлы, и мышьяк в пределах эталона.

В препарате может быть примесь семикарбазида , которая определяется с раствором Фелинга. Поскольку эта примесь недопустимая в препарате, то при добавлении реактива Фелинга и нагревании не должен выпадать красный осадок закиси меди.

Хранение : список Б. В хорошо укупоренных банках темного стекла в прохладном, защищенном от света месте.

Применение : Назначают наружно для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов и внутрь для лечения бактериальной дизентерии.

Форма выпуска : порошок; таблетки по 0,1 г для приема внутрь и по 0,02 г для - приготовления раствора (для наружного применения), 0,2 % мазь.

Furadoninum (Фурадонин)

N- (5-Нитро-2-фурфурилиден)-1-аминогидантоин.

Описание : Желтый или оранжево-желтый кристаллический порошок, горький на вкус.

Растворимость : Практически нерастворим в воде и спирте.

Подлинность :

1. С раствором щёлочи наблюдается темно-красное окрашивание.

2. При растворении препарата в свежеприготовленном растворе диметилформамида появляется жёлтое окрашивание, которое при добавлении 2 капель 1 н. спиртового раствора КОН переходит в коричнево-жёлтое.

Количественное определение :

По ГФ10 определяют фотоэлектроколориметрически (ГФ10 стр.322).

Хранение : в сухом, защищенном от света месте.

Применение : Препарат эффективен при лечении инфекционных заболеваний мочевых путей. Показания: пиелит, пиелонефрит, цистит, уретрит. Его применяют также для предупреждения инфекций при урологических операциях, цистоскопии, катетеризации и т.п.

Форма выпуска : таблетки по 0,05 г, таблетки фурадонина, растворимые в кишечнике, по 0,1 г таблетки желтого цвета с оранжеватым или зеленоватым оттенком с риской; таблетки, растворимые в кишечнике, по 0,03 г для детей.

5-Нитрофурфурола семикарбазон.

Описание: Желтый или зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок горький на вкус.

Растворимость : Очень мало растворим в воде, мало - в спирте, растворим в щелочах.

Подлинность :

Фурацилин дает все реакции, характерные для препаратов нитрофуранового ряда .

Для фурацилина описана реакция (нефармакопейная), отличающая его от всех других препаратов нитрофуранового ряда - это реакция с резорцином в солянокислой среде. При нагревании реакционной смеси и последующем подщелачивании наблюдается флуоресценция , которая усиливается при добавлении изоамилового спирта.

Количественное определение :

Методом обратной йодометрии: навеску препарата растворяют воде при нагревании на водяной бане. Для лучшей растворимости добавляют натрия хлорид. Затем к определенному количеству данного раствора добавляют избыток титрованного раствора йода и 0,1 мл раствора NaOH.

Происходит окислительный распад гидразиновой группы до азота:

В щелочной среде йод может реагировать со щёлочью и давать гипойодиды:

I 2 + 2NaOH à NaI + NaIO + H 2 O

NaI +NaIO + H 2 SO 4 à I 2 + Na 2 SO 4 + H 2 O

I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 à 2NaI + Na 2 S 4 O 6

Примеси :

ГФ10 допускает: хлориды, сульфаты, тяжелые металлы, и мышьяк в пределах эталона.

Хранение : список Б . В хорошо укупоренных банках темного стекла в прохладном, защищенном от света месте.

Furadoninum (Фурадонин)

N- (5-Нитро-2-фурфурилиден)-1-аминогидантоин.

Описание : Желтый или оранжево-желтый кристаллический порошок, горький на вкус.

Подлинность :

1. С раствором щёлочи наблюдается темно-красное окрашивание.

Количественное определение :

По ГФ10 определяют фотоэлектроколориметрически (ГФ10 стр.322).

Хранение : в сухом, защищенном от света месте.

Применение : Препарат эффективен при лечении инфекционных заболеваний мочевых путей. Показания: пиелит, пиелонефрит , цистит, уретрит. Его применяют также для предупреждения инфекций при урологических операциях, цистоскопии, катетеризации и т.п.

Furazolidonum (Фуразолидон)

N - (5- Нитро-2-фурфурилиден) - 3-аминооксазолидон-2.

Описание : Желтый или зеленовато-желтый порошок, без запаха, слабогорький на вкус.

Растворимость : Практически нерастворим в воде, очень мало - в спирте.

