Genetyczne markery dziedzicznej trombofilii. Trombofilia genetyczna (dziedziczna) jako jedna z przyczyn poronień
Skłonność do rozwoju zakrzepicy (zwykle żylnej), która jest związana z defektami genetycznymi, nazywana jest trombofilią dziedziczną. Przejawia się to patologicznym tworzeniem się komórek krwi i czynników krzepnięcia. Pacjenci doświadczają blokowania naczyń krwionośnych w różnych lokalizacjach przez skrzepy krwi. W czasie ciąży możliwe są pierwsze objawy choroby z powikłaniami w postaci przedwczesnego porodu.
📌 Przeczytaj w tym artykule
Czynniki ryzyka trombofilii
Z dziedziczną predyspozycją do zwiększonej krzepliwości krwi, najczęściej obserwuje się niedobór i. Ograniczają powstawanie skrzepów krwi, dlatego przy ich niedoborze obserwuje się przyspieszone tworzenie się skrzeplin. Ponadto u pacjentów mogą występować nieprawidłowości w strukturze fibrynogenu i innych czynników krzepnięcia.
Wiele z tych zaburzeń pozostaje niezdiagnozowanych i nie objawia się objawami klinicznymi, dopóki nie pojawią się czynniki wyzwalające:
- długotrwałe przebywanie w pozycji statycznej (leczenie w łóżku, unieruchomienie po urazie, operacja);
- czynności zawodowe związane z długotrwałym siedzeniem lub staniem, noszeniem ciężkich przedmiotów;
- Siedzący tryb życia;
- otyłość;
- ciąża;
- interwencje chirurgiczne, rozległe uszkodzenie tkanek w wyniku urazu, połączenie cewnika żylnego z żyłą centralną;
- utrata płynów w wyniku stosowania leków moczopędnych, biegunki lub wymiotów;
- nowotwory złośliwe;
- choroby serca i naczyń;
- antykoncepcja hormonalna.
Wzrost syntezy aminokwasu homocysteiny jest także jednym z wariantów rodzinnej postaci trombofilii. Wysokie stężenie tego związku we krwi działa traumatycznie na ścianę naczynia, co skutkuje pojawieniem się zakrzepu. Wzrost stężenia homocysteiny uważany jest za jeden z markerów chorób:
- i mózg;
- Zakrzepica żył.
W czasie ciąży podwyższony poziom tego aminokwasu świadczy o niedotlenieniu płodu na skutek niedostatecznego przepływu krwi przez łożysko, często łączy się z zaburzeniem metabolizmu kwasu foliowego, witamin B6 i B12, co prowadzi do wad rozwojowych płodu. dziecko.
Zaburzenia genowe mogą wystąpić nie tylko w przypadku dziedzicznej trombofilii, Na aparat chromosomalny mogą również wpływać mutacje spowodowane czynnikami zewnętrznymi:
- promieniowanie jonizujące;
- zatrucie chemiczne;
- skażenie żywności i wody pestycydami;
- kontakt z produktami naftowymi;
- zażywanie leków;
- spożycie żywności zawierającej konserwanty i barwniki, produkty genetycznie modyfikowane.
Badania przesiewowe w kierunku dziedzicznej trombofilii
Wskazania do oznaczania czynników krzepnięcia krwi i towarzyszących im parametrów biochemicznych trombofilii mogą być potrzebne w następujących przypadkach:
Analiza krwi
W celu określenia zwiększonego ryzyka zakrzepicy pacjentom przepisuje się kompleksowe badanie krwi, które obejmuje określenie:
Markery
Aby zbadać genetyczną predyspozycję do trombofilii, wykonuje się analizę krwi żylnej i zeskrobanie nabłonka błony śluzowej jamy ustnej. Uzyskane dane odzwierciedlają zidentyfikowaną mutację i różnorodność genów (polimorfizm). Te nieprawidłowości mogą zwiększać ryzyko powstania zakrzepów krwi w niesprzyjających warunkach. Badanych jest kilka genów:
- czynniki krzepnięcia - protrombina (F2), piąty, siódmy, trzynasty (F13A1), fibrynogen (FGB);
- antagonista aktywatora plazminogenu PAI-1 (serpina);
- receptory płytkowe dla kolagenu ITGA2 lub ITGB3 (integryna alfa i beta).
Dziedziczna trombofilia i ciąża
W przypadku wykrycia mutacji genów w czasie ciąży zwiększa się ryzyko powstania zakrzepów krwi. Jest to niebezpieczne dla rodzenia dziecka, ponieważ kobiety w tym okresie doświadczają fizjologicznego wzrostu układu krzepnięcia, aby chronić organizm przed utratą krwi podczas porodu. Dlatego przy nieprawidłowościach genetycznych często dochodzi do zablokowania naczyń łożyskowych, co prowadzi do negatywnych konsekwencji:
- wczesne poronienie;
- przedwczesny poród;
- niewystarczający dopływ krwi do płodu;
- opóźniony rozwój narządów u dziecka;
- oderwanie łożyska;
- zakrzepica żylna i udary naczyniowo-mózgowe u przyszłej matki;
- nawracające poronienie.
Leczenie dziedzicznej trombofilii
W przypadku wykrycia choroby zaleca się najpierw przestrzeganie następujących zasad:
- wykluczyć długotrwałe przebywanie w pozycji stacjonarnej (przerwa na lekką rozgrzewkę), podnoszenie ciężkich przedmiotów;
- , pływanie;
- , pończochy (szczególnie podczas ciąży i porodu);
- przeprowadzić samodzielny masaż przy użyciu żeli venotonicznych (Hepatrombin);
- zbuduj zdrową dietę.
W leczeniu trombofilii stosuje się:
- leki przeciwzakrzepowe - Heparyna, Fraxiparin, ;
- leki przeciwpłytkowe (Tiklid, kwas acetylosalicylowy, Dipyridamole, Wessel Due F);
- venotonics - Aescin, Phlebodia, Troxevasin, Aescusan, Vasoket.
Dieta, jeśli masz skłonność do zakrzepicy
Należy całkowicie wykluczyć ze swojej diety produkty zwiększające lepkość krwi. Obejmują one:
- tłuste mięsa, podroby, smalec, buliony mięsne, mięso w galarecie;
- kawa, czarna herbata, czekolada;
- twardy ser, pełne mleko;
- szpinak i seler liściowy;
- wszystkie pikantne i tłuste potrawy;
- półprodukty, konserwy.
Aby rozrzedzić krew, menu powinno obejmować:
- sok z borówki brusznicy, żurawiny lub kaliny;
- kompoty z aronii, suszonych śliwek, suszonych moreli;
- wodorosty, małże, krewetki;
- ożywić;
- sok z granata;
- owsianka z kaszy gryczanej, jęczmiennej i owsianej;
- Daktyle.
Rozrzedzacze krwi Trombofilia dziedziczna występuje, gdy w organizmie występują defekty w genach biorących udział w tworzeniu czynników krzepnięcia lub substancji o działaniu przeciwzakrzepowym. Objawami choroby są nawracające blokady naczyń żylnych. Patologia ta stwarza szczególne zagrożenie dla kobiet w ciąży ze względu na zwiększone ryzyko przedwczesnego porodu i zaburzeń w rozwoju płodu.
U osób z grupy ryzyka zaleca się wykonanie badań obejmujących lipidogram i koagulogram oraz badania w kierunku markerów trombofilii genetycznej. W leczeniu i zapobieganiu powikłaniom zaleca się odpowiednią aktywność fizyczną, przyjmowanie leków i dietę przeciwzakrzepową.
Przydatne wideo
Obejrzyj film o trombofilii i ciąży:
Przeczytaj także
Odłączony skrzep krwi stanowi śmiertelne zagrożenie dla człowieka. Zapobieganie zakrzepicy żył i naczyń krwionośnych może zmniejszyć ryzyko śmiertelnego zagrożenia. Jak zapobiegać zakrzepicy? Jakie są najskuteczniejsze środki na to?
Nosiciele genu predysponującego do wystąpienia tej choroby mogą nie odczuwać patologicznych zmian w organizmie aż do ciąży, nowotworów, urazów lub przyjęcia hormonów.
Dziedziczna trombofilia jest niebezpieczna w czasie ciąży.
Ryzyko powstania zakrzepów krwi w żyłach kobiet w ciąży wzrasta kilkakrotnie, co jest spowodowane zwiększoną krzepliwością krwi.
Badanie na trombofilię podczas ciąży jest głównym testem diagnostycznym, jeśli u kobiety podejrzewa się tę patologię.
Aby uniknąć poronienia i powikłań, jest wskazany w następujących przypadkach:
- Kobieta w ciąży ma bliskich, u których w wyniku badania stwierdzono:
- zawał mięśnia sercowego;
- zakrzepica żył nóg;
- zakrzepy krwi w tętnicach płucnych.