Подлинность :

1. При нагревании с раствором щёлочи наблюдается бурое окрашивание, что связано с наличием в молекуле фуразолидона легкогидролизуемого оксазолидонового цикла. Добавление щёлочи приводит к разрыву кольца с образованием растворимого в воде окрашенного соединения:

2. При растворении препарата в орг. растворителях и добавлении спиртового раствора щёлочи появляется фиолетовое окрашивание. При изменении концентрации окраска меняется.

Количественное определение :

ГФ10 предписывает использовать метод фотоколориметрии (ГФ10 стр.322).

Применение : Эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Кроме того, обладает противотрихомонадной активностью. Препарат также эффективен при лямблиозе. Из возбудителей кишечных инфекций наиболее чувствительны к фуразолидону возбудители дизентерии, брюшного тифа и паратифов. Относительно слабо влияет на возбудителей гнойной и анаэробной инфекций. Одной из положительных особенностей фуразолидона является то, что устойчивость к нему микроорганизмов развивается медленно.

Форма выпуска : таблетки по 0,05 г в упаковке по 20 штук.

Furaginum (Фурагин)

N-(5-Нитро-2-фурил)-аллилиденаминогидантоин.

Описание : Желтый или оранжево-желтый мелкокристаллический порошок, без запаха, горький на вкус.

Растворимость : Практически нерастворим в воде и спирте.

Хранение : список Б. В сухом, защищенном от света месте.

Применение : Применяют внутрь и местно. Внутрь назначают главным образом при заболеваниях мочевых путей (острые и хронические пиелонефриты, циститы, уретриты, инфекции после оперативных вмешательств на органах мочеполовой системы и др.).

Форма выпуска : порошок; таблетки по 0, 05 г в упаковке по 100 штук.

Государственный Университет Медицины и Фармации

им. Н. Тестемицану

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ И ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЙ ХИМИИ

Лекарственные вещества, производные фурана

^ Методическое указание для студентов IV курса

КИШИНЭУ 2011

Введение
В настоящее время на долю гетероциклических соединений приходится более половины применяемых в медицине лекарственных веществ.

К числу таких веществ относятся лекарственные вещества, производные фурана:

Некоторые производные нитрофурана обладают антимикробной активностью и применяются для лечения инфекционных заболеваний.
Цель: Уметь анализировать качество лекарственных веществ, производных фурана во взаимосвязи с химической структурой, определяющей их получение, методы анализа, хранение и применение.
Целевые задачи

На основании литературных данных и аналитической нормативной документации (АНД) научиться анализировать лекарственные вещества изучаемых групп путем сравнительной оценки физических, физико-химических и химических свойств.
Уметь определять качество лекарственных веществ изучаемой темы в соответствии с требованиями AНД, с оформлением необходимой документации.

План изучения темы

На изучение темы отводится одно занятие.
Форма занятий

Самостоятельная подготовка к выполнению целевых задач;
Практическая лабораторная работа;
Итоговый контроль.

Информационный материал

Производные 5-нитрофурана

В медицинской практике применяются производные 5-нитрофурана (таблица 1) с общей формулой:

Таблица 1

Лекарственные средства, производные 5-нитрофурана

Описание, растворимость

Nitrofuralum

Nitrofuralul (Furacilină)

5-нитрофурфурола семикарбазон

Желтый или зеленовато-желтый мелко-кристаллический порошок без запаха.

Очень мало растворим в воде, мало растворим в 95% спирте, растворим в щелочах.

М r =198,14.

Nitrofurantoinum

Nitrofurantoină (Furadonină)

N-(5-нитро-2-фурфуралиден)-1-аминогидантоин

Желтый или оранжево-желтый мелкокристаллический порошок без запаха.

Очень мало растворим в воде, мало растворим в 95% спирте, мало растворим в ацетоне.

М r =256,18.

Furazolidonum

Furazolidonă

N-(5-нитро-2-фурфуралиден)-3-аминооксазолидон-2

Желтый или зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок без запаха.

Практически нерастворим в воде и эфире, очень мало растворим в 95% спирте.

М r =225,16.

Физико-химические свойства

Производные нитрофурана являются желтыми с зеленоватым или оранжевым оттенками кристаллическими веществами, без запаха. Они очень мало растворимы или практически нерастворимы в воде и в этаноле, мало растворимы в диметилформамиде.

Нитрофурал (фурацилин) проявляет в растворах кислотные свойства (имидная группа) и лучше других препаратов растворяется в щелочах.

Для установления подлинности и количественного определения используют УФ-спектры в различных растворителях (этанол, диметилформамид и др.).