- Przerywanie ciąży więcej niż dwukrotnie.
- Próby zapłodnienia in vitro zakończone niepowodzeniem.
- Branie hormonów.
Co to jest trombofilia genetyczna?
Trombofilia wrodzona jest chorobą przewlekłą spowodowaną czynnikiem dziedzicznym.
W tej patologii u ludzi występuje również ich rozwój poza granicami uszkodzenia naczyń.
Genetyka odpowiedzialna za powstawanie skrzepów krwi nie zawsze objawia się w postaci zakrzepicy.
Dlatego trombofilia wrodzona nie jest odrębną chorobą: jest to stan organizmu człowieka, w którym ryzyko powstania zakrzepów u pacjenta wzrasta kilkakrotnie z powodu zaburzeń krzepnięcia krwi.
Podczas normalnego funkcjonowania krzepnięcia krwi tworzy się skrzep, który blokuje naczynie w dotkniętym obszarze.
Za stworzenie tej bariery odpowiedzialne są specjalne substancje obecne we krwi. Dodatkowo zawiera składniki zapobiegające nadmiernej krzepliwości krwi.
A jeśli równowaga pomiędzy tymi substancjami aktywnymi zostanie zaburzona, to tak
Popularne artykuły: Kto jest najbardziej narażony na ryzyko?
Specjaliści zajmujący się zmianą stanu organizmu człowieka, prowadzącą do mutacji genów, pokazali statystyki.
Zakrzepica dotyka najczęściej mężczyzn po 60. roku życia, kobiet w ciąży zagrożonej dla płodu, chorych na nowotwory, z chorobami metabolicznymi, po operacjach i urazach.
Jeśli podejrzewa się daną patologię, należy zbadać tę kategorię pacjentów. Przepisano im test na trombofilię genetyczną.
Czynniki dziedziczne choroby są związane z identyfikacją następujących patologii u pacjentów:
- brak antytrombiny 3 i białka C, S;
- polimorfizm genu protrombiny;
- rekombinacja genu czynnika V lub Leiden;
- mutacja glikoproteiny IIIa receptora płytek krwi;
- nieprawidłowości fibrynogenu na poziomie molekularnym.
Badanie na trombofilię: objawy choroby.
Często u pacjentów z tą diagnozą leczenie rozpoczyna się przedwcześnie. Wynika to z faktu, że wiele osób cierpiących na tę patologię początkowo nie zgłasza żadnych dolegliwości, co wynika z czasu trwania patologii.
Tylko wtedy, gdy u pacjenta wystąpią objawy. Kiedy w tętnicach pojawią się zakrzepy krwi, u młodych ludzi może wystąpić udar lub ataki niewydolności wieńcowej.
Jeśli w naczyniach łożyska utworzy się skrzep krwi, może wystąpić poronienie.
Po zmianach żylnych żył pojawiają się objawy kliniczne: ból i obrzęk, zmiany skórne (owrzodzenia troficzne).
Jak się przebadać na trombofilię?
Najpierw musisz wybrać laboratorium. Trombofilia in Invitro – to laboratorium doskonale sprawdziło się wśród pacjentów i lekarzy.
Ponadto możesz wyróżnić Hemotest, KDL itp. Dopiero po (badaniach) pacjentom zostanie zaproponowana skuteczna terapia z przepisaniem leków.
W Invitro pacjentom wystarczy jedynie paszport. Analiza trwa kilka dni. Lekarz to rozszyfrowuje.
Jak wykonać test na trombofilię? Odpowiedź jest prosta: krew pobiera się z żyły na czczo.
Badanie krwi na trombofilię może ujawnić:
- predyspozycje do wystąpienia choroby w czasie ciąży;
- unikać wewnątrzmacicznej śmierci płodu;
- zapobiegać powikłaniom zakrzepowym w okresie po porodzie;
- zapobiegać powikłaniom u płodu.
Badanie na dziedziczną trombofilię umożliwi lekarzowi przepisanie terapii.
Główna metoda diagnostyczna
Badanie na trombofilię jest ważną metodą diagnostyczną.
Test na wrodzoną trombofilię składa się z dwóch etapów:
- Wykrywanie patologii w układzie krzepnięcia krwi.
- Specyfikacja patologii i jej różnicowanie za pomocą odrębnych testów.
Badanie krwi na trombofilię stwierdza wzrost liczby czerwonych krwinek i płytek krwi, wzrost objętości czerwonych krwinek w ogólnym składzie krwi. Określa się poziom substancji we krwi, który... To jest D-dimer.
W miarę rozwoju choroby wzrasta jej poziom we krwi.
Testy na trombofilię obejmują szereg badań:
- – pozwoli określić poziom aktywności czynników odpowiedzialnych za krzepnięcie krwi.
- – jest to okres tworzenia się skrzepu w osoczu krwi.
- Oznaczanie indeksu protombinowego.
Badania nad trombofilią powiązane z określonymi testami:
- oznaczenie wskaźnika antykoagulantu toczniowego;
- oznaczenie poziomu określonego białka;
- oznaczanie przeciwciał antyfosfolipidowych;
- wskaźnik homocysteiny.
Antykoagulant toczniowy to specyficzny rodzaj białka, które działa jako niszczyciel błon komórkowych naczyń. Jego poziom wzrasta w chorobach autoimmunologicznych.
Test na trombofilię do wykrywania przeciwciał antyfosfolipidowych, które niszczą również błony komórkowe. Ich częstość wzrasta, jeśli dana osoba ma zespół antyfosfolipidowy. Homocysteina.
Wzrost tego wskaźnika może wskazywać na niedobór witaminy B, siedzący tryb życia i nadużywanie złych nawyków.
Ponadto w procesie badania na trombofilię przeprowadza się badania genetyczne.
Wykrywają nieprawidłowości w genach krzepnięcia krwi i protrombiny. Wszystkie badania umożliwiają pacjentowi uzyskanie paszportu genetycznego na trombofilię.
Klinika Centrum IVF Instytucja medyczna oferuje usługi IVF. Z myślą o przyszłych pacjentach zmagających się z niepłodnością i omawianą chorobą powstał specjalny film, którego bohaterami są bohaterowie.
Projekt „Krok do szczęścia” pozwoli Ci nie tracić nadziei w możliwość posiadania dziecka.
Genetyczne ryzyko trombofilii (zaawansowane)
Kompleksowa analiza genetyczna, która pozwala określić ryzyko wystąpienia trombofilii. Jest to molekularne badanie genetyczne genów czynników krzepnięcia krwi, receptorów płytek krwi, fibrynolizy, metabolizmu, których zmiany w aktywności bezpośrednio lub pośrednio determinują skłonność do zwiększonej zakrzepicy.
Jaki biomateriał można wykorzystać do badań?
Nabłonek policzkowy (policzkowy), krew żylna.
Jak prawidłowo przygotować się do badań?
Nie wymaga przygotowania.
Więcej o badaniu
W wyniku różnych procesów patologicznych w naczyniach mogą tworzyć się skrzepy krwi, blokując przepływ krwi. Jest to najczęstszy i najbardziej niekorzystny objaw trombofilii dziedzicznej – zwiększona tendencja do tworzenia zakrzepów krwi związana z pewnymi wadami genetycznymi. Może prowadzić do rozwoju zakrzepicy tętniczej i żylnej, która z kolei często powoduje zawał mięśnia sercowego, chorobę niedokrwienną serca, udar mózgu, zatorowość płucną itp.
Układ hemostazy obejmuje czynniki układu krzepnięcia krwi i układu antykoagulacyjnego. W normalnym stanie są w równowadze i zapewniają fizjologiczne właściwości krwi, zapobiegając zwiększonemu tworzeniu się skrzeplin lub, odwrotnie, krwawieniu. Jednak pod wpływem czynników zewnętrznych lub wewnętrznych równowaga ta może zostać zachwiana.
Z reguły w rozwoju dziedzicznej trombofilii biorą udział geny czynników krzepnięcia krwi i fibrynolizy, a także geny enzymów kontrolujących metabolizm kwasu foliowego. Zaburzenia tego metabolizmu mogą prowadzić do zmian zakrzepowych i miażdżycowych naczyniowych (poprzez podwyższony poziom we krwi).
Najważniejszym zaburzeniem prowadzącym do trombofilii jest mutacja w genie czynnika krzepnięcia 5 ( F5), nazywana jest także Lejdą. Przejawia się to opornością czynnika 5 na aktywowane białko C oraz zwiększeniem szybkości tworzenia trombiny, co skutkuje wzmożeniem procesów krzepnięcia krwi. Ważną rolę w rozwoju trombofilii odgrywa także mutacja w genie protrombiny ( F2), związany ze wzrostem poziomu syntezy tego czynnika krzepnięcia. W obecności tych mutacji ryzyko zakrzepicy znacznie wzrasta, szczególnie z powodu czynników prowokujących: przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych, nadwagi, braku aktywności fizycznej itp.