Химические свойства и методы анализа

Производные 5-нитрофурана являются веществами кислотного характера: нитрофурал (фурацилин) и нитрофурантоин (фурадонин) – NH-кислоты, фуразолидон – СН-кислота. Нитрогруппа как сильный электроно-акцептор повышает их кислотные свойства. У нитрофурала они обусловлены подвижным атомом водорода имидной группы. А у нитрофурантоина – кетоенольной и лактим-лактамной таутомерией в ядре гидантоина.

Подлинность препаратов, производных 5-нитрофурана устанавливают по цветной реакции с водным раствором натрия гидроксида. При взаимодействии с разбавленными растворами щелочей без нагревания образуются соли без деструкции фуранового цикла:

нитрофурал (фурацилин) оранжево-красное окрашивание
Нитрофурантоин (фурадонин) в разбавленных растворах щелочей при комнатной температуре образует в результате таутомерных превращений остатка гидантоина соль, окрашенную в темно-красный цвет:

нитрофурантоин (фурадонин) темно-красное окрашивание
Раствор фуразолидона в тех же условиях, но при нагревании, приобретает красно-бурое окрашивание за счет разрыва лактонного цикла и образования соли:

фуразолидон красно-бурое окрашивание
Фуразолидон и нитрофурантоин (фурадонин) можно отличить друг от друга по различной окраске продуктов взаимодействия растворов препаратов со спиртовыми растворами щелочей в среде неводных растворителей основного характера (диметилформамид - ДФА) (таблицы 2,3).
Таблица 2

^ Результаты реакции с водно-спиртовым раствором калия гидроксида

в неводной среде

^ Лекарственное вещество	Результаты взаимодействия с
^ Лекарственное вещество	растворителем - ДФА	ДФА и водно-спиртовым раствором KOH
Нитрофурантоин (фурадонин)	желтое окрашивание	коричнево-желтое окрашивание
Фуразолидон	желтое окрашивание	фиолетовое окрашивание, а на стенках пробирки синяя
Нитрофурал (фурацилин)	фиолетовое окрашивание	на стенках пробирки фиолетово-красное окрашивание

Таблица 3

^ Результаты взаимодействия производных 5-нитрофурана со спиртовым раствором калия гидроксида в сочетании с ацетоном

Количественное определение производных 5-нитрофурана можно проводить фотоколориметрическим методом, основанным на использовании цветных реакций препаратов с растворами щелочей.

Производные нитрофурана образуют окрашенные нерастворимые соединения с солями тяжелых металлов (AgNO 3 , CuSO 4 ,CoCl 2 и др.). В частности нитрофурал (фурацилин) с ионами серебра образует обильный красноватый осадок:

красный осадок
Гидролитическое расщепление. При жестком воздействии растворами щелочей у всех производных 5-нитрофурана происходит разрыв фуранового цикла. Другие превращения индивидуальны для каждого препарата в зависимости от характера заместителя. Например, при нагревании нитрофурала (фурацилина) в растворе щелочи образуется гидразин, натрия карбонат и аммиак, который обнаруживается по посинению влажной красной лакмусовой бумаги:

Образование гидразонов. Все производные 5-нитрофурана при взаимодействии с фенилгидразином или 2,4-нитрофенилгидразином дают соответствующие гидразоны, которые могут быть идентифицированы по температуре плавления. Так, при кипячении растворов препаратов в диметилформамиде с насыщенным раствором 2,4-динитрофенилгидразина и 2 моль/л раствором кислоты хлороводородной, образуется осадок с температурой плавления 273 0 С:

нитрофурантоин

5-нитро-2-фурфурилидин-фенилгидразон 1-аминогидантоин
Окислительно-восстановительные свойства. В результате щелочного гидролиза производных группы 5-нитрофурана образуется альдегид (5-нитрофурфурол) на который можно провести характерные окислительно-восстановительные реакции («серебряного зеркала», с реактивом Фелинга).

Продуктом гидролиза нитрофурала (фурацилин) является также гидразин – энергичный восстановитель:

Количественное определение

Восстановительные свойства нитрофурала используют для его количественного определения иодометрическим методом в щелочной среде (для улучшения растворимости к навеске прибавляют хлорид натрия и смесь подогревают). Титрованный раствор иода в щелочной среде образует гипоиодит:

Гипоиодит окисляет нитрофурал до 5-нитрофурфурола:

После окончания процесса окисления нитрофурала раствор подкисляют и титруют выделившийся избыток иода тиосульфатом натрия:

Нитрофурантоин и фуразолидон, проявляющие слабые основные свойства, количественно определяют методом неводного титрования в диметилформамиде. Титруют 0,1 М раствором метилата натрия (индикатор тимоловый синий).