- leżenie w łóżku (powyżej 3 dni), długotrwałe unieruchomienie, długie obciążenia statyczne, w tym związane z pracą, siedzącym trybem życia;
- stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny;
- nadmierna masa ciała;
- historia żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych;
- cewnik w żyle centralnej;
- odwodnienie;
- interwencje chirurgiczne;
- obrażenia;
- palenie;
- choroby onkologiczne;
- ciąża;
- współistniejące choroby układu krążenia, nowotwory złośliwe.
Kiedy zaplanowano badanie?
- Jeśli w rodzinie występowała choroba zakrzepowo-zatorowa.
- Jeśli w przeszłości występowała zakrzepica.
- W przypadku zakrzepicy w wieku poniżej 50 lat, powtarzająca się zakrzepica.
- W przypadku zakrzepicy w każdym wieku, w połączeniu z występowaniem w rodzinie choroby zakrzepowo-zatorowej (zatorowości płucnej), w tym zakrzepicy o innych lokalizacjach (naczynia mózgowe, żyły wrotne).
- W przypadku zakrzepicy bez oczywistych czynników ryzyka w wieku powyżej 50 lat.
- W przypadku stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej u kobiet: 1) z przebytą zakrzepicą, 2) u których w rodzinie I stopnia występowała zakrzepica lub trombofilia dziedziczna.
- Ze skomplikowaną historią położniczą (poronienie, niewydolność płodu, zakrzepica podczas ciąży i we wczesnym okresie poporodowym itp.).
- Planując ciążę przez kobiety cierpiące na zakrzepicę (lub w przypadku zakrzepicy u ich krewnych I stopnia).
- W warunkach tak wysokiego ryzyka, jak operacja jamy brzusznej, długotrwałe unieruchomienie, ciągłe obciążenia statyczne i siedzący tryb życia.
- Z wywiadem rodzinnym w kierunku chorób układu krążenia (przypadki wczesnych zawałów serca i udarów mózgu).
- Ocena ryzyka powikłań zakrzepowych u chorych na nowotwory złośliwe.
Co oznaczają wyniki?
Na podstawie wyników kompleksowych badań 10 istotnych markerów genetycznych wydawana jest opinia genetyka, która pozwoli ocenić ryzyko wystąpienia trombofilii, przewidzieć rozwój chorób takich jak zakrzepica, choroba zakrzepowo-zatorowa, zawał serca czy prawdopodobieństwo powikłań związanych z zaburzeniami hemostazy w czasie ciąży, wybierając kierunki optymalnej profilaktyki i już istniejące objawy kliniczne, szczegółowo poznać ich przyczyny.
„Wiedzieć znaczy przewidywać;
przewidywać, aby działać;
działaj, aby ostrzec.”
Augusta Comte’a.
Badania genetyczne pro et contra u kobiet w ciąży.
Bezdzietne kobiety nazywamy nieszczęśliwymi. Brak poczucia macierzyństwa to ogromny... OGROMNY żal. My, lekarze, nieuchronnie stajemy się świadkami cierpienia innych. Ale dziś możemy powiedzieć „nie” tej katastrofie. Teraz lekarz naprawdę może pomóc, zapobiec, wyleczyć chorobę i przywrócić radość życia.
W tym artykule omówimy poważny problem naszych czasów - trombofilię, jej udział w powikłaniach położniczych, geny determinujące rozwój trombofilii u kobiety, konsekwencje tej choroby, metody zapobiegania i leczenia.
Dlaczego poruszamy ten temat? Bo nie ma na świecie większego cudu niż cud narodzin. Zachwycamy się pięknem zachodu słońca i zorzy polarnej oraz zachwycamy się niebiańskim aromatem kwitnącej róży. Ale wszystkie cuda i tajemnice naszej planety, wszystkie tajemnice natury i tajemnice świata pochylają głowy przed narodzinami: Cud przez duże M. Musimy, możemy sprawić, że życie kobiety będzie bajką ze szczęśliwym zakończeniem, a nie tragedią jak życie NN. Oto, drogi doktorze, klucz do leczenia niepłodności, poronień, nieprawidłowości rozwojowych i wielu innych. Ratowanie życia kobiety i nienarodzonego dziecka jest obecnie zadaniem realnie wykonalnym. Nowe życie jest w naszych rękach!
Trombofilia (TF) jest stanem patologicznym charakteryzującym się zwiększoną krzepliwością krwi oraz tendencją do zakrzepicy i choroby zakrzepowo-zatorowej. Według licznych badań choroba ta w 75% przypadków jest przyczyną powikłań położniczych.
Klasycznie istnieją dwa typy TF – nabyte (na przykład zespół antyfosfolipidowy) i dziedziczne1. W tym artykule omówimy dziedziczną TF i geny polimorficzne2 (polimorfizmy), które ją powodują.
Polimorfizm genetyczny niekoniecznie prowadzi do stanu chorobowego, najczęściej potrzebne są czynniki prowokujące: ciąża, okres poporodowy, unieruchomienie, operacja, uraz, nowotwory itp.
Biorąc pod uwagę specyfikę fizjologicznej adaptacji układu hemostatycznego do ciąży, zdecydowana większość genetycznych form trombofilii objawia się klinicznie właśnie w trakcie ciąży i, jak się okazało, nie tylko w postaci zakrzepicy, ale także w postaci typowych powikłań położniczych. W tym okresie organizm matki przechodzi restrukturyzację układu krzepnięcia, antykoagulacji i fibrynolizy, co prowadzi do wzrostu czynników krzepnięcia krwi o 200%. Również w trzecim trymestrze prędkość przepływu krwi w żyłach kończyn dolnych zmniejsza się o połowę z powodu częściowego mechanicznego zablokowania odpływu żylnego przez ciężarną macicę. Skłonność do zastoju krwi w połączeniu z nadkrzepliwością w czasie ciąży fizjologicznej predysponuje do rozwoju zakrzepicy i choroby zakrzepowo-zatorowej. A w przypadku istniejącego (genetycznego) TF ryzyko powikłań zakrzepowych i położniczych wzrasta dziesiątki i setki razy!
O jakiej krzywdzie mówimy? W jaki sposób TF wiąże się z powikłaniami położniczymi? Rzecz w tym, że pełne krążenie krwi w łożysku zależy od zrównoważonego stosunku mechanizmów prokoagulacyjnych i antykoagulacyjnych. Dziedziczne TF prowadzą do zakłócenia tej równowagi na korzyść mechanizmów prokoagulacyjnych. W przypadku TF głębokość inwazji trofoblastów jest zmniejszona, a implantacja jest niekompletna. Jest to przyczyną niepłodności i wczesnych strat przedzarodkowych. A zakłócenie maciczno-łożyskowego i płodowego przepływu krwi w wyniku rozwoju zakrzepicy naczyniowej jest patogenetyczną przyczyną takich powikłań, jak niepłodność niewiadomego pochodzenia, zespół poronień nawracających, oddzielenie normalnie położonego łożyska, stan przedrzucawkowy, opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego, zespół utraty płodu ( nierozwinięta ciąża, poród martwy, śmiertelność noworodków jako powikłanie przedwczesnego porodu, ciężka gestoza, niewydolność łożyska), zespół HELLP, nieudane próby zapłodnienia in vitro.
Zapobieganie (przepisy ogólne)
*Zapobieganie powikłaniom położniczym w przebiegu trombofilii należy rozpocząć przed ciążą.
*Bliscy pacjenta, u których występują te same wady, powinni otrzymać odpowiednią profilaktykę.
*Specyficzne zapobieganie określonej mutacji (patrz sekcje dotyczące polimorfizmów)
Leczenie (przepisy ogólne)
*Leczenie przeciwzakrzepowe, niezależnie od mechanizmu trombofilii: heparyna drobnocząsteczkowa (nie przenika przez łożysko, stwarza niskie ryzyko krwawień, nie działa teratogennie ani embriotoksycznie). U kobiet z grupy największego ryzyka (TF genetyczny, zakrzepica w wywiadzie, zakrzepica nawracająca) wskazane jest leczenie przeciwzakrzepowe przez cały okres ciąży. W przeddzień porodu zaleca się przerwanie leczenia heparyną drobnocząsteczkową. Zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym w okresie poporodowym wznawia się po 6-8 godzinach i prowadzi przez 10-14 dni.
*Multiwitaminy dla kobiet w ciąży
*Wielonienasycone kwasy tłuszczowe (omega-3 – wielonienasycone kwasy tłuszczowe) i przeciwutleniacze (mikrohydryna, witamina E)
*Specyficzne leczenie określonej mutacji (patrz sekcje dotyczące polimorfizmów)
Kryteria skuteczności terapii:
*Kryteria laboratoryjne: normalizacja poziomu markerów trombofilii (kompleks trombina-antytrombina III, fragmenty protrombiny P1+2, produkty degradacji fibryny i fibrynogenu), liczba płytek krwi, agregacja płytek krwi
*Kryteria kliniczne: brak epizodów zakrzepowych, gestoza, niewydolność łożyska, przedwczesne odklejenie się łożyska
Grupy ryzyka:
*kobiety w ciąży z obciążonym wywiadem położniczym (ciężkie formy gestozy, rzucawka, poronienia nawracające i inne patologie położnicze)
*pacjentki z nawracającą zakrzepicą lub epizodem zakrzepicy w wywiadzie lub w trakcie ciąży
*pacjenci z wywiadem rodzinnym (bliscy z powikłaniami zakrzepowymi do 50. roku życia – zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, nagła śmierć)
Rozważmy szczegółowo polimorfizmy, które są inicjatorami TF:
Geny układu krzepnięcia krwi
gen protrombiny (czynnik II) G20210A
gen czynnika 5 (mutacja Leiden) G1691A
gen fibrynogenu FGB G-455A
gen glikoproteiny Ia (integryna alfa-2) GPIA C807T
gen receptora fibrynogenu płytkowego GPIIIa 1a/1b
polimorfizmy odpowiedzialne za niedobór białek C i S, antytrombiny III
gen receptora białka S PROS1 (duża delecja)
Geny „grubokrwiste”.
gen inhibitora aktywatora plazminogenu PAI-1 4G/5G
Geny zaburzeń napięcia naczyniowego
BRAK genu syntazy NOS3
Gen enzymu konwertującego angiotensynę ACE (ID)
Gen GNB3 C825T
Geny metabolizmu
gen reduktazy metylenotetrahydrofolianu MTHFR C677T
Gen protrombiny (czynnik II) G20210A
Funkcja: koduje białko (protrombinę), które jest jednym z głównych czynników układu krzepnięcia
Patologia: zastąpienie guaniny adeniną w pozycji 20210 następuje w nieczytelnym regionie cząsteczki DNA, dlatego w obecności tej mutacji nie zachodzą zmiany w samej protrombiny. Możemy wykryć półtora do dwóch razy zwiększone ilości chemicznie prawidłowej protrombiny. Rezultatem jest tendencja do zwiększonej zakrzepicy.
Dane dotyczące polimorfizmu:
*częstość występowania w populacji – 1-4%
*częstość występowania u kobiet w ciąży z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ) w wywiadzie wynosi 10-20%
4
Objawy kliniczne:
*niewyjaśniona niepłodność, gestoza, stan przedrzucawkowy, przedwczesne oddzielenie normalnie położonego łożyska, poronienie nawracające, niewydolność płodowo-łożyskowa, wewnątrzmaciczna śmierć płodu, opóźnienie wzrostu płodu, zespół HELLP
*zakrzepica żylna i tętnicza oraz choroba zakrzepowo-zatorowa, niestabilna dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego.
Mutacja w genie protrombiny jest jedną z najczęstszych przyczyn wrodzonych trombofilii, ale testów czynnościowych protrombiny nie można stosować jako pełnych badań przesiewowych. Konieczne jest przeprowadzenie diagnostyki PCR w celu zidentyfikowania ewentualnego defektu w genie protrombiny.
Znaczenie kliniczne:
Genotyp GG jest w normie
Obecność patologicznego allelu A (genotyp GA, GG) – zwiększone ryzyko TF i powikłań położniczych
*Niskie dawki aspiryny i podskórne zastrzyki z heparyny drobnocząsteczkowej przed ciążą
Podczas stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych ryzyko zakrzepicy wzrasta setki razy!
Gen czynnika 5 (mutacja Leiden) G1691A
Funkcja: koduje białko (czynnik V), które jest niezbędne
składnik układu krzepnięcia krwi.
Patologia: Mutacja Leiden genu czynnika krzepnięcia V (zastąpienie guaniny adeniną w pozycji 1691) prowadzi do zastąpienia argininy glutaminą w pozycji 506 w łańcuchu białkowym będącym produktem tego genu. Mutacja prowadzi do oporności (oporności) czynnika 5 na jeden z głównych fizjologicznych antykoagulantów – aktywowane białko C. Skutkiem tego jest wysokie ryzyko zakrzepicy, endoteliopatii układowej, mikrozakrzepicy i zawału łożyska oraz zakłócenia maciczno-łożyskowego przepływu krwi.
Dane dotyczące polimorfizmu:
*częstość występowania w populacji – 2-7%
*zapadalność na ŻChZZ u kobiet w ciąży wynosi 30-50%
* Dziedziczenie autosomalne dominujące
Objawy kliniczne:
*niewyjaśniona niepłodność, gestoza, stan przedrzucawkowy, przedwczesne odklejenie się prawidłowo położonego łożyska, poronienia nawracające, niewydolność płodowo-łożyskowa, wewnątrzmaciczna śmierć płodu, opóźnienie wzrostu płodu, zespół HELLP,
*zakrzepica żylna i tętnicza oraz choroba zakrzepowo-zatorowa.3
Znaczenie kliniczne:
Genotyp GG jest normą. Patologiczny allel A (genotyp GA, GG) – zwiększone ryzyko TF i powikłań położniczych.
Należy pamiętać, że połączenie mutacji Leiden z ciążą, przyjmowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych, podwyższonym poziomem homocysteiny oraz obecnością w osoczu przeciwciał antyfosfolipidowych zwiększa ryzyko rozwoju TF.
Wskazania do badania:
*Powtarzająca się ŻChZZ w historii
*Pierwszy epizod ŻChZZ przed 50. rokiem życia
*Pierwszy epizod ŻChZZ o nietypowej lokalizacji anatomicznej
*Pierwszy epizod ŻChZZ powstał w związku z ciążą, porodem, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapią zastępczą
*Kobiety, u których doszło do poronienia samoistnego w drugim i trzecim trymestrze ciąży o nieznanej etiologii
Dodatkowa terapia i profilaktyka:
*W przypadku heterozygot (G/A) nawroty zdarzają się rzadko, dlatego długotrwałą terapię przeciwzakrzepową prowadzi się tylko w przypadku, gdy w wywiadzie występowały nawracające zakrzepy
*Niskie dawki aspiryny i podskórne zastrzyki z heparyny drobnocząsteczkowej przed ciążą, przez cały okres ciąży i sześć miesięcy po porodzie.
Gen reduktazy metylenotetrahydrofolianu MTHFR C677T
Funkcja: Koduje enzym reduktazę metylenotetrahydrofolianową, który jest kluczowym enzymem w cyklu folianowym i katalizuje
reakcja przemiany homocysteiny w metioninę.
Patologia: Zwykle w czasie ciąży poziom homocysteiny w osoczu jest obniżony. Można to uznać za fizjologiczną adaptację organizmu matki, mającą na celu utrzymanie odpowiedniego krążenia krwi w łożysku.
Zastąpienie cytozyny tyminą w pozycji 677 prowadzi do obniżenia aktywności funkcjonalnej enzymu do 35% wartości średniej.
Efektem jest wzrost poziomu homocysteiny we krwi, co powoduje dysfunkcję śródbłonka w czasie ciąży.
Dane dotyczące polimorfizmu:
*częstość występowania homozygot w populacji – 1o-12%
*częstość występowania heterozygot w populacji – 40%
*zapadalność na ŻChZZ u kobiet w ciąży wynosi 10-20%
* Dziedziczenie autosomalne recesywne
Objawy kliniczne:
*stan przedrzucawkowy, przedwczesne oddzielenie normalnie położonego łożyska, opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego, przedporodowa śmierć płodu
*wada rozwojowa cewy nerwowej płodu (rozszczep kręgosłupa), bezmózgowie, upośledzenie umysłowe dziecka, „rozszczep wargi”, „rozszczep podniebienia”
*przedwczesny rozwój chorób układu krążenia (miażdżyca!), zakrzepica tętnicza i żylna.
Należy pamiętać, że ten polimorfizm jest niezależnie zdolny do wywoływania oporności czynnika 5 na aktywowane białko C w wyniku wiązania homocysteiny z aktywowanym czynnikiem 5.
Oznacza to, że może powodować wszystkie objawy kliniczne mutacji Leiden (patrz wyżej).
Dodatkowa terapia i profilaktyka:
*kwas foliowy (4 mg/dzień) w połączeniu z witaminami B6, B12
*dodanie do diety kwasu foliowego: występuje w dużych ilościach w liściach roślin zielonych - ciemnozielone warzywa liściaste (szpinak, sałata, szparagi), marchew, drożdże, wątroba, żółtko jaja, ser, melon, morele, dynia, awokado, fasola, mąka pełnoziarnista i ciemna żytnia.