Количественное определение нитрофурала, нитрофурантоина и фуразолидона можно проводить фотоколориметрическим методом, основанным на использовании цветных реакций с едкой щелочью в различных растворителях.
^ Механизм действия и применение производных 5-нитрофурана
Механизм действия производных 5-нитрофурана состоит в одновременной блокаде нескольких ферментных систем микробной клетки. Нитрофураны достаточно хорошо всасываются из ЖКТ; биодоступность их колеблется от 50 до 90-95%.
Нитрофурал (фурациллин) – местно, наружно. Наружно, в виде водного 0.02% (1:5000) или спиртового 0.066% (1:1500) растворов - орошают раны и накладывают влажные повязки.
Нитрофурантоин (фурадонин) – при бактериальных инфекциях мочевыводящих путей (пиелит, пиелонефрит, цистит, уретрит), профилактика инфекций при урологических операциях или обследовании (цистоскопия, катетеризация и т.п.).
Фуразолидон - дизентерия, паратифы, лямблиоз, пищевые токсикоинфекции; трихомонадные кольпит, уретрит ; инфицированные раны и ожоги.

Фуразолидон не применяется при лечении детей возрастом до 1 месяца.
Производные бензофурана

Б
ензофуран лежит в основе химической структуры – амиодарона и гризеофульвина (табл.4).

фуран бензофуран
Помимо бензофуранового ядра, в молекуле амиодарон имеется фенильный радикал с двумя атомами йода и две алифатические цепи. Основой химической структуры гризеофульвина является гетероциклическая система гризан:

гризан

Tabela 4

Лекарственные ещества, производные бензофурана

Латинское, румынское и химическое названия. Структурная формула

Описание, растворимость

Amiodaronum

A
miodaron (Cordaronum)
--кетона гидрохлорид

Белый или почти белый кристаллический порошок.

Т. пл. 159-163 0 С

^ Griseofulvinum Griseofulvină

7-хлор-2",4,6-триметокси-6"-метилгризен-2"-дион-3,4"

Белый или белый с кремоватым оттенком наимельчайший кристаллический порошок со слабым специфическим запахом.

Практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте, ацетоне, легко растворим в диметлформамиде и метиленхлориле.

Т. пл. 218-224 0 С.

от +355 0 до +366 0 в пересчете на сухое вещество (1%-ный раствор в диметилформамиде)

М r =352,76

Для определение подлинности амиодарон и гризеофульвина используют ИК-спектроскопию и УФ-спектрофотометрию, а также методы ТСХ и ВЭЖХ.

Идентификацию препаратов проводят с применением химических методов, так раствор гризеофульвин в концентрированной кислоте серной под действием калия дихромата приобретает красное окрашивание.

В амиодароне определяют наличие хлорид-иона.

Количественное определение амиодарона выполняют методом нейтрализации. Навеску растворяют в смеси этанола и 0,01 М раствора кислоты хлороводородной. Титрование проводят потенциометрическим методом с использованием 0,1 М раствора натрия гидроксида. Объем титрант, пошедшего на титрование, устанавливают на потенциометрической кривой между двумя точками перегиба.

Количественное определение амиодарона и гризеофульвина можно выполнить методом ВЭЖХ. Спектрофотометрическим методом в среде безводного этанола можно определить количественное содержание гризеофульвина. Разработаны и другие методы.
^ Механизм действия и применение производных бензофурана

Амиодарон, в отличие от многих антиаритмических средств, обладает одновременно двойным механизмом действия: противоаритмическим и антиангинальным эффектами.

Применяют амиодарон внутрь при хронической ишемии сердца с синдромом стенокардии и нарушением сердечного ритма в виде таблеток по 0,2 г или вводят внутривенно 5%-ный раствор.

Механизм действия гризеофульвина полностью не раскрыт. Вызываемые гризеофульвином характерные морфологические изменения (скручивание, усиленное ветвление и искривление гифов), по-видимому, обусловлены нарушением синтеза клеточной стенки. В соответствии с современными представлениями противогрибковое действие препарата связано с подавлением репликаций ДНК и последующим угнетением клеточного деления дерматофитов.

Гризеофульвин, являющийся фунгицидным средством, назначают внутрь в таблетках по 0,125 г или наружно в виде 2,5%-ного линимента (суспензии) для лечения больных дерматомикозами, вызванными патогенными грибами.