Gen inhibitora aktywatora plazminogenu PAI-1 4G/5G
Funkcja: koduje białko będące inhibitorem aktywatora plazminogenu, które odgrywa kluczową rolę w regulacji fibrynolizy, a także jest integralną częścią procesu implantacji komórki jajowej.
Patologia: obecność 4 guanin zamiast 5 w strukturze genu inhibitora aktywatora plazminogenu prowadzi do wzrostu jego aktywności funkcjonalnej.
Rezultatem jest wysokie ryzyko zakrzepicy.
Dane dotyczące polimorfizmu:
*częstość występowania w populacji heterozygot 4G/5G – 50%
*Częstość homozygot 4G/4G – 26%
*częstość występowania u kobiet w ciąży z TF – 20%
* Dziedziczenie autosomalne dominujące
Objawy kliniczne:
*wczesne i późne poronienia, rozwój wczesnej i późnej gestozy, przedwczesne oddzielenie prawidłowo położonego łożyska, niewydolność płodowo-łożyskowa, stan przedrzucawkowy, rzucawka, zespół HELLP
*powikłania zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica tętnicza i żylna, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, powikłania onkologiczne
Znaczenie kliniczne:
Genotyp 5G/5G to norma
Patologiczny allel 4G (genotyp 4G/4G, 4G/5G) – wysokie ryzyko rozwoju TF i powikłań położniczych.
Dodatkowa terapia i profilaktyka:
*niskie dawki kwasu acetylosalicylowego i małe dawki heparyny drobnocząsteczkowej
*mała wrażliwość na terapię aspiryną
*przeciwutleniające witaminy C, E
*czysta woda pitna 1,5-2 l/dzień
Gen fibrynogenu FGB G455A
Funkcja: koduje białko fibrynogen (dokładniej jeden z jego łańcuchów), wytwarzane w wątrobie i przekształcane w nierozpuszczalną fibrynę – podstawę skrzepu krwi podczas krzepnięcia krwi.
Patologia: zastąpienie guaniny adeniną w pozycji 455 prowadzi do zwiększonej wydajności genu, czego skutkiem jest hiperfibrynogenemia i wysokie ryzyko rozwoju TF i zakrzepów krwi.
Dane dotyczące polimorfizmu:
Częstotliwość występowania heterozygot (G/A) w populacji wynosi 5-10%
Objawy kliniczne:
*udar mózgu, choroba zakrzepowo-zatorowa, zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych,
*poronienia nawykowe, poronienia nawykowe, niewydolność łożyska, niedostateczne zaopatrzenie płodu w składniki odżywcze i tlen
Znaczenie kliniczne:
Genotyp GG jest w normie
Obecność patologicznego allelu A zwiększa ryzyko hiperfibrynogenemii, a co za tym idzie patologii ciąży
Należy pamiętać, że hiperfibrynogenemia powoduje także hiperhomocysteinemię (MTHFR C677T).
Główną terapią i zapobieganiem powikłaniom położniczym w tym przypadku będzie odpowiednie leczenie antykoagulantami (heparyną drobnocząsteczkową).
Gen receptora fibrynogenu płytkowego GPIIIa 1a/1b (Leu33Pro)
Funkcja: Koduje podjednostkę beta-3 kompleksu integryny receptora powierzchni płytek krwi GPIIb/IIIa, znanego również jako glikoproteina-3a (GPIIIa). Zapewnia interakcję płytek krwi z fibrynogenem w osoczu krwi, co prowadzi do szybkiej agregacji (sklejania) płytek krwi, a tym samym do późniejszej naprawy uszkodzonej powierzchni nabłonka.
Patologia: zamiana nukleotydów w drugim eksonie genu GPIIIa, co prowadzi do zastąpienia leucyny proliną w pozycji 33.
*Następuje zmiana w strukturze białek, co prowadzi do wzrostu zdolności agregacji płytek krwi.
*Drugi mechanizm polega na tym, że zmiana struktury białka prowadzi do zmiany jego właściwości immunogennych, rozwija się reakcja autoimmunologiczna, co w konsekwencji powoduje zaburzenia krzepnięcia krwi.
Dane dotyczące polimorfizmu:
*częstość występowania w populacji – 16-25%
Objawy kliniczne:
*Tętnicze powikłania zakrzepowe
*Pogarsza działanie innych polimorfizmów, np. mutacji Leiden.
Znaczenie kliniczne:
Leu33 Leu33 – genotyp – norma
Allel Pro33 – zwiększone ryzyko zakrzepicy tętniczej
Terapia uzupełniająca i profilaktyka
*Leki przeciwpłytkowe nowej generacji – antagoniści receptora IIb/IIIa – terapia patogenetyczna
Gene GNB3 C825T
F funkcjonować: jest wtórnym nośnikiem sygnału z receptora na powierzchni komórki do jądra
Patologia: mutacja punktowa w genie białka G - zastąpienie cytozyny (C) tyminą (T) w pozycji 825 prowadzi do zaburzenia funkcji tego transportera wtórnego. W rezultacie sygnały przestają docierać do jądra, a humoralna regulacja agregacji płytek zostaje zakłócona.
Znaczenie kliniczne: Sam polimorfizm nie odgrywa istotnej roli w patogenezie trombofilii, jednakże dopiero w jego obecności możliwa jest manifestacja opisanego powyżej polimorfizmu GPIIIa 1a/1b.
Gen syntazy NO NOS3 (4a/4b)
Funkcjonować: koduje syntazę tlenku azotu (NOS), która syntetyzuje tlenek azotu, który bierze udział w rozszerzaniu naczyń (rozluźnieniu mięśni naczyniowych), wpływa na angiogenezę i krzepnięcie krwi.
Patologia: obecność czterech powtórzeń sekwencji nukleotydowej (4a) zamiast pięciu (4b) w genie syntazy tlenku azotu prowadzi do zmniejszenia wytwarzania NO, głównego środka rozszerzającego naczynia, który zapobiega tonicznemu skurczowi naczyń pochodzenia neuronalnego, endokrynnego lub lokalnego.
Dane dotyczące polimorfizmu:
Częstotliwość występowania homozygot 4a/4a w populacji wynosi 10-20%
Objawy kliniczne:
Dysfunkcja śródbłonka.
Polimorfizm przyczynia się do rozwoju gestozy, stanu przedrzucawkowego, niedotlenienia płodu i opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego.
Również ten polimorfizm determinuje rozwój zespołu metabolicznego, który negatywnie wpływa na poziom hormonów kobiety, co może również niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży.
Znaczenie kliniczne:
4b/4b – normalny wariant polimorfizmu w postaci homozygotycznej; 4b/4a – heterozygotyczna postać polimorfizmu; 4a/4a – zmutowany wariant polimorfizmu związany ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na postać homozygotyczną
Dodatkowe leczenie i profilaktyka:
Obecnie nie ma leczenia patogenetycznego. Należy jednak pamiętać, że taki polimorfizm pogarsza obraz kliniczny innych polimorfizmów, które zwiększają ryzyko powikłań zakrzepowych.
Możliwe jest przepisanie leków rozszerzających naczynia krwionośne w celu poprawy ukrwienia płodu, ale nie przeprowadzono jeszcze żadnych badań na ten temat.
Aby zapobiec zespołowi metabolicznemu, a jeśli u kobiety w ciąży występuje nadwaga, insulinooporność lub dyslipidemia, konieczne jest przepisanie diety - diety normalnokalorycznej zbilansowanej i diety normalnokalorycznej niezbilansowanej w soli. Polimorfizm determinuje rozwój nadciśnienia tętniczego u danej osoby, dlatego warto przepisać aktywność fizyczną - trening cardio - nie tylko w trakcie ciąży, ale na pewno po ciąży.
Gen glikoproteiny Ia (integryny alfa-2) GPIa C807T
Funkcjonować: Glikoproteina Ia jest podjednostką receptora płytkowego kolagenu, czynnika von Willebranda, fibronektyny i lamininy. Oddziaływanie z nimi receptorów płytkowych prowadzi do przyczepienia się płytek krwi do ściany uszkodzonego naczynia i ich aktywacji. Zatem glikoproteina Ia odgrywa ważną rolę w pierwotnej i wtórnej hemostazie.
Patologia: zastąpienie cytozyny tyminą w pozycji 807 prowadzi do wzrostu jej aktywności funkcjonalnej. Następuje wzrost szybkości adhezji płytek krwi do kolagenu typu 1.
Rezultatem jest zwiększone ryzyko zakrzepicy, udaru mózgu, zawału mięśnia sercowego
Dane dotyczące polimorfizmu:
*częstość występowania w populacji – 30-54%
Objawy kliniczne:
*choroby układu krążenia, zakrzepica, choroba zakrzepowo-zatorowa, zawał mięśnia sercowego,
*łagodna skłonność do zakrzepicy (zwiększone działanie innych polimorfizmów predysponujących organizm do trombofilii)
Znaczenie kliniczne:
Genotyp CC jest w normie
Allel T – zwiększone ryzyko zakrzepicy i patologii ciąży
Dodatkowe leczenie i profilaktyka:
Do chwili obecnej nie opracowano metody leczenia patogenetycznego.
Gen enzymu konwertującego angiotensynę ACE (ID)
Funkcjonować: konwersja nieaktywnej formy angiotensynogenu do angiotensyny
Patologia: delecja (delecja D) i insercja (insercja I) sekwencji nukleotydowej w genie enzymu konwertującego angiotensynę. Jeśli dana osoba ma allel D, wzrasta ryzyko wystąpienia dysfunkcji śródbłonka.
Dysfunkcja śródbłonka determinuje skłonność organizmu do zakrzepicy.
Objawy kliniczne:
Zakrzepica żylna i powikłania zakrzepowo-zatorowe, przedwczesny poród, zespół utraty płodu
Znaczenie kliniczne:
Genotyp II – prawidłowy
Allel D – zwiększa ryzyko rozwoju dysfunkcji śródbłonka, która jest przyczyną wszystkich opisanych powyżej powikłań położniczych.
Dodatkowe leczenie i profilaktyka:
Nie opracowano terapii patogenetycznej. Należy jednak pamiętać, że allel D tego genu nasila patologiczne objawy innych polimorfizmów predysponujących do trombofilii.
Trzeba też wiedzieć, że ten polimorfizm (allel D) jest genetyczną składową zespołu metabolicznego, którego obecność zaburza równowagę hormonalną kobiety. Z pewnością może to mieć niekorzystny wpływ na przebieg ciąży. Dlatego, aby zapobiec rozwojowi zespołu metabolicznego lub jeśli u kobiety występuje nadmierna masa ciała, insulinooporność lub dyslipidemia, takiej pacjentce należy przepisać normokaloryczną dietę niezbilansowaną pod względem lipidów oraz odpowiednią aktywność fizyczną (pływanie, joga itp.).
Polimorfizmy odpowiedzialne za niedobór białka C
Funkcjonować: Białko C jest głównym inhibitorem zakrzepicy. Razem z innymi składnikami tworzą kompleks zapobiegający nadmiernemu tworzeniu się skrzeplin.
Patologia: do nieuregulowanego postępu kaskady krzepnięcia i nadmiernego tworzenia się skrzepliny.
Dane dotyczące niedoboru białka C:
*częstość występowania w populacji – 0,2-0,4%
Objawy kliniczne:
*zakrzepica, choroba zakrzepowo-zatorowa (szczególnie tętnicy płucnej), powierzchowne nawracające zakrzepowe zapalenie żył
*mikrozakrzepica łożyska i związane z nią zaburzenia płodowo-łożyskowego przepływu krwi
*noworodkowy, koagulopatia; zespół noworodkowej plamicy piorunującej (objawiający się wybroczynami wokół głowy, tułowia, kończyn, często z towarzyszącą zakrzepicą i zawałem mózgu; liczne owrzodzenia i martwica skóry)5
Znaczenie kliniczne:
Istnieje wiele znanych polimorfizmów, które determinują niedobór białka C, ale nie jest znany polimorfizm, który z dużym prawdopodobieństwem określałby patologię. Dlatego wiodącą metodą wykrywania patologii jest biochemiczne badanie krwi.
Stężenie 0,59-1,61 µmol/l jest normalne
Stężenie 30-65% normy (poniżej 0,55 µmol/l) - heterozygotyczny niedobór białka C
Dodatkowa terapia i profilaktyka:
*wlew koncentratu białka C lub aktywowanego białka S
*przy niedoborze białka C nawroty zdarzają się rzadko, dlatego długotrwałą terapię przeciwzakrzepową prowadzi się tylko w przypadku, gdy w wywiadzie występowały nawracające zakrzepy
*w przypadku stosowania pośrednich antykoagulantów możliwy jest rozwój martwicy skóry i tkanki tłuszczowej podskórnej
*heparynę drobnocząsteczkową należy stosować jednocześnie z warfaryną
Polimorfizmy odpowiedzialne za niedobór białka S
Funkcjonować: Białko S jest głównym inhibitorem zakrzepicy. Razem z innymi składnikami tworzą kompleks zapobiegający nadmiernemu tworzeniu się skrzeplin.
Patologia: Prowadzi to do utraty interakcji pomiędzy tym kompleksem przeciwzakrzepowym a czynnikami kaskady krzepnięcia do nieuregulowanego postępu kaskady krzepnięcia i nadmiernego tworzenia się skrzepliny
Wyróżnia się trzy rodzaje niedoboru białka S: spadek poziomu antygenu białka S, zarówno całkowitego, jak i wolnego, spadek aktywności białka S (typ 1), spadek aktywności białka S przy prawidłowym poziomie antygenu (typ 2), prawidłowy całkowity poziom antygenowy białka S ze zmniejszoną aktywnością (typ 3)
Dane dotyczące niedoboru białka S:
*częstość występowania ŻChZZ u kobiet w ciąży wynosi 2-10%
*autosomalny dominujący typ badania
Objawy kliniczne:
*zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica tętnicza
*poronienia samoistne, wewnątrzmaciczna śmierć płodu
Znaczenie kliniczne:
Obecnie znanych jest wiele mutacji, które predysponują organizm do niedoboru białka S, jednak nie jest jeszcze możliwe wyodrębnienie z nich wiodącego polimorfizmu.
Niedawno odkryto polimorfizm, który w 95% przypadków powoduje niedobór białka S typu 1. Jest to mutacja w genie receptora białka S PROS1 (duża delecja). Jednak rola tej mutacji w rozwoju patologii położniczej nie jest jeszcze wystarczająco jasna.
Aby zidentyfikować tę patologię, należy wykonać biochemiczne badanie krwi.
Dodatkowa terapia i profilaktyka:
*przy niedoborze białka S nawroty występują rzadko, dlatego długotrwałą terapię przeciwzakrzepową prowadzi się tylko w przypadku, gdy w wywiadzie występowały nawracające zakrzepy
*przyjmowanie warfaryny może powodować martwicę skóry i tkanki tłuszczowej podskórnej
Polimorfizmy odpowiedzialne za niedobór antytrombiny III
Funkcjonować: Głównym inhibitorem zakrzepicy jest antytrombina III. Razem z innymi składnikami tworzy kompleks zapobiegający nadmiernemu tworzeniu się skrzeplin.
Patologia: Prowadzi to do utraty interakcji pomiędzy tym kompleksem przeciwzakrzepowym a czynnikami kaskady krzepnięcia do nieuregulowanego postępu kaskady krzepnięcia i nadmiernego tworzenia się skrzepliny.
Dziedziczny niedobór antytrombiny III może objawiać się zmniejszeniem syntezy tego białka (typ I) lub naruszeniem jego aktywności funkcjonalnej (typ II)
Dane dotyczące niedoboru antytrombiny III:
*częstość występowania w populacji – 0,02%
*zapadalność na ŻChZZ u kobiet w ciąży wynosi 1-5%
* Dziedziczenie autosomalne dominujące
Objawy kliniczne:
*niedobór antytrombiny u noworodka – duże ryzyko wystąpienia zespołu niewydolności oddechowej, krwotoku śródczaszkowego
*zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, żył nerkowych i żył siatkówki
*mikrozakrzepica łożyska; zaburzenie przepływu krwi płodowo-łożyskowej
Znaczenie kliniczne:
Obecnie zidentyfikowano dużą liczbę mutacji determinujących niedobór antytrombiny III. Jednak, aby się zamanifestowały, konieczna jest ich kombinacja. Obecnie nie ma takiej mutacji, która z bardzo dużym prawdopodobieństwem determinowałaby niedobór antytrombiny III. Dlatego rozpoznanie tej mutacji przeprowadza się na podstawie parametrów biochemicznych (biochemiczne badanie krwi).
Dodatkowa terapia i profilaktyka:
1) wlew koncentratu antytrombiny III;
2) należy pamiętać, że u chorych z taką mutacją zakrzepica nawraca bardzo często, dlatego po wystąpieniu pierwszych objawów TF powinni oni do końca życia stosować leczenie przeciwzakrzepowe.