^ Вопросы для самоподготовки студентов

Общая характеристика гетероциклических соединений. Принципы классификации.
Исторические и биохимические предпосылки создания лекарственных средств, производных гетероциклических соединений.
Методы получения лекарственных веществ, производных 5-нитрофурана.
Физические и химические (кислотно-основные, окислительно-восстановительные и др.) свойства производных 5-нитрофурана.
Методы анализа лекарственных веществ: нитрофурала (фурацилин), нитрофурантоина (фурадонин) и фуразолидона.
Методы анализа лекарственных веществ: амиодарона и гризеофульвина.
Механизмы действия, производных 5-нитрофурана и бензофурана.
Условия хранения и применение лекарственных веществ, производных 5-нитрофурана.

^ Практическая лабораторная работа
Задание 1 . Провести сравнительную оценку качества лекарственных веществ по показателям: „Описание” и „Растворимость”.

Данные оформить в виде таблицы и дать заключение о соответствии качества по данным показателям.

Примечание: Растворители применяются в соответствии с требованиями АНД.

Задание 2. Провести реакцию взаимодействия производных 5-нитрофурана с солями тяжелых металлов.

Методика . 0,05 г препарата растворяют в 8 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида (реакция среды должна быть нейтральной), разливают в 3 пробирки и добавляют по 2-3 капли растворов меди сульфата (1-я пробирка), кобальта хлорида (2-я пробирка) и серебра нитрата (3-я пробирка).

Полученные результаты оформляют в виде таблицы:

Задание 3. Провести определение подлинности лекарственных веществ группы 5-нитрофурана.

Нитрофурал (Фурацилин)

3.1.А . УФ-спектр раствора препарата, приготовленного для количественного определения в области от 245 нм до 450 нм имеет максимумы поглощения при 260 нм ±2 нм и минимум поглощения при 360 нм ±2 нм.

3.1.B. 0,01 г препарата растворяют в смеси 5 мл воды и 5 мл раствора натрия гидроксида; появляется оранжево-красное окрашивание. При нагревании полученного раствора выделяется аммиак, обнаруживаемый по запаху или по посинению влажной красной лакмусовой бумаги, внесенной в пары кипящей жидкости.

^ 3.2. Нитрофурантоин (Фурадонин)

3.2.А. УФ-спектр раствора препарата, приготовленного для количественного определения, в области 220 нм и 400 нм имеет два максимума поглощения, при 266 нм и 367 нм.

должно быть от 1,36 до 1,42.

3.2.В. 0,01 г препарата растворяют в смеси 5 мл воды и 5 мл 30% раствора натрия гидроксида; появляется темно-красное окрашивание.

3.2.С. 0,01 г препарата растворяют в 3 мл предварительно перегнанного диметидформамида; появляется желтое окрашивание, которое после прибавления двух капель 1 моль/л раствора натрия гидроксида в 50% спирте переходит в коричнево-желтое.
3.3. Фуразолидон

3.3.А. 0,05 г препарата смешивают с 20 мл воды и 5 мл 30% раствора натрия гидроксида и нагревают; появляется бурое окрашивание.

3.3.В. 0,01 г препарата растворяют в 3 мл предварительно перегнанного диметилформамида; появляется желтое окрашивание. Прибавляют две капли 1 моль/л раствора натрия гидроксида в 50% спирте. Появляется фиолетовое окрашивание, но на смоченных этим раствором стенках пробирки окраска раствора синяя. 1 мл раствора разбавляют водой до 10 мл; появляется желтое окрашивание. После прибавления нескольких капель 1 моль/л раствора калия гидроксида в 50% спирте цвет раствора не меняется.
3.4. Гризеофульвин

3.4.А. 1 Каплю 1% раствора препарата в ацетоне наносят на фильтровальную бумагу и высушивают. При облучении ее ртутно-кварцевой лампой наблюдается голубовато-сиреневое свечение.

3.4.В. 5 мг препарат растворяют в 1 мл концентрированной кислоты серной и прибавляют 5 мг калия бихромата; раствор окрашивается в темно-красный цвет.

Задание 4. Провести количественное определение препаратов.
^ 4.1. Нитрофурал (фурацилин)

4.1.А. Иодометрическое определение. Около 0,1 г препарата (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 500 мл, прибавляют 4 г натрия хлорида, 300 мл воды и растворяют при нагревании до 70-80 0 С на водяной бане. Охлажденный раствор доводят водой до метки и перемешивают (раствор А). К 5 мл 0,01 моль/л раствора йода, помещенным в колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 0,1 мл раствора натрия гидроксида и 5 мл раствора А. Через 1-2 минуты к раствору прибавляют 2 мл разведенной серной кислоты и выделившийся йод титруют из микробюретки 0,01 моль/л раствором натрия тиосульфата (индикатор – крахмал).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,01 моль/л раствора йода соответствует 0,0004954 г С 6 H 6 N 4 O 4 , которого в препарате должно быть не менее 97,5%.

4.1.В. Фотоколориметрическое определение. Около 0,02 г препарата (точная навеска) растворяют в 70-80 мл в мерной колбе вместимостью 100 мл при нагревании на водяной бане при 70-80 0 С. После охлаждения объем доводят водой до метки.

К 0,5 мл полученного раствора прибавляют 7,5 мл воды, 2 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида и перемешивают. Через 20 минут измеряют оптическую плотность полученного раствора (А x) на фотоколориметре при длине волны около 450 нм (синий светофильтр) в кювете с толщиной слоя 3 мм. Параллельно проводят реакцию с 0,5 мл 0,02% стандартного раствора фурацилина и измеряют оптическую плотность (А c т).

4.1.С. Спектрофотометрическое определение. Около 0,75 г препарата (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл, растворяют в 30 мл диметилформамида. Доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. 5 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл. Доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре при длине волны 375 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм.

В качестве контрольного раствора используют воду.

Параллельно измеряют оптическую плотность стандартного образца нитрофурала.

где А, А ст – оптическая плотность исследуемого и стандартного растворов соответственно;

а, а ст – навеска препарата и стандарта, соответственно, г;

4.2.А. Фотоколориметрическое определение. Около 0,1 г препарата (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют около 50 мл воды и 2,5 мл 1 моль/л раствора натрия гидроксида, растворяют при перемешивании, доводят объем раствора водой до метки и хорошо перемешивают. 0,6 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и точно через 20 минут, считая с момента прибавления 1 моль/л раствора натрия гидроксида, определяют оптическую плотность полученного раствора на фотоэлектроколориметре в кювете с толщиной слоя 1 см и фиолетовым светофильтром с длиной волны около 360 нм. В качестве контрольного раствора используют воду.

– специфическая абсорбция (удельный показатель поглощения) стандартного образца, определенный в тех же условиях;

4.2.В. Неводное титрование . Около 0,4 г препарата (точная навеска) растворяют в смеси 10 мл диметилформамида и 10 мл диоксана. Добавляют 0,1 мл индикатора (раствор тимолового синего) в диметилформамиде и титруют 0,1 моль/л раствором лития (натрия) метоксида до зеленого окрашивания.

1 мл 0,1 моль/л раствора лития (натрия) метоксида соответствует 0,02382 г С 8 H 6 N 4 O 5 (нитрофурантоина), которого в препарате должно быть не менее 99% и не более 101,0%.

4.2.С. Спектрофотометрическое определение. Около 0,120 г препарата (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл, растворяют в 50 мл диметилформамида. Доводят объем раствора водой до метки. 5 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл. Доводят объем до метки раствором, содержащим 1,8% натрия ацетата и 0,14% безводной уксусной кислоты. Измеряют оптическую плотность полученного раствора при длине волны 367 нм.

В качестве контрольного раствора используют раствор натрия ацетата, указанного выше.

где А – оптическая плотность испытуемого раствора;

765 – специфическая абсорбция (удельный показатель поглощения) (А 1см 1%) стандартного образца нитрофурантоина;

а – навеска препарата в граммах.

4.3.А. Фотоколориметрическое определение. Около 0,1 г препарата (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 30 мл диметилформамида. После растворения препарата прибавляют 2 мл 0,05 моль/л спиртового раствора калия гидроксида, преремешивают, охлаждают до 20 0 С, доводят объем раствора диметилформамидом до метки и перемешивают. 0,6 мл полученного раствора помещают в мерной колбе вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и точно через 20 минут, считая с момента прибавления 0,05 моль/л спиртового раствора калия гидроксида, измеряют оптическую плотность полученного раствора на фотоэлектроколориметре в кювете с толщиной слоя 0,5 см и фиолетовым светофильтром с длиной волны около 360 нм.

В качестве контрольного раствора используют воду.

– удельный показатель поглощения стандартного образца фуразолидона, определенный в тех же условиях;

а – навеска препарата в граммах.