Znaki laboratoryjne:
*agregacja płytek krwi jest prawidłowa
*czas krwawienia jest normalny
*globalne testy krzepnięcia bez zmian
*niski poziom odporności antytrombiny III
*niski poziom aktywności biologicznej
*brak odpowiedniego wydłużenia APTT podczas leczenia heparyną
*testy fibrynolizy w normie
Szczególnie niebezpieczne kombinacje polimorfizmów:
*Allel genu czynnika 5 (mutacja Leiden G1691A) + Allel genu protrombiny (G20210A)
*Allel genu 5 czynnika (mutacja Leiden G1691A) + Allel A genu protrombiny (G20210A) + Allel T genu MTHFR (C677T)
*Allel genu czynnika 5 (mutacja Leiden G1691A) + niedobór białka C lub białka S
*Allel genu czynnika 5 (mutacja Leiden G1691A) + delecja w genie PROS1
*Allel T MTHFR (C677T) + Allel A FGB (G455A)
*4G/4G w genie PAI-1 + allel T MTHFR (C677T)
*Pro33-allel GPIIIa + allel T genu GNB3 (C825T)
Wniosek:
badania genetyczne na to pozwolą
1. rozpoznać predyspozycje kobiety do rozwoju trombofilii w czasie ciąży
2. przepisać terapię patogenetyczną, która jest najskuteczniejsza w każdym konkretnym przypadku
3. uniknąć większości powikłań położniczych, w tym niepłodności i wewnątrzmacicznej śmierci płodu
4. zapobiegać powikłaniom zakrzepowym u kobiety w okresie poporodowym i w kolejnych latach życia
5. zapobiegać powikłaniom zakrzepowym u noworodka
6. zapobiegać teratogennemu działaniu trombofilii (unikać rozszczepu kręgosłupa e.s.)
7. uczynić życie kobiety szczęśliwym i spełnionym.
Genetyka może ci pomóc, drogi doktorze, w wypełnieniu twojego świętego obowiązku. Skontaktuj się z nami, czekamy na Ciebie.
1. Istnieje bardziej złożona klasyfikacja kliniczna oparta na objawach klinicznych TF:
1) Formy hemoreologiczne charakteryzujące się poliglobulią, podwyższonym hematokrytem, zwiększoną lepkością krwi i osocza w połączeniu z hipertrombocytozą lub bez (przesiewowe - pomiar lepkości krwi i osocza, oznaczanie liczby komórek i hematokrytu)
2) Formy spowodowane zaburzeniami hemostazy płytek krwi, spowodowane wzrostem funkcji agregacyjnej płytek krwi (spontanicznej i pod wpływem głównych agonistów), poziomem i multimerią czynnika von Willebranda, (przesiew (c) - liczenie liczby płytek krwi, mierząc ich agregację pod wpływem małych dawek FLA i ristomycyny)
3) Postacie związane z niedoborem lub nieprawidłowościami czynników krzepnięcia osocza: (c - zaburzenia w układzie białka C, czas krzepnięcia trombiny i ancistronu, określenie czasu lizy fibryny) nieprawidłowość czynnika 5a i jego oporności na aktywowane białko C, nieprawidłowość czynnika 2, zakrzepowa dysfibrynogenemia
4) Postacie związane z niedoborami i/lub nieprawidłowościami podstawowych fizjologicznych antykoagulantów (oznaczenie aktywności antytrombiny III, badanie przesiewowe w kierunku zaburzeń w układzie białka C), białek C i S, antytrombiny III
5) Formy związane z upośledzoną fibrynolizą (c - oznaczenie czasu samoistnej i indukowanej streptokinazą lizy euglobulin, fibrynoliza zależna 12a-kalikreiny, test mankietu)
6) Formy związane ze zwiększoną aktywnością i niewystarczającą inaktywacją czynnika 7
-Autoimmunologiczne i zakaźno-odporne (z – oznaczeniem antykoagulantu toczniowego)
-paraneoplastyczne (zespół Trousseau)
- Metaboliczne formy angiopatii cukrzycowej, postaci hiperlipidemii, trombofilii z homocysteinemią
-Jatrogenne (w tym leki) podczas stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, małopłytkowości heparynowej, leczenia fibrynolitycznego podczas leczenia L-asparaginazą.
2. Polimorfizm to wariant genu powstały w wyniku punktowej mutacji adaptacyjnej, utrwalający się w ciągu kilku pokoleń i występujący u ponad 1-2 procent populacji.
3. Niedawne badania wykazały, że wśród nosicieli mutacji Leiden wskaźnik powodzenia transferu zarodków podczas zapłodnienia in vitro jest około 2 razy wyższy niż wśród pacjentek, które nie są nosicielami tej mutacji. Te interesujące odkrycia wskazują, że pomimo zwiększonego prawdopodobieństwa powikłań, pacjentki z mutacją Leiden mogą mieć wyższy współczynnik dzietności (prawdopodobieństwo zajścia w ciążę w każdym cyklu).
4. dziedziczenie: może być dominujące lub recesywne (w tym artykule nie jest mowa o dziedziczeniu związanym z płcią, czyli z chromosomem płciowym). Dominujący objawi się u dziecka, jeśli u jednego z rodziców będzie obecny odpowiedni gen, natomiast recesywny wymaga tych samych genów dla tej cechy u obojga rodziców.
5. zespół opisano u osób podwójnie homozygotycznych pod względem typu 1 (ilościowy i funkcjonalny niedobór białka C) i typu 2 (jakościowy niedobór białka C); zespół jest oporny na leczenie heparyną lub lekami przeciwpłytkowymi. Jeśli u pacjenta nie ma klinicznych i laboratoryjnych dowodów na nieodwracalne uszkodzenie mózgu lub oczu, optymalną terapią będzie zastosowanie koncentratu aktywowanego białka C, białka C lub świeżo mrożonego osocza w połączeniu z heparyną.
Trombofilia nie jest chorobą, ale zwiększoną tendencją do rozwoju zakrzepicy. Jednocześnie trombofilia charakteryzuje się wcześniejszym początkiem, obecnością historii tej patologii u krewnych, a objawy zakrzepicy są nieproporcjonalnie związane z czynnikiem sprawczym. Oceniając tę patologię, należy zwrócić szczególną uwagę na czynniki predysponujące.
triada Virchowa
Istnieją trzy główne warunki prowadzące do zakrzepicy, tzw. triada Virchowa:
- uszkodzenie statku;
- spowolnienie przepływu krwi;
- brak równowagi pomiędzy układami krzepnięcia i antykoagulacji krwi.
Uszkodzenie ściany naczyń
Wiąże się to z ogromną liczbą reakcji organizmu na ten lub inny wpływ. Można powiedzieć, że ani jedno zaburzenie występujące w organizmie nie zachodzi bez udziału ściany naczyń. Ten:
- umieszczanie cewników, stentów, filtrów w naczyniach;
- operacje, urazy;
- masywna utrata krwi;
- wirusy, endotoksyny bakteryjne, infekcje i sepsa;
- niedotlenienie;
- częste oparzenia;
- procesy autoimmunologiczne itp.
Wszystkie mechanizmy prowadzące do uwolnienia cytokin i substancji biologicznie czynnych prowadzą do uszkodzenia śródbłonka, odsłonięcia błony podśródbłonkowej z aktywacją układu krzepnięcia i trombofilii.
Spowolnienie przepływu krwi
Jednym z głównych czynników trombofilii jest spowolnienie przepływu krwi przez naczynia. Dzieje się tak z kilku powodów:
- „pogrubienie” krwi z powodu odwodnienia, czerwienicy, hipoproteinemii, erytrocytozy, zwiększonego fibrynogenu;
- zniszczenie naczynia, jego aparatu zaworowego, zmniejszenie średnicy;
- wymuszone unieruchomienie pacjenta;
- niewydolność serca ze zwiększonym ciśnieniem żylnym;
- zakres interwencji chirurgicznej;
- obecność nowotworów złośliwych, w których zmienia się skład białek krwi.
Rodzaje trombofilii
Istnieje dziedziczna trombofilia pierwotna (genetyczna), wtórna, złożona i nieznanego pochodzenia.
Wrodzone trombofilie są rzadkimi patologiami, ale mogą znacząco zwiększać ryzyko zakrzepicy nawet u zdrowych osób.
Trombofilia krwiopochodna (wrodzona) lub pierwotna jest związana z następującymi patologiami:
- niedobór antytrombiny;
- brak białka C;
- niedobór białka S;
- Mutacja Leiden genu czynnika krzepnięcia krwi 8 G1691A;
- podwyższony poziom czynnika krzepnięcia krwi Ⅷ;
- mutacja protrombiny G20210A;
- hiperhomocysteinemia;
- zespół antyfosfolipidowy.
Do trombofilii wtórnej zalicza się wszystko, co powstaje w wyniku triady Virchowa.
Zakrzepica tętnicza nie jest powiązana z trombofilią dziedziczną. Rozwija się najczęściej w wyniku choroby niedokrwiennej serca i zmian miażdżycowych w naczyniach krwionośnych.
Definicja ryzyka
Podstawą zapobiegania i leczenia różnych postaci trombofilii jest identyfikacja czynników ryzyka rozwoju zakrzepicy. Ponieważ zakrzepica jest głównym objawem tego stanu. Przy identyfikacji czynników ryzyka rozwoju VTEC (żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych) należy wziąć pod uwagę następujące wskaźniki:
- wiek;
- objętość interwencji chirurgicznej;
- czy w przeszłości występowała choroba zakrzepowo-zatorowa;
- współistniejąca patologia;
- przewidywany czas unieruchomienia;
- dane dotyczące trombofilii wrodzonej.
Istnieją specjalne skale (Wells, Caprini, Genewa), które klasyfikują pacjenta jako obciążonego niskim, umiarkowanym lub wysokim ryzykiem rozwoju zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej i innych ŻChZZ. Poniżej znajduje się jeden z nich do oceny pacjentów chirurgicznych
Tabela 1. Skala Capriniego Diagnostyka
Analizę pod kątem trombofilii wrodzonej przeprowadza się, gdy objawy występują w dzieciństwie, a także zakrzepicy bez oczywistych przyczyn przed 50. rokiem życia, poronień nawracających, epizodów choroby zakrzepowo-zatorowej podczas przyjmowania leków przeciwzakrzepowych.
Testy na wrodzoną trombofilię obejmują testy genetyczne w celu określenia:
- F5 Lejda;
- F2 G20210A.
Oznacza się także poziom antytrombiny Ⅲ, białek S i C we krwi.
Koagulogram
Stan krzepnięcia ocenia się poprzez oznaczenie poziomu płytek krwi, czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, wskaźnika protrombiny, fibrynogenu, fibryny.
D-dimery są produktami rozkładu fibryny. Im więcej skrzepów krwi tworzy się w organizmie, tym więcej produkowanej jest fibryny, która ulega ciągłemu rozkładowi. Za pomocą d-dimerów można ocenić skalę zużycia fibryny zachodzącej w organizmie.
W celu wykluczenia rozpoznania PE stosuje się test D-dimerów. Jeżeli D-dimery są w normie, wykluczone jest rozpoznanie PE.
Jeśli wynik testu jest podwyższony, nie wyklucza się zakrzepicy w dowolnej lokalizacji, procesów zapalnych, posocznicy i innych uogólnionych patologii.
Tromboelastogram
Ta metoda badawcza pomaga określić etapy powstawania skrzepu krwi, jego istnienie i lizę. W trombofilii tromboelastograf wskazuje nadkrzepliwość. O tej metodzie możesz przeczytać klikając w ten link.
USG i Dopplerografia
Te metody diagnostyczne pozwalają na identyfikację istniejącego skrzepu krwi lub zwężenia naczyń krwionośnych, prędkości przepływu krwi w żyłach i tętnicach oraz pozwalają na lokalizację uszkodzenia. USG serca, czyli Echo-CG, pozwala ocenić stan funkcji pompowania, wielkość komór, frakcję wyrzutową i stan naczyń krwionośnych.
CT
W diagnostyce zakrzepicy tętnicy płucnej należy opierać się na wynikach tomografii komputerowej ze wzmocnieniem kontrastowym.
EKG
Ta metoda diagnostyczna pozwala podejrzewać i potwierdzać przeciążenie prawych partii serca na skutek zastoju w kole płucnym w wyniku masywnej blokady naczyń płucnych. Objawy tego stanu są niespecyficzne i mogą wskazywać na inne patologie.
Objawy
Głównym objawem trombofilii jest zakrzepica. Może być zlokalizowany w różnych obszarach i obejmować żyły głębokie, powierzchowne, sploty żylne wewnątrz narządów itp.
Zakrzepowe zapalenie żył – zakrzepica żył odpiszczelowych. Jego objawy to:
- ból kończyny dotkniętej skrzepliną;
- wzdłuż żyły widoczna jest jasna „ścieżka”;
- podczas dotykania dotkniętego naczynia określa się bolesny sznur;
- obszar nad skrzepliną zmienia kolor na czerwony;
- Obserwuje się parestezję kończyny.
Zakrzepica żył głębokich DVT najczęściej tworzy się w dolnej części nogi. Objawy charakterystyczne dla DVT:
- cała kończyna jest spuchnięta;
- skóra jest sina i wzór żył odpiszczelowych jest wyraźnie widoczny;
- w kończynie odczuwany jest pękający ból;
- ból jest zlokalizowany głównie wzdłuż pęczka nerwowo-naczyniowego.
Jeśli wystąpi DVT kończyn górnych, oprócz charakterystycznych objawów dla nóg, pojawia się obrzęk, obrzęk i sinica twarzy i szyi.
Często zakrzepica żył głębokich nóg objawia się zatorowością płucną - PE.
PE jest poważnym powikłaniem w wyniku oderwania się skrzepu krwi z żył głębokich lub utworzenia się po prawej stronie serca. Rozległa choroba tętnic płucnych może prowadzić do śmierci nawet przy zastosowaniu odpowiedniej trombolizy. Możesz przeczytać szczegółowo o TELA w tym artykule.
Objawy zakrzepicy tętnicy płucnej są niespecyficzne i sugerują inne patologie:
- duszność, wymuszona pozycja pacjenta w celu ułatwienia oddychania;
- szybkie bicie serca, obniżone ciśnienie krwi aż do wstrząsu;
- utrata przytomności;
- sinica górnej części ciała z masywną zatorowością;
- ból w klatce piersiowej;
- wystąpienie krwioplucia.
Wystąpienie takich objawów pozwala pomyśleć o katastrofie występującej w płucach i przepisać dodatkowe metody badań w celu określenia skrzepu krwi.
Tabela 2. Skala Wellsa. Leczenie
Istnieje kilka grup leków stosowanych w leczeniu trombofilii. Obejmują one:
- LMWH – heparyny drobnocząsteczkowe – enoksaparyna, dalteparyna, nadroparyna itp.;
- UFH – heparyna niefrakcjonowana;
- Arixtra – Fondaparinuks;
- antagonista witaminy K – warfaryna;
- Doustne antykoagulanty nowej generacji – Riwaroksaban, Dabigatran.
Leki te są przepisywane, jeśli istnieją czynniki ryzyka zakrzepicy lub choroby zakrzepowo-zatorowej. Jeżeli epizod VTEC już wystąpił, wskazane jest długotrwałe stosowanie tych leków (3-6 miesięcy). Poniżej znajduje się tabela z czasem trwania leczenia przeciwzakrzepowego.
Tabela 3. Czas trwania leczenia antykoagulantami po epizodzie DVT/PE. Istnieje specjalna grupa leków, których wskazania do stosowania są bardzo ograniczone: fibrynolityki - Alteplaza, Tenekteplaza, Streptokinaza. Są przepisywane na całkowitą zakrzepicę z utratą przytomności i wstrząsem (PE, zawał mięśnia sercowego).
Możliwą opcją leczenia chirurgicznego jest usunięcie powstałego skrzepu krwi. W przypadku powierzchownego uszkodzenia żył wykonuje się usunięcie naczyń krwionośnych (operacja Troyanova-Tredelenburga) i trombektomię. Zakrzepica żył głębokich może być wskazaniem do założenia filtra do żyły głównej lub trombektomii. Stosują się także miejscowo, podając leki fibrynolityczne bezpośrednio do skrzepliny.
Trombofilia u kobiet w ciąży
W czasie ciąży organizm kobiety przygotowuje się do planowanej utraty krwi, dlatego pod koniec ciąży dochodzi do nadkrzepliwości i trombofilii. Dzieje się tak na skutek wzrostu stężenia czynników krzepnięcia krwi. Objętość osocza, w którym krążą te czynniki, zwiększa się o 30% od drugiego trymestru do 6 tygodni po porodzie, co powoduje nadkrzepliwość.
W związku z tym, gdy zostaną zidentyfikowane czynniki ryzyka, przepisuje się heparyny drobnocząsteczkowe, które należy przyjmować do 6 tygodni po urodzeniu. Udowodniono ich nieszkodliwość dla płodu i podczas karmienia piersią.
Jeśli u kobiety występują poronienia nawracające, warto wykluczyć taki rodzaj trombofilii, jak zespół antyfosfolipidowy.
Aby zapobiec zakrzepicy, należy stosować bieliznę uciskową - pończochy o klasie ucisku 2-3.
Koszt badań na trombofilię
Ogólne badanie krwi i koagulogram można wykonać w lokalnej przychodni, nawet bezpłatnie. Aby określić swoją patologię genetyczną, możesz skontaktować się z płatnymi laboratoriami, które mają panele do badania czynników krzepnięcia i badań genetycznych.
Wszystkie pozostałe metody instrumentalne, zgodnie ze wskazaniami, wykonywane są bezpłatnie lub odpłatnie z inicjatywy pacjenta.