4.4. Гризеофульвин

4.4.А. Около 0,1 г препарата (точная навеска) растворяют в абсолютном спирте в мерной колбе вместимостью 200 мл, доводят объем раствора абсолютным спиртом до метки и перемешивают.

2 мл полученного раствора переносят в колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора до метки абсолютным спиртом, перемешивают и определяют оптическую плотность на спектрофотометре при длине волны 291 нм в кювете с толщиной слоя 1 см.

Для гризеофульвина при длине волны 291 нм – 686.

Содержание С 17 Н 17 СlO 6 в пересчете на сухое вещество не менее 97,0%.
Примечание. Полученные результаты по заданиям 1-4 представить в таблице:

^ Названия лекарственных вещест на латинском, румынском языках; химическое название; структурная формула; описание; (для анализируемых веществ)	^ Определение подлинности лекарственных вещест: методика (условия проведения реакций, аналитиический эффект); химизм реакций (для анализируемых веществ)	^ Количественное определение: методика, химизм реакций для химических методов анализа или основные положения метода для физико-химических методов анализа; формула расчета количественного содержания активного вещества; оценка качества анализируемого веществана основанииполученных результатов

Итоговый контроль

Проверка теоретических знаний по вопросам самоподготовки и итоговым заданиям.
Проверка студентов о выполнении практической работы.

Итоговые задания

Напишите структурные формулы, латинское, румынское и химическое названия лекарственных веществ, производных 5-нитрофурана.
Охарактеризуйте физические и химические свойства препаратов производных 5-нитрофурана. Значение этих свойств в оценке их качества.
Приведите общую схему получения препаратов производных 5-нитрофурана. С какой целью проводят ацетилирование или образование оксимов перед нитрованием фурфурола.
Укажите аминопроизводные конденсируемые с 5-нитрофурфуролом при синтезе лекарственных веществ производных 5-нитрофурана.
Напишите структурные формулы нитрофурана, нитрофуратоина и фуразолидона. Укажите общие функциональные группы в их структуре.
Укажите структурные фрагменты обусловливающие окраску препаратов производных 5-нитрофурана.
Приведите химические свойства производных 5-нитрофурана лежащие в основе реакций со щелочами, солями тяжелых металлов.
Укажите, какие химические свойства лежат в основе йодометрического метода количественного определения нитрофурала (фурацилин). Рассчитайте фактор эквивалентности нитрофурала.
Рассчитайте объем 0,01 моль/л раствора натрия тиосульфата, израсходованного на титрование избытка 0,01 моль/л раствора йода по методике, описанной в п. 4.1.А., для количественного определения нитрофурала. Если навеска препарата – 0,1081 г, процентное содержание препарата – 99,8 %.
При количественном определении фурадонина по АНД (п. 4.2.А) установлено, что А = 0,466; А 1см 1% = 750; а= 0,1017 г. Установите, соответствует ли содержание (%) фурадонина требованиям АНД?

Литература

Конспект лекций.
Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.
Farmacopea română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.
Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, (F.E.-P. «Tipografia centrală»), 2010. – 1296 p.
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 624 с.
Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.:МИА, 2004. – 844 с.
Государственная фармакопея СССР: Вып. 1, ХI изд., – М.: Медицина, 1987. – 336 с.
Государственная фармакопея СССР: Вып. 2, ХI изд., – М.: Медицина, 1989. – 400 с.
Машковский М.Д. Лекарственные средста. – 15-е изд., – М.: ООО «Издательство

Новая Волна», 2005. – 1200 с.

Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. Под ред. Арзамасцева А.П. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.
Фармацевтическая химия. Под ред. Арзамасцева А.П. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 640 с.

Оборудование и реактивы по теме «Лекарственные вещества, производные фурана»
Лекарственные вещества:

Nitrofuralul (Furacilină)
Nitrofurantoină (Furadonină)
Furazolidonă
Amiodaron (Cordaronum)
Griseofulvină

Реактивы:

Раствор кислоты серной
Концентрированная кислота серная
Раствора натрия гидроксида
30% раствор натрия гидроксида
Диметилформамид
Калия бихромата
1 моль/л раствор натрия гидроксида в 50% спирте
1 моль/л раствор калия гидроксида в 50% спирте
0,1 моль/л раствор лития (натрия) метоксида
0,05 моль/л спиртовый раствор калия гидроксида
Раствор меди (II) сульфата
Раствора серебра нитрата
Раствора кобальта хлорида
50% спирт
0,1 моль/л раствора натрия гидроксида
1 моль/л раствора натрия гидроксида
0,01 моль/л раствор натрия тиосульфата
Ацетон
Натрия хлорид
0,01 моль/л раствор йода
Раствор крахмала
Диоксан
Смесь 1,8% натрия ацетата и 0,14% безводной уксусной кислоты
Абсолютный спирт

Посуда и апараты:

Спектрофотометр
Мерная колба на 50 мл
Мерная колба на 100 мл
Мерная колба на 200 мл
Мерная колба на 500 мл
Красная лакмусовая бумага
Микробюретка
Ртутно-кварцевая лампа
Водяная баня
Карандаши по стеклу
Пробирки
Фильтровальная бумага

1.3 Способы идентификации фурацилина

Для испытания подлинности используют ИК-спектры производных нитрофурана. Их спрессовывают в виде таблеток с бромидом калия и снимают спектры в области 1900-1700 см-1 . ИК-спектры должны полностью совпадать с ИК-спектрами ГСО. ИК-спектр фурацилина имеют полосы поглощения при 971, 1020, 1205, 1250, 1587, 1784 см-1.

Химические реакции, используемые для идентификации фурацилина.

Подлинность фурацилина устанавливают по цветной реакции с водным раствором гидроксида натрия. Нитрофурал при использовании разбавленных растворов щелочей образует ацисоль, окрашенную в оранжево-красный цвет:

При нагревании фурацилина в растворах гидроксидов щелочных металлов происходит разрыв фуранового цикла и образует карбонат натрия, гидразин и аммиак. Последний обнаруживают по изменению окраски влажной красной лакмусовой бумаги:

Характерные цветные реакции, позволяющие отличать друг от друга производные 5-нитрофурана, дает спиртовый раствор гидроксида калия в сочетании с ацетоном: нитрофурал приобретает темно-красное окрашивание.

Фурацилин также идентифицируют с помощью общей реакции образования 2,4-динитро- фенилгидразона (температура плавления 273°С). Он выпадает в осадок при кипячении раствора лекарственного вещества в диметилформамиде с насыщенным раствором 2,4-динитрофенилгидразина и 2 М раствора хлороводородной кислоты. Раствор нитрофурала в диметилформамиде после добавления свежеприготовленного 1%-ного раствора нитропруссида натрия и 1 М раствора гидроксида натрия дает красное окрашивание.

Производные нитрофурана образуют в слабощелочной среде окрашенные нерастворимые комплексные соединения с солями серебра, меди, кобальта и других тяжелых металлов. При добавлении к раствору нитрофурантоина (в смеси диметилформамида и воды) 1%-ного раствора сульфата меди (II), нескольких капель пиридина и 3 мл хлороформа после встряхивания хлороформный слой приобретает зеленое окрашивание. Комплексные соединения нитрофурала и фуразолидона в этих условиях не извлекаются хлороформом.

Окислительно-восстановительные реакции (образования «серебряного зеркала», с реактивом Фелинга) могут быть выполнены после щелочного гидролиза, сопровождающегося образованием альдегидов.

Взаимодействие тетраалкинилидов олова с хлорангидридами карбоновых кислот

В работе использовались современные физико-химические методы анализа: ИК - спектроскопия, 1Н- ЯМР - спектроскопия, масс-спектрометрия и элементный анализ...

Наркотические и психотропные вещества

В связи с повсеместным запрещением употребления героина, достаточно актуален вопрос его обнаружения, как при транспортировке, так и в организме человека...

Одноатомные спирты и их применение в медицине

1.Самый общий способ получения спиртов, имеющий промышленное значение, -- гидратация алкенов. Реакция идет при пропускании алкена с парами воды над фосфорнокислым катализатором: Из этилена получается этиловый спирт, из пропена -- изопропиловый...

Определение гормональных препаратов в продуктах питания

Для белковых гормонов Реакции с амидовым черным. 1. Готовят 0,02%-ный раствор ами-дового черного 10 В в смеси метанола и уксусной кислоты (9:1). Фильтруют. После электрофореза полосу бумаги помещают на 10 мин в раствор красителя...

Избирательная экстракция для флавоноидов имеет важное значение в связи с широким использованием для их разделения и очистки различных вариантов хроматографического метода...

Разработка методики определения флавоноидов в лекарственном растительном сырье

Для обнаружения различных видов флавоноидов используются качественные реакции. Они необходимы для подтверждения нахождения той или иной структуры на этапе идентификации флавоноидов...